（有机化学专业论文）n取代吲哚衍生物的合成及波谱角析.pdf

原创性声明 f i i f r lri rrr lri llr l llfllj y 18 3 2 9 7 8 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文憾乌扫m 警隅9 p 年堂月工罗同 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位敝懈岛扫h 警嗍口p 年堂月土和 摘要 摘要 吲哚衍生物是一类非常重要的有机原料和化工产品。含有吲哚坏的化合物 广泛存在于自然界，在已知的天然产物中占有相当大的比例。由于其独特的化 学结构，大多数吲哚环类化合物都显示出重要的生物或化学性质，在农业、工 业及医药等领域有着十分重要的用途。随着人们对吲哚化合物用途认识的不断 深入，关于吲哚类化合物合成方法的研究报道也越来越多，本文结合相关文献 报道对此也作了简单的概述。 本论文主要通过吲哚环n 原子上的亲核取代反应设计合成了一系列n 取 代的吲哚衍生物。通过一维和二维核磁共振技术对不同n 取代的吲哚化合物的 1 hn m r 和1 3 cn m r 做了全归属，比较了相关谱图之间的关系，探讨了其中的 规律，对其原因也作了相关的分析。例如，n 取代的3 甲基吲哚衍生物和5 一苄 氧基吲哚衍生物吲哚上相关质子和碳的化学位移都比相应的吲哚上没有取代基 的n 取代的吲哚衍生物上质子质子和碳的化学位移向高场移动，这可能是由于 取代基给电子作用的影响。利用电喷雾质谱对目标分子电喷雾多级质谱的分析， 归纳出了此类化合物的裂解规律。由于吲哚环自身的相对稳定性，裂解过程中 目标化合物的c n 或s n 键足易断裂的位点，根据化合物多级质谱数据判断失 去哪些官能团，佐证了化合物的分子结构。这些结果对以后判别此类化合物提 供了参考。最后对所有化合物做了红外吸收光谱的对比研究。 关键词：吲哚n 一取代吲哚衍生物合成波谱解析 a b s t r a c t a b s t r a c t i n d o l ed e r i v a t i v e si sav e r yi m p o r t a n tc l a s so fo r g a n i cr a wm a t e r i a l sa n d c h e m i c a lp r o d u c t s t h ec o m p o u n d sc o n t a i n i n gi n d o l er i n ga r ew i d e s p r e a di nn a t u r e ， w h i c ho c c u p yal a r g ep r o p o r t i o no ft h ek n o w nn a t u r a lp r o d u c t s u s u a l l y , m o s to f t h e s ec o m p o u n d sh a v es i g n i f i c a n tp r o p e r t yd u et oi t sp a r t i c u l a rc h e m i c a ls t r u c t u r e ， a n dh a v ea ni m p o r t a n tr o l ei n a g r i c u l t u r e ，i n d u s t r y , m e d i c i n e ，e t c b a s e do nt h e u n d e r s t a n d i n g a b o u tt h e a p p l i c a t i o n o fi n d o l e d e r i v a t i v e s ，m a n ys y n t h e t i c m e t h o d o l o g i e so fi n d o l ed e r i v a t i v e sh a v eb e e nr e p o r t e d i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，w ea l s o g a v ea b r i e fs u m m a r ya b o u ti t i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，s e r i e so fn - s u b s t i t u t e di n d o l ed e f t v a t i v e sw e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e dm a i n l yb a s e do nt h en u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o no fi n d o