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临 床 药 理 学 课后习题临床六班 侯佳影考试题型： 选择 40分 包括单选 B型题 简答 25分 5小题 问答 20分 2题 名解15分 5个考试范围：选择 每章节老师给的单选大题 老师给的课后习题 考试时间：第十周成绩=平时（30%包括考勤10分和论文20分）+末考（70%） 第一章 绪论名词解释1临床药理学Clinical pharmacology：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。2.新药new drug：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。3.临床试验Clinical trial指对任何在人中进行试验的药品的系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及试验药品的吸收、分布、代谢情况。 4.盲法blind trial technigue按试验方案规定，不让参与研究的受试者、研究者以及其他工作人员知道病人所接受到是何种处理，从而避免对试验结果的人为干扰 5.安慰剂placeb是由乳糖或淀粉之类没有活性物质经加工制成与试验药物在外观上完全一样的制剂。二、 临床药理学的研究内容包括哪些？1临床药效学研究 定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。 目的：确定治疗剂量 观察剂量、疗程和给药途径与疗效的关系2临床药动学 定义：研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。 意义： 建立数学模式定量描述体内药动学变化规律。 便于临床医师正确揭示血药浓度测定结果。 制定个体化给药方案。 3毒理学研究 内容：在研究药物疗效时同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。 目的：确定药物安全性 先用动物研究 再研究人的潜在毒性4临床试验定义：指对任何在人中进行试验的药品的系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及试验药品的吸收、分布、代谢情况。 目的：确定试验药品的疗效和安全信息。 n 意义：评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断 n 实施：我国1999年5月1日实施药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期n 过程：方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告5药物相互作用研究 定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。 相互作用的结果： 作用增强或作用时间延长 作用减弱或作用时间缩短 相互作用的分类： 药动学的相互作用：改变药物的吸收、分布或代谢 药效学的相互作用：激动剂和拮抗剂的相互作用 二、 临床药理学的职能（任务）有哪些？答：1.新药的临床研究与评价a新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP) 药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期 过程：方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告 必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位 新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则 必须符合中国GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法2、市场药物的再评价 评价已上市药品在人群中不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理用药原则。 药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。市场药物的再评价工作分类： 根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究 是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价3、药物不良反应监测 要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应谱有明确的认识。 由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。4、承担临床药理教学与培训工作5、开展临床药理服务 a承担新药的临床药理研究任务b开展治疗药物监测c协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划d临床药理会诊，指导临床合理用药三、新药临床试验的分期及研究内容。第2章 临床药代动力学名词解释：1吸收 absorption指药物由给药部位进入血液循环的过程。2生物转化metabolism药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。3肝肠循环（hepatoenteral circulation）由胆汁排入十二指肠的药物从粪便排出体外，但也有的药物再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进入循环的反复循环过程。4生物利用度 (bioavailability, F) 是药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。5一级动力学：线性动力学为一级动力学过程，指药物在某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比6零级动力学： 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。7半衰期半衰期（half life ，t1/2 ）血浆药物浓度降低一半所需要的时间。8首过效应（First Pass Effect） 药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢而使进入体循环的药量减少的一种现象。9表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) 指体内药物总量按血浆药物浓度推算所需的体液总容积。10稳态血药浓度：一级动力学消除的药物，以一定时间间隔、相同的剂量多次给药，在剂量间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态浓度。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。11药酶诱导剂：某些化学物质能提高肝药酶活性，从而提高生物转化速率，此现象成为酶的诱导。具有酶诱导作用的化学物质称为酶的诱导剂 诱导剂：苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等12药酶抑制剂：某些化学物质能抑制肝药酶的活性，使其代谢药物的速率减慢，此现象称为酶的抑制。具有酶抑制作用的化学物质称为酶的抑制剂 抑制剂：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等13清除率(Clearance，Cl) ：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是mlmin。问答题1. 影响口服药物从消化道吸收的因素有哪些？请举例说明。影响药物胃肠道吸收的因素有： 药物方面：理化性质（脂溶性 解离度）、剂型（包括药物粒径大小、赋形剂种类）药物相互作用（如同时口服氢氧化铝凝胶和地美环素时，氢氧化铝可使地美环素吸收减少）等机体方面：a胃肠内pH：胃内容物ph1.03.0,肠内容物ph4.88.2.胃肠pH决定胃肠道中非解离型的药量，弱酸性药物易在胃吸收，弱碱性药物易在小肠吸收。改变胃肠道ph可以改变药物从胃肠道吸收。如口服抗酸药可以碱化胃内容物，使弱酸性药物在胃内吸收减少b胃肠排空速度和肠蠕动：胃肠排空和肠蠕动快慢能显著影响药物在小肠的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠粘膜接触，使药物的吸收增加 c胃肠内容物:胃肠中食物可使药物吸收减少，这可能与食物稀释，吸附药物或延缓胃排空有关d首关效应：药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢而使进入体循环的药量减少的一种现象。增加药物剂量可克服首关效应导致的药物作用降低，但仅适用治疗指数高的药物。否则，增加剂量致毒性反应的发生。改变给药途径（如舌下，直肠给药）也可以克服首关效应给药途径按吸收速度快慢排序： 气雾吸入腹腔注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药。2. 影响药物分布的因素有哪些？1、血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的特点a结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为疏松、可逆的，结合率因药而异。b 游离型(free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡c只有游离型药物才能透过细胞膜 d 只有游离型药物才有药理学活性 f有饱和现象e. 有竞争性抑制现象 （药物相互作用）药物结合的血浆蛋白种类：酸性药物主要与白蛋白结合；碱性药物主要与酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合血浆蛋白结合的临床意义n 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。导致药物作用增强或不良反应发生n 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，容易引起药物作用或不良反应明显增强n 当血液中血浆蛋白过少或变质，可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易引起药物作用增强或中毒2、器官血流量与膜的通透性：肝肾脑肺等高血流量器官，药物分布快且含量多，皮肤肌肉等低血流量器官，药物分布慢且较少。