l er i n g t h r o u g h1da n d2 dn m rt e c h n i q u e s ，1ha n d13 cn m rs i g n a l so fd i f f e r e n t n - s u b s t i t u t e di n d o l ed e r i v a t i v e sw e r e a s s i g n e d t h e r e l e v a n t s p e c t r u m s w e r e c o m p a r e da n ds o m ec o n c l u t i o n sw e r ed r a w nf r o mi t f o re x a m p l e t h ec h e m i c a l s h i f t so fp r o t o n sa n dc a r b o n si nt h ei n d o l er i n go fn s u b s t i t u t e d3 - m e t h y li n d o l e d e r i v a t i v e sa n d5 - b e n z y l o x yi n d o l ed e r i v a t i v e sa r eh i g h e l t h a nt h ec o r r e s p o n d i n g n s u b s t i t u t e di n d o l er i n gd e r i v a t i v e sn o t s u b s t i t u t e d ，w h i c hm a yb ed u et ot h e e l e c t r o n i cs u b s t i t u e n te f f e c t s t h ef r a g m e n t a t i o np a t h w a yo fm a s ss p e c t r ao ft h e s e c o m p o u n d sw e r es t u d i e da n ds u m m a r i z e da c c o r d i n gt oe l e c t r o s p r a yi o n i z a t i o nm a s s s p e c t r o m e t r y ( e s i m s ) w ef i n dt h a tt h ec - na n ds nb o n d sa r ee a s yt ob r e a ki nt h e m a s ss p e c t r o m e t r i c ，w h i c hm a yb ed u et ot h er e l a t i v es t a b i l i t yo ft h ei n d o l er i n g i t s e l f t h em o l e c u l a rs t r u c t u r ec a nb ei d e n t i f i e df r o mf r a g m e n ti o no fc o m p o u n d si n e l e c t r o s p r a yi o n i z a t i o nm a s ss p e c t r o m e t e r a l lt h ec o n c l u t i o n sc a nb e u s e da s r e f e r e n c e st oo t h e ra n a l o g u e s f i n a l l y , a l lt h e c o m p o u n d sw e r es t u d i e db yt h e i n f r a r e da b s o r p t i o ns p e c t r u m k e yw o r d s ：i n d o l e n - s u b s t i t u t e di n d o l ed e r i v a t i v e s s y n t h e s i ss p e c t r u m a n a l y s i s i i 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i 目录i i i 第一章前言1 1 1吲哚衍生物及其应用1 1 2 吲哚衍生物的合成方法5 1 2 1f i s c h e r 吲哚合成法5 1 2 2l a r o c k 杂环化合成法7 1 2 3 亲核环化合成法8 1 2 4 还原环化合成法9 1 2 5 其它合成方法1 1 1 3 波谱分析技术的应用及发展1 2 1 3 1 核磁共振波谱1 2 1 3 2 质谱技术1 5 1 4 本硕士论文的研究背景及研究内容1 7 第二章n 一取代吲哚衍生物的合成研究1 8 2 1 引言1 8 2 2 试剂和仪器1 9 2 