3、体液的PH和药物的解离度：细胞内液ph为7.0，细胞外液为7.4。弱酸性药物在弱碱性条件解离多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。4、药物与组织的亲和力:药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布，常可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度5、药物转运体：药物转运体可影响药物的分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显的变化而导致临床出现危象 6、细胞膜屏障（1）血脑屏障（blood brain barrier）防护功能，阻止大分子、水溶性或解离型药物通过（2）胎盘屏障（placental barrier）胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障称为胎盘屏障。阻止水溶性或解离型药物通过，但脂溶性高的药物可以通过3.影响药物生物转化的因素有哪些？生物转化的意义药物的代谢影响因素：（1） 遗传因素：遗传决定的氧化反应及结合反应的遗传多态性。不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在差异（2） 病理因素:疾病状态影响酶的活性（3） 生理与营养因素：年龄不同，酶的活性不同（4） 环境因素 酶的诱导：某些化学物质能提高肝药酶活性，从而提高生物转化速率，此现象成为酶的诱导。 诱导剂：苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等 酶的抑制：某些化学物质能抑制肝药酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。 抑制剂：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 药物代谢的意义：灭活：多数可能转化为无活性物质活化：可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的 代谢物转化：有时生成不同活性的代谢物毒性：甚至有时可能生成有毒物质多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大，水溶性增强，易排泄生物转化是许多药物消除的重要途径，但并不等于解毒过程4一级动力学和零级动力学消除的特点比较。（1）一级动力学特 点：a消除速率与血药浓度有关，属定比消除。药物转运成指数衰减，单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降b半衰期，总体清除率恒定，与给药剂量或药物浓度无关c AUC与单一剂量成正比，如浓度用对数表示则时量曲线为直线d 多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运（2）零级动力学特点：a转运速度与剂量无关，按恒量转运，即等量消除。但每单位时间内转运的百分比是可变的b半衰期，总体清除率不恒定。剂量加大，半衰期可超比例延长，总体清除率可超比例减小C AUC与剂量不成正比。剂量增加，其面积可超过比例增加。5.主要的药代动力学参数有哪些，试述其临床意义。（1）半衰期:血药浓度降低一半所需要的时间。临床意义： a 反应药物消除快慢的速度,作为临床制定给药方案的主要依据 b 确定给药间隔c 预测血药浓度达稳态的时间 和预测药物基本消除的时间注意：给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.875）被消除当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除（2）表观分布容积：指体内药物总量按血浆药物浓度推算所需的体液总容积。它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。意 义：n 在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。n Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织的血流。 低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药 高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。 （3）清除率:指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是mlmin。临床意义？ 只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。 Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。 整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。 （4）药-时曲线与曲线下面积AUC意义：与吸收后进入循环系统的药量成正比，反映进入人体循环药物的相对量。（5）生物利用度：是药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。生物利用度的意义： a是药物制剂质量评价的重要指标。 B 曲线下面积（AUC）表示吸收程度 C 血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度(6)稳态血药浓度：定义：一级动力学消除的药物，以一定时间间隔、相同的剂量多次给药，在剂量间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态浓度。 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。临床意义：？第三章名词解释 （1）治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM） 是在药物治疗过程中，测定血液或其他体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 （2）给药个体化（individualization of drug therapy）: 借助TDM手段，通过测定体液中药物的浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案。 （3）给 药 方 案： 临床给药方案，在根据病情和适应症选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药时间间隔及给药时间、疗程等。问答题1：简述治疗药物监测的临床意义？TDM的临床意义 给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷2.阐述哪些情况下需要进行TDM。临床上哪些药物需要进行TDM?（一）下列情况下，需进行TDM 药物的有效血药浓度范围狭窄。如强心苷类 血药浓度个体差异较大的药物。如三环类抗抑郁药具有非线性药代动力学特征的药物。如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时；以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化。合并用药产生相互作用而影响疗效。 药代动力学的个体差异很大。 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据 当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。 (二)临床上需进行TDM的药物3. 给药个体化的步骤？ 根据诊断与病人具体因素，选择合适药物及给药途径 拟定初始给药方案 给药 随时观察临床结果，必要时测定测定血药浓度 求算病人的药动学参数 查阅治疗学资料 调整给药方案。 简化步骤：治疗决策处方及初剂量设计调剂，投药观察抽血血药浓度监测药动学处理个体化调整方案 第四章名词解释（1）选择性selectivity在适当剂量下药物对某些组织敏感而对其他组织不敏感的性质。（2）受体 receptor：细胞在长期进化过程中形成的对生物活性物质具有识别和结合能力，并具有介导细胞信号转导功能的蛋白质。存在部位：细胞膜，细胞质或细胞核（3）效能能 Efficacy : 产生最大效应的能力 （10）效价 效价强度 Potency:药物能引起一定效应（50%效应量）时所需的相对浓度或剂量（4）亲和力affinity ：药物与受体的结合能力 （5）内在活性ia ：配体与受体结合以后产生效应的能力 （6） TI：药物LD50ED50之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index, TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。（7）激动药 与受体有较强结合能力，并具有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。（8） 部分激动剂 有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partial agonist) （9） 受体上调up-regulation 受体数量增加或反应性增强。可解释超敏和停药症状问答题： 1. 怎样用效价和效能来评价药物作用的强弱。药物有效性的评价指标：（1）效能 Efficacy :产生最大效应的能力药物效应达到最大时，继续增加剂量效应也不增大。 A与药物的内在活性有关，反映药物激动受体的能力。内在活性大的药物最大效应就高（2）效价强度 Potency:药物能引起一定效应（50%效应量）的相对浓度或剂量 A比较同类药物间的效价强度，达到同样效应是所用剂量越小，效价越大B与药物的亲和力有关，反映药物与受体的结合能力。亲和力大者效价越大2简述作用于受体的药物分类及其异同点。（1）受体激动药：与受体有较强亲和力和内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应的配体叫做受体激动药(agonist)。（2）部分激动药：受体的亲和力与激动药相似，有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partial agonist)。（3）反向激动药：有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverse agonist)。 （4）受体拮抗药：具有亲和力，没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。包括竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。A竞争性拮抗药Competitive antagonist特点：可逆性地与激动药竞争同一受体。 使激动药的量效曲线平行右移, Emax不变.B非竞争性拮抗药Noncompetitive antagonist 定义：不是与激动药竞争同一受体或与受体 形成不可逆性结合。特点：使激动药的量效曲线不平行右移, Emax降低. 不可逆结合总之：相同点：具有亲和力 不同点：内在活性不同，产生的效应也不同2. 竞争性和非竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响？（1）竞争性拮抗药Competitive antagonist特点：a可逆性地与激动药竞争同一受体。 b 使激动药的量效曲线平行右移, c Emax不变. D效价减小（2）非竞争性拮抗药Noncompetitive antagonist 定义：不是与激动药竞争同一受体或与受体 形成不可逆性结合。特点：a使激动药的量效曲线不平行右移, b Emax降低. c 不可逆结合3. 受体上调和下调的意义是什么？（1）、受体下调down regulation 受体数量减少或反应性减弱 可解释脱敏和耐受性 （2）、 受体上调up-regulation 受体数量增加或反应性增强 可解释超敏和停药症状5. 影响药物效应的因素有哪些？ 第七章妊娠期用药名词解释1. 羊水肠道循环（Amniotic fluid intestinal circulation）:药物经胎盘屏障转运到胎儿体内，并经羊膜进入羊水中。而羊水内的蛋白含量仅为母体蛋白值的11 -120。妊娠12周后，药物可被胎儿吞咽进入胃肠道，并被吸收入胎儿血循环，其代谢产物由尿中排出，排出的部分代谢物，又可被胎儿 重吸收入胎儿血循环，形成羊水肠道循环。2. 血-胎盘屏障 (Blood-placental barrier, BPB)：是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障，胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的，由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成5层的血管合体膜(vascolo syncytial membrance，VSM)。由于胎盘具有一般生物膜特性，对于药物的透过具有一定的阻抗性，母-胎间的物质和药物相互转运通过胎盘屏障完成，胎盘屏障厚度与药物转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关，绒毛膜内含有脐血管分支，从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛，这些绒毛分散在母体血之中，并吸收母血中的氧和营养成分，排泄代谢产物。简答题1简述药物通过胎盘的影响因素答：1. 试述药物通过胎盘的影响因素。答: 胎盘对药物转运的程度和速度受以下几个因素的影响: A.药物的脂溶性 脂溶性高易经胎盘扩散进入胎儿血循环如硫喷妥钠，非脂溶性的筒箭毒碱、肝素等通过胎盘的速度很慢。B.药物分子大小 分子量为250500的药物易通过胎盘，7001000者通过较慢，大于1000者通过很少。C.药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。Na+、K+及Cl-能通过VSM，但仍较不解离者通过慢。D.药物与蛋白的结合率 结合率与通过胎盘的药量呈负相关，如氨苄西林和双氯西林的结合率分别为22.5%和90%，则前者通过胎盘快。E. 胎盘血流量 胎盘血流量的增加明显有利于药物的转运，如分娩时子宫收缩使胎盘血循环受阻，使药物的转运减缓。2简述药物对胎儿危害的ABCDX分类标准？答: 美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响，将药物在妊娠期的使用分为A、B、C、D、X五类。A类：在有对照的研究中，妊娠初3个月用药，经临床观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在随后的妊娠期间对胎儿有损害，可能对胎儿的影响甚微。如泛酸、甲状腺素等。B类：动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照研究资料，或者动物生殖毒性实验中观察到对胎仔有损害，但尚未在妊娠早期临床对照试验中得到证实，如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、呋喃妥因等。C类：动物实验中观察到胎仔畸形和其他胚胎发育异常，但是缺乏临床对照试验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。本类药物只有在权衡了对孕妇好处大于对胎儿的危害之后，方能使用。如万古霉素、亚胺培南、莫西沙星、吡嗪酰胺、异丙肾上腺素等。D类：临床资料显示药物对胎儿有损害，但孕妇严重的疾病又非常需要用药，且无其他替代药物，此时，可权衡其危害性和临床适应证的大小，以决定取舍。如四环素类、苯妥英钠、氯磺丙脲等。