2 1 试剂1 9 2 2 2 仪器1 9 2 3 合成部分2 0 2 3 1 n 一对甲苯磺基吲哚衍生物的合成2 0 目录 2 3 2n 一苄基吲哚衍生物的合成2 2 2 3 3n 一甲基吲哚衍生物的合成2 5 2 3 4n 一苯基吲哚衍生物的合成2 7 2 3 5n - b o c 吲哚衍生物的合成2 9 2 4 结果与讨论3 1 第三章化合物核磁与质谱裂解途径分析3 3 3 1化合物核磁表征规律3 3 3 1 1 化合物n 一对甲苯磺基吲哚( a ) 的结构解析3 3 3 1 2 化合物n 一对甲苯磺基一3 一甲基吲哚( b ) 的结构解析3 8 3 1 3 化合物n 一甲基吲哚( g ) 的结构解析4 2 3 1 4 目标化合物的核磁规律分析4 5 3 2 化合物质谱和红外表征4 7 第四章结论5 1 附图5 2 参考文献6 3 硕士期间发表的论文6 7 致谢6 8 i v 第一章前言 第一章前言 1 4 0 多年前，a d o l fv o nb a e y e r 提出了一个堪称有机化学和药物化学界里 程碑式意义的杂化合物结构吲哚环，由此引发了有机化学和药物化学界的一 场革命。p j i n i 朵，分子式为c 8 h 1 7 n ，又称氮 杂茚，由苯和吡咯共用两个碳原子稠合而成， 5 因此也叫苯并吡咯。它有两种并合方式，分 6 别称为吲哚和异吲哚。 吲哚以其独特的化学结构使其衍生出 7ll h 吲哚 5 6 的化合物都具有独特的生理活性，它们在医药、农药、香料、染料、 领域发挥着重要的作用，是一类非常重要的杂环类精细化工中间体。 7 l 异吲哚 色氨酸等 一个多世纪以来，吲哚的这些特性和广泛应用性持续启发和影响着有机合 成化学的发展，也激发着人们以更大的兴趣投入到吲哚化合物的合成方法研究 中去。结合吲哚衍生物的生物及应用特性，本章对近年来吲哚衍生物的研究概 况进行简单的总结。 1 1吲哚衍生物及其应用 历史上吲哚最初是由氧化吲哚在碱性溶液中用锌粉还原得来。氧化吲哚也 即羟吲哚，它们分别是同种化合物的酮式和酚式两种构型的存在，是最早用来 制备吲哚的化合物【2 】，同时也是最早得到的一个吲哚衍生物。酚式结构的3 羟 基吲哚以葡萄糖的形式存在于术兰属植物茎中，俗称靛素。在水溶液中受到酶 的作用即水解成3 羟基吲哚。以酮式结构存在的氧化吲哚在工业上由以下方法 合成( s c h e m e1 1 1 ： r p n h 2 = = = h c h o h c n 呲c n l c h 2 c 唰a n a n h 2 n a o h ，k o h 氧化吲哚 第一章前言 氧化吲哚的最主要应用就是在工业上用来合成染料靛蓝。用空气将氧化吲哚氧 化就得到靛蓝( s c h e m e1 2 ) ： h 氧化吲哚 空气 s c h e m e1 2 靛蓝 靛蓝作为使用极其广泛的一种翁染料，其结构的测定和工业上的生产曾经 过漫长的道路，它们是有机化学发展史上的一项重要史料【3 】。靛蓝不仅不容易褪 色，其耐光性能也好，相对来说价格也较低廉。除了靛蓝之外，很多吲哚衍生 物的下游产品都可以作为染料产品的原料，可用来生产阳离子染料、吲哚甲烷 染料和酞菁染料以及多种新型功能性染料。如用于生产阳离子橙2 g l 、阳离子红 2 g l 、b l 的2 苯基吲哚以及生产红色吲哚苯酚压敏、热敏染料中间体的1 丁基2 甲基吲哚等。另外，吲哚满、n 。甲基2 苯基吲哚、5 甲氧基吲哚也是重要的染 料中问体；吲哚还可以用来制造感光化学品，如用咔哗酞染料合成照, t t t - 孚l n 滤 光层等。 除了染料工业方面的应用外，吲哚类化合物也是较重要的一类杂环衍生物 生物碱，多数具有显著的生理活性，被广泛应用于医药和农药工业。2 0 世纪5 0 年代，当生物碱利血平作为治疗中枢神经系统( c n s ) 疾病( 如焦虑和精神紊乱) 的首选药物后，吲哚类生物碱随即引起了人们极大的兴趣。 h 3 c o 利血平 o 图l - l利血平和长春新碱的分子结构 2 第一章前言 2 0 世纪6 0 年代，人们又发现了高效生物活性的吲哚基抗癌抗菌素长春新 碱，其硫酸盐广泛应用于临床3 0 余年，迄今仍然是最主要的肿瘤用药之一【4 】【5 1 。 之后，吲哚基生物碱类化合物多样的生理和药理意义逐渐扩展到医药和农药化 学品等领域之中。在已知的3 0 0 0 多种天然吲哚生物碱中，有4 0 多种是治疗型 药物【6 儿7 | 。许多生理活性很强的天然物质，均为吲哚的衍生物，如吲哚乙腈、2 甲基吲哚、吲哚3 甲腈、3 甲基吲哚、n 一甲基2 苯基吲哚、3 二甲胺甲基吲哚 等在医药和农药学领域都是重要且高效的药物中问体。在医药化学品方面它们 中的很多可以用来合成血管扩张药、解热镇痛剂、兴奋药、抗阻胺药等。天然 药物中也有许多含有吲哚环结构，如中成药中常见的蟾酥中就含有5 羟基吲哚 衍生物，毒性极强的马钱子碱和番术鳖碱结构非常复杂，也是吲哚的衍生物【7 1 。 