X类：动物实验和临床观察资料显示，本类药物对胎儿危险性大，且超过治疗应用的有益性，禁用于妊娠或准备妊娠的妇女。如己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等。根据FDA分类标准，在临床应用药物中，属A类仅有0.7%、B类为19%、C类占66%，比例最高，D类与X类分别占7%。不过应用具有致畸性药物后，胎儿是否一定会发生畸形，这还与孕妇暴露于药物时间长短、剂量大小和胎龄等有关，亦与发生的几率相关，如丙戊酸钠可致胎儿畸形，但应用的孕妇仍有95%的机会分娩正常婴儿。 ）论述题1试述胎儿的药代动力学特点？1. 试述胎儿的药代动力学特点。答: 由于胎儿各器官功能处于发育、完善阶段，胎盘屏障不能完全保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，且有相当多的药物经代谢形成有害物质可致胚胎死亡或畸形, 故胎儿的药代动力学特点有别于成人。A.胎儿的药物吸收 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，但羊水内的蛋白含量仅为母体的1/101/20，故药物多呈游离型，而为胎儿皮肤吸收或妊娠12周后的胎儿吞咽入胃肠道，并被吸收入血液循环，其代谢产物由尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收形成“羊水肠道循环”。B.胎儿的药物分布 妊娠12周前胎儿体液含量较高，因此，水溶性药物在细胞外液分布较多，且胎体脂肪含量较少，故脂溶性药物的脂肪分布与蓄积也少，随着胎龄增长至晚期妊娠时，胎儿细胞外液明显减少，脂肪含量增多而脂溶性药物脂肪分布增加。由于胎儿的肝、脑等器官与身体的比例相对较大，血流量多，药物进入脐静脉后，约有60%80%的血流进入肝脏，故肝内药物分布较高；也因胎儿血脑屏障功能尚差，药物亦易进入中枢神经系统。胎儿的血浆蛋白含量较母体低，故进入组织的游离药物增多。胎儿的血液循环是由脐静脉血，主要经肝脏、肝血窦再经门静脉与下腔静脉进入右心房，但亦有进入肝脏的部分脐静脉血不流经肝血窦，而是经静脉导管直接进入下腔静脉到达右心房，从而减少了肝脏对药物的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的量，这一点尤其在母体快速静注给药时应高度关注。C.胎儿的药物代谢 药物代谢主要在肝脏进行，胎盘仅限于甾体类、多环碳氢化合物等几类药物的代谢，肾上腺可能进行与肝脏相同药物的代谢，但是，胎儿肝药酶缺乏，代谢能力低，因此，往往出现一些药物胎儿血药浓度高于母体，胎儿血药浓度可达母体的一倍或数倍。多数药物经代谢后活性下降，但有些药物如苯妥英钠，经相代谢成对羟苯妥英钠，则可竞争核酸合成酶干扰叶酸代谢，呈现致畸作用，尤其当合并应用苯巴比妥等肝药酶被诱导后，其代谢物增多，致畸作用增强。(四）胎儿药物的排泄 妊娠1114周开始，胎儿肾脏虽已有排泄功能，但因肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄延缓，即使药物被排泄至羊膜腔后，可被胎儿吞咽形成“羊水肠道循环”，而且胆道的排泄功能也较弱，因此，经代谢形成极性和水溶性的代谢物，较难通过胎盘屏障向母体转运，沙利度胺（反应停）的致畸悲剧，就是其水溶性代谢物在胎儿体内蓄积所致。近年来胎儿治疗学已获长足进步。如给孕妇间断吸氧并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质激素，促进胎肺成熟，防治肺玻璃样变等，临床证明有效。不过在选择药物时，应注意选用不经胎盘代谢，能保持药效的药物，如在用肾上腺皮质激素时，应选用地塞米松，而非泼尼松。2试述妊娠期用药的原则答：妊娠期用药的基本原则 必须明确诊断和具有确切的用药指征 权衡用药利弊。若药物虽有胎儿伤害可能，但该药物是治疗危及孕妇生命健康疾病而必须使用时，应酌情处理，据病情随时调整剂量或及时停药，有时需先终止妊娠，在用药 必须用药时选择毒性小的药物，且采用恰当的剂量，给药途径及给药时间间隔，最好进行TDM，以更合理调整用药剂量。 尽量避免使用新药或擅自使用偏方、秘方，因无足够证据表明对孕妇，胎儿及新生儿的影响 第八章名词解释1.灰婴综合征：新生儿应用氯霉素剂量大于100mg/kg/d时易发生，表现为厌食、呕吐、腹胀，甚至出现循环衰竭，全身呈灰色，病死率很高。2. 依从性：又称顺应性，是患者对治疗药物使用剂量、次数及给药途径接受与配合的程度。简答题1新生儿黄疸药物治疗中酶诱导的作用？答：应用肝微粒体酶诱导药，增加葡萄糖醛酸转移酶合成，促进胆红素与葡萄糖醛酸的结合，提高肝清除胆红素的能力。常用的诱导药为苯巴比妥2新生儿抗惊厥药物的应用答新生儿惊厥是新生儿常见危急重症，首针对病因治疗，有些病因一消除，惊厥即停止而不必用止惊药。包括抗低血糖、低血钙、低血镁、维生素B6缺乏、抗感染、纠正缺氧缺血性脑病、颅内出血等。一旦确定惊厥不是由代谢紊乱引起，需用抗惊厥药物，首选苯巴比妥，个别患儿应用苯巴比妥不能控制惊厥时，也可用苯妥英钠，本药静脉注射效果好，通过血脑屏障速度快，肌内注射或口服吸收不良。使用时应监测心律，注意发生心律失常，且不宜长期使用。也可选用.利多卡因，此药起效迅速(1分钟内)，安全性大。但禁用于有房室传导阻滞或肝功能异常者。副醛大腿外侧肌内注射，安全有效；10%水合氯醛，加入生理盐水保留灌肠。对反复发作或持续发作的惊厥 可首选地西泮（安定），该药除用于治疗新生儿破伤风外，一般不宜作新生儿一线抗惊厥药物，仅用于苯巴比妥及苯妥英钠治疗无效的持续惊厥，此外还可直肠灌注给药，或用安定栓剂。安定对呼吸和心血管系统有抑制作用，应密切注意观察呼吸和心率，对已经用过巴比妥类或水合氯醛等药物者尤其要注意呼吸抑制的发生。因安定溶媒含有安息香酸钠，它影响胆红素与白蛋白的结合，故新生儿黄疸明显时不用。地西泮禁忌肌内注射，因其吸收很差，起效慢。氯硝安定是治疗新生JL惊厥最安全的药物，作用比安定更强，以上药物均无效时可用硫喷妥钠，或利多卡因静脉缓注。抗惊厥治疗原则上选择一种药物，剂量要足，或两种药物交替使用。用药后密切观察，以惊厥停止、患儿安静入睡，呼吸心律平稳、掌指弯曲有一定张力为度。是否需用维持量或维持用药期限，视病因消除或惊厥控制情况而定。一般用至惊厥停止、神经系统检查正常、脑电图癫痫波消失，则可停药。反复惊厥者，维持治疗可持续数周至惊厥的潜在可能性降低为止。叙述题1试述新生儿药代动力学特点答：1. 药物的吸收与给药途径(1)经胃肠道给药 药物的口服吸收主要取决于胃酸度、胃排空时间和病理状态。 a胃酸缺乏会影响药物的溶解和解离。新生儿胃酸PH值较高。 b新生儿肠管长、肠壁薄、粘膜血管丰富、通透性高，吸收面积增大。 c直肠给药避免服药呕吐。 (2)胃肠道外给药 ：皮下或肌内注射、静脉给药 新生儿皮下脂肪少，肌肉未充分发育，疾病时末梢循环欠佳，皮下注射给药吸收不良，故病情较重时应以静脉给药途径为首选。2. 药物的分布 a体液量大，使水溶性药物的分布容积增大，峰浓度降低，消除减慢，作用时间延长。b脂肪含量少，使脂溶性药物分布容积降低，血浆中药物浓度升高，是新生儿易致药物中毒的原因之一 c血浆蛋白结合率低 血浆蛋白浓度低； 蛋白与药物的亲和力低； 血pH较低； 血浆中存在竞争抑制物，如胆红素等d血脑屏障发育未全 新生儿尤其是早产儿血脑屏障发育不完善，使多种药物如镇静催眠药、吗啡等镇痛药、全身麻醉药、四环素类抗生素等易穿过血脑屏障，作用增强。另外，小儿在酸中毒、缺氧、低血糖和脑膜炎等病理状况，亦可影响血脑屏障功能，使药物较易进入脑组织。 3. 药物的代谢a肝脏为药物代谢最主要的器官。b新生儿肝内的酶活性均低。c新生儿肝微粒体酶发育不足，葡萄糖醛酸转移酶发育不足，使药物的代谢过程障碍。 苯巴比妥、地西泮、利多卡因、氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等，可造成药物蓄积中毒。 d葡萄糖醛酸结合酶不足是磺胺药引起新生儿核黄疸的原因之一。 e若孕妇在分娩前一周始应用苯巴比妥，则可诱导新生儿的肝微粒体酶，促进葡萄醛酸结合酶增生，可防止发生高胆红素血症。4. 药物的排泄a肾是药物排泄的主要器官。b新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。c新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。 d新生儿肾功能发育不全，消除药物能力较差，尿pH较低，弱酸性药物排泄尤慢。因此，经肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，和经肾小管分泌的药物如青毒素等，在新生儿半衰期明显延长。e小儿肾功能发育迅速，1年后甚至超过成人，这是某些药物的小儿用量相对较大的一个原因。2.试述儿童抗菌药物的使用原则(1) 熟悉抗菌药物 临床医药师应尽力熟悉抗菌药物的种类、抗菌谱、杀菌或抑菌抗菌活性、药代与药效动力学特点，抗菌药物的临床适应症、与其他药物的相互作用、已有报道的毒性反应，变态反应类别及细菌耐药现状等，尽可能做到合理用药。 (2) 尽早明确感染病原学诊断 感染病确诊需有病原学阳性结果的支撑， 所以尽量在使用抗菌药物前采集与感染相关的标本进行细菌、真菌的涂片培养、体外药敏等检查，为后续的目标治疗提供病原学及敏试结果的依据，同时也能为前期的经验治疗提供病原学诊断依据。（3）了解细菌耐药性 应充分认识细菌对抗菌药物的天然耐药性与获得耐药性，避免选择天然耐药药物治疗病原菌感染，否则会致病情加重乃至患儿死亡；获得耐药常常在应用广谱强效的抗菌药物后出现，治疗棘手，病死率高。应随时了解病原菌耐药性的变迁，选择合适的药物治疗耐药菌感染。（4）根据感染特点进行经验治疗与目标治疗 针对各类病原菌感染，经验治疗在采集感染相关标本送检后必须立即进行，待病原检测结果阳性后，结合经验治疗效果进行调整，经验治疗有效，即使体外耐药也不需要调整抗菌药物，如果无效，则必须根据药敏调整。（5）根据儿童特点用药 儿童易患细菌感染性疾病，抗菌药物的使用是需要的，但应防止不合理使用，否则将造成严重不良后果，如长期应用强效抗菌药，易引起肠道菌群失调的微生态紊乱，耐药菌的形成和真菌的二重感染；氟喹诺酮类药物可能影响软骨发育，18岁以下应禁用；四环素类(四环素、米诺环素、多西环素、替加环素)能与钙络合沉积于骨与牙中，影响骨骼发育，牙齿染黄，并能使颅内压升高、智力下降，故7岁以下儿童禁用；氯霉素易致造血功能抑制，应用患儿应勤查血象，发现白细胞下降应停用；链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类可引起永久性耳聋和急性肾衰竭，6岁以下禁用，另外，1月新生儿禁用呋喃妥因及氯霉素，3岁以下禁用奥硝唑，12岁以下禁用替硝唑，4岁以下儿童慎用克林霉素。 （6）用药方法正确 病情轻者，给予口服药物即可，重度感染应静脉给药，根据抗菌药物PK/PD参数及时间与浓度依赖性特点，确定正确的给药次数及每次给药持续的时间，准确把握联合用药指针，据感染病种的不同，决定治疗疗程的长短。