尽管人们仍在不断深入地拓展研究吲哚基药物的应用领域，但最重要的应用还 是在于神经系统疾病的治疗和抗菌消炎这两方面【引。 农药化学品方面。很多吲哚衍生物可作为高效的植物生长调节剂和杀虫剂， 如3 吲哚乙酸就是重要的植物生长素，3 吲哚乙酸可通过下列方式合成( s c h e m e 1 3 ) ： + h o c h 2 c o o h h k o h h 2 0 s c h e m e1 3 h h 2 c o o k h c i - - - - - - - - - - - - - - - - 卜 h 2 c o o h 另有报道说同样作为植物生长素的吲哚乙腈其作用效果是吲哚乙酸的1 0 倍，常 用于茶和桑树等树木的根系生长【9 】。 香料工业方面。在自然界中，如茉莉、素馨花、柑桔花等都含有微量的吲 哚。吲哚及其衍生物3 甲基吲哚在高浓度时都具有很不愉快的气味，甚至是强烈 的粪臭味，而高度稀释后则有优美的芳香味。吲哚和3 甲基吲哚在香精中的用量 虽小但却必不可少，一般在茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油中 都用它们作为调和剂，这样能使花香香味更加浓厚。用于香料的吲哚一般不用 化学合成品，而是多采用煤焦油的提取品，在香精中的含量一般为千分之几。 由于吲哚作用在香精中有变色因素，且3 甲基吲哚的香气强度更强，在香精中可 以减少使用量，所以常用3 甲基吲哚代替吲哚作为定香剂，以克服上述弊端，可 在膏体和白色皂基中使用【1 0 。1 2 】。 3 第一章前言 色氨酸，于1 9 0 2 年由h o k i n s t 首先从酪蛋白中分离获得，学名p 吲哚基丙 氨酸，有三种异构体：l 型和d 型同分异构体，此外还有消旋体d l 色氨酸，是 吲哚最重要的衍生物产品之一，也是主要消费吲哚的领域。色氨酸可由吲哚合 成，反应式如下( s c h e m e1 4 ) ： s 洲h 专罢 h n a o h c 6 h 5 c h 3 同流一( c h 3 ) 2 n h c h h h 2 0 ( 0 0 0 0 2 h 5 ) 2 i n h c o c h 3 盔鲣 脱羧 s c h e m e1 4 + c h 3 c o n h c h ( c o o c 2 h 5 ) c h 2 c h c o o h 呲i h 色氨酸是组成蛋白质的一种成分，是重要的人体营养补充剂，在医药中可用于 制备色氨酸营养液和癞皮病的防治剂，还可用作精神安定和催眠类药物。 l 色氨酸作为动物营养所必须的氨基酸，参与了动物体蛋白质的合成和代 谢调节，可以合成5 羟色胺等激素、褪黑激素、n a d ( 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸) 、 辅酶、植物激素和色素生物碱等多种生理活性物质。这些代谢产物在动物体内 具有广泛的生理作用，可参与动物体内血浆蛋白质的更新，对动物的神经、消 化、繁殖系统的维持均具有很重要的作用。所以，它是一种重要的饲料添加剂 f 1 3 0 综上所述，吲哚作为一种极其重要的精细化工原料，能被广泛应用于医药 化学品、农药化学品、香料、染料、食品饲料添加剂和功能材料等诸多领域。 i n d o l ei nt h el i t e r a t u r e 梦擎妒妒妒擎j 妒梦 图1 2 n u m b e ro fp u b l i c a t i o n s ( 1 i m i t e dt ol e t t e r sa n dr e v i e wa r t i c l e s ) 4 o o g o o o o o o僦雠瞄蛳粥娥雠雠o 4 3 3 2 2 1 1 f o c u s i n go ni n d o l e ( s c i f i n d e rs c h o l a r ) t h ei n s e ts h o w st h en u m b e ro fp u b l i c a t i o n s d e a l i n gw i t ht h es y n t h e s i sa n d o rf u n c t i o n a l i z a t i o no fi n d o l e s ( 1 9 8 6 2 0 0 7 ) 通过s c i f i n d e rs c h o l a r 搜索可以清楚地看到( 图1 2 ) ，在过去1 0 0 多年 里关于吲哚化学的研究报道越来越多，其报道数量呈指数级增长【1 1 。显然，如 此庞大的数字( 超过8 0 0 0 0 种出版物) 源于吲哚化合物在诸多领域中的广泛应 用和研究。同时在过去的几年里，关于吲哚化合物的合成和官能团化方面的研 究和报道数量也都有了显著的增长。 j 下由于吲哚的重要性及其广泛的应用范围，使得它在芳香族化合物中享有 “指环王”的美誉。 1 2 吲哚衍生物的合成方法 随着对吲哚化合物用途认识的深入，人们已付出了巨大努力以追求更为高 效的方法来制备或直接官能团化这类杂环化合物，每年关于吲哚化合物合成方 法的研究报道也越来越多。