（7）避免违规 在儿科治疗上呼吸道感染或普通感冒时，使用抗菌药物者高达99%，然而这种感染的初期往往是病毒感染，抗菌药仅限用于病原菌感染，对病毒感染无效。对诸如肠痉挛、单纯性腹泻、中暑、过敏性鼻炎等非感染性疾病，不宜一见患儿发热、流涕、腹痛腹泻就用抗菌药物，即使是婴幼儿感染性腹泻，亦有63%左右是由轮状病毒和产肠毒性大肠埃希菌引起，此时使用抗菌药物治疗，既不能缩短病程，亦不能减轻腹泻症状，相反会导致耐药菌株产生甚或二重感染，延长住院日，增加治疗费用，甚至带来后续治疗的困难，且抗菌药物的不合理使用，还将产生不同程度的不良反应，药源性疾病甚至危及生命，如大剂量使用青霉素可引起青霉素性脑病，庆大霉素剂量超过7.5mg/(kgd)或总疗程超过2周，可引起神经性耳聋和肾毒性，长期应用红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素可导致肝损害；氯霉素可致再生障碍性贫血；氟喹诺酮类药物可能对骨关节及软骨组织的损伤。长期使用广谱抗菌药物，尤其是与糖皮质激素联用，由于后者可致免疫功能低下，而可引起真菌(念珠菌属、曲霉、毛霉等)或耐药菌的二重感染等，若不及时诊断治疗，常可致死。（8）加强综合治疗 在抗菌药物使用的同时，还应加强排除痰液、脓液引流、拔除感染相关导管或植入物，积极给予增强营养及免疫功能的治疗，及时准确的处理原发病，尽量维持机体微生态平衡。 第九章名词解释 1.衰老: 是指人整个生命过程中成熟后的一个时期，此时期随时间、年龄的增长，机体的细胞、组织、器官乃至整个机体的功能、感受性和活动能力同步地、进行性地和普遍地下降的一种不可逆的表现。2.依从性: 是指谨慎地遵照医嘱服药的程度，这是治疗获得成功的关键，它可以用依从指数(compliance index， CI)=己服药量/处方所开药量100%。作为判断依从性的参数，CI愈大，表示用药的依从性愈好。、简答题1.简述老年药理学的概念及研究目的。答:老年药理学就是针对老年人机体的特点，研究药物的药效学、药动学和不良反 应的一门新兴的药理学分支学科。其研究目的就是为了提高药物对老年患者的治疗效果，减少或避免药物的毒副作用，解除老年人疾病的痛苦，提高老年机体和生命的素 质，改善生活质量而提供老年患者合理用药的科学依据。 2. 简述老年人的药动学特点。 答:老年人的药动学特点可从药物的吸收、分布、代谢、排泄四个方面来说明。(1)老年人药物吸收的特点:由于胃酸分泌减少、胃肠活动度降低、胃肠与肝血 流减少，不同程度地影响药物在胃肠道的吸收。至于肠道外肌肉、皮下注射的药物吸 收，可因老年人局部循环差及肌肉萎缩而血流减少。 (2)老年人药物分布的特点，由于老年人机体组成成分、组织器官的血液循环、 pH、血浆蛋白结合率及器官与药物的亲和力等都有不同程度的变化，从而影响药物的 体内分布。血浆清蛋白含量的下降使与蛋白高结合率的药物游离型增加，表观分布容积 增加，药物作用作用增强甚至出现毒性反应。 (3)老年人药物代谢的特点:肝重量、肝血流量减少，肝微粒体药酶活性降低， 使药物代谢能力下降，代谢减慢，消除半衰期延长，故应减少用药剂量。 (4)老年人药物排泄的特点，肾重量降低，肾小球数目减少，肾小球的滤过率下 降，肾小管排泌与再吸收功能下降，故在使用主要通过肾排植的药物时仍应注意减量。 六、叙述题 试述老年人合理用药策略 答:老年患者合理用药应遵循以下用药策略: 1.选药原则 需有明确的用药指征 给老年人在用药前，应了解其病史，前期所用药物种类、剂量、用法、疗程、不良反应，目前用药情况，据此分析病情，做出及时正确的诊断，明确用药的指征，再选择疗效肯定，能缓解症状，纠正病理过程或消除病因的药物，无需用药时坚决不用。老年人除急症或器质性病变外，尽量少用药物。如必须进行药物治疗时，则应贯彻应用最少药物品种和最小有效剂量的原则。 避免应用不适于老年患者的药物 根据对老年人用药的“利与弊”原则来判定用药的“当”与“不当”，若所使用的药物尽管具有减轻症状的作用，但也会给患者带来不良反应或严重的毒副作用，例如，轻者导致过度镇静、食欲减退、口干、便秘、视物模糊和尿失禁等，重者引发跌倒、骨折、急性意识障碍、尿潴留、直立性低血压、晕厥等，如有更安全药物替代，则老年人应禁用或慎用可能造成这些不良反应的药物。 选择合适的药物剂型 老年人多患慢性疾病而往往需要长时间用药，因此，应主要经胃肠给药，宜选用颗粒剂、口服液或喷雾剂，病情急者可静注或静滴给药。老年人不宜使用控、缓释制剂。严重疼痛患者可选择止痛药透皮贴剂。老年习惯性便秘者也可以使用肛门栓剂。 慎用滋补药或抗衰老药 以滋补药达到延年益寿甚至返老还童的意愿则仍处于研究阶段。即使是维生素类药物，对老年人来说亦应正确合理应用，不能滥用，因为维持正常生理代谢所需维生素量很微小，如维生素C每日仅需50mg75mg，维生素B6仅需 1mg2mg，且一般由每日的饮食中可满足需求，若超量应用维生素C可产生大量草酸盐结晶有导致泌尿系统结石的可能。只有在某种维生素缺乏或疾病治疗需要时才给予补充，一旦纠正，即减量或停药。2. 用药准确合理 用药应利大于弊 用药的目的是为了防治疾病，不合理用药危害大，不良反应发生率高，甚至可增加病死率，因此当诊断明确后，应评估被选用的药物进益与风险，只有受益/风险比值1时，才可用药，若5个品种，因据统计5种药时，不良反应发生率约为4%，5种时为27.3%，因此，控制用药数目，抓住主要矛盾选择主要药物治疗能减少不良反应的发生。 小剂量应用 老年人使用成人