如1 9 9 4 年和2 0 0 0 年美国的g o r d o n 【1 4 。1 5 】曾两次对 1 9 9 0 一- - 2 0 0 0 年的吲哚化合物合成及应用作过洋细的介绍，英国彰j h u m p h r 】等 也曾从不同的方面和角度对吲哚化合物的合成及应用作过详细的总结。本文结 合相关文献报道，对近二十年来吲哚化合物在合成方法上的改进和创新做了简 单的总结，并列举了几种重要吲哚衍生物的合成方法。 1 2 1fis c h e r 吲哚合成法 f i s c h e r 吲哚合成法是吲哚系一个重要的广泛应用的合成方法，是最为经典 的合成各类吲哚化合物中l 、日j 体及生物活性化合物的方法，自1 8 8 1 年由e m i l f i s c h e r 发现以来迄今为止已有一百多年的历史【1 7 】。 它是用苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2 取代或3 取代吲哚衍 生物。实际上常可用醛或酮与等物质的量的苯肼在醋酸中加热回流得苯腙，苯 腙不需要分离立即在酸催化下进行重排、消除氨而得n n g l 哚环系化合物。氯化 锌、三氟化硼、多聚磷酸是最常用的催化剂，此外金属卤化物、质子酸、路易 斯酸或某些过渡金属也曾使用过。醛或酮必须具有结构r c o c h 2 r ( r 或r = 烷基、芳基或氢) ，其中关键一步是 3 ，3 】o 迁移【1 8 ( s c h e m e1 5 ) ： 5 q n v h 嘶一 h h 蔫h 2 h 澌 h s c h e m e1 5 一嘶 。n h 3 囝 - - - - - - - - - - i l 、) 一 3 夕kn h f i s c h e r 吲哚合成法由于其应用上的广泛性和有效性不断引起人们的研究兴 趣，传统合成方法通常是在有机溶剂中将醛或酮和芳肼衍生物及酸催化剂混合 加热反应一步合成得到，其中关键步骤是得到中间体芳腙衍生物。由于该方法 的简单有效性，近年来常被用做工业化生产合成含有复杂吲哚环结构的吲哚衍 生物。例如，b r o d f u e h r e r 等人在1 9 9 7 年报道的，通过f i s c h e r 方法有效合成了抗 周期性偏头痛药物化合物l 【旧】( s c h e m e1 6 ) ： n a n 0 3 ，h c i s n c l 2 m s c i t e a 厂_ 、，n 弋 h n u n u ，k i ，d i p e a h n h 2 z n c l 2 ，d m e s c h e m e1 6 n o n 书n 弋 u 、l 乡 另外，1 9 9 9 年r e d d y 小组报道合成了能适用于规模工业化生产的人体激素 褪黑激素2 0 1 。褪黑激素是人体内分泌的总司令，它控制体内各种内分泌腺的活 动，具有保护细胞防止病变、推迟衰老和提高睡眠质量等作用，众所周知的脑 白金其主要成分即为褪黑激素。该方法所依据的j a p p k l i n g e m a n n 2 1 】合成法也 是f i s c h e r 吲哚合成法的种扩展应用。 6 哪 三 第一章前言 2 0 0 5 年h a r t , s e om u n l 2 2 】小组报道了利用固相载体合成吲哚衍生物的新 f i s c h e r 吲哚合成法。首先，他们将苯胺的胺基保护起来负载在聚合物载体上， 之后去掉保护基团在固相中将苯胺、亚硝酸钠和盐酸反应得到苯肼盐，然后在 催化剂氯化锌作用下和酮反应得到含聚合物的2 ，3 取代吲哚衍生物，最后去掉载 体聚合物即得到目标化合物。 1 2 2l a r o c k 杂环化合成法 l a r o c k 杂环化吲哚合成法是指邻碘代苯胺衍生物和非端基炔烃在p d 催化剂 催化下经过一步反应制备2 ，3 二取代吲哚环化合物的方法【2 3 2 4 ( s c h e m e1 7 ) 。因 为该方法的两种起始原料都能很容易的使之官能团化，尤其该反应具有区域选 择性，总是得到炔烃上有更大空间位阻效应的基团( r l ) 处于2 位的2 ，3 二取代 吲哚环化合物。特别指出的是，当甲硅烷基炔烃作为起始原料时，环化产物几 乎全部得到专一的3 取代的2 甲硅烷基吲哚，之后利用四丁基氟化铵( t b a f ) 脱去甲硅烷基就可得到相应的3 取代吲哚衍生物。同时，n 原子上的取代基r i 也 能衍生化，得到n 取代的吲哚衍生物。j 下是l a r o c k 杂环化反应的这些独特优点， 使其被广泛用来合成复杂的吲哚环化合物。 r i t - i p d i c a t l i c i i r r l 2 0 0 1 年，w a l s h 小组报道了以邻碘代苯胺衍生物2 为原料合成了能释放生 物活性对抗剂的促性腺激素5 。该过程的关键步骤就是原料2 和带有手性中心的 炔基硅烷3 通过l a r o c k 杂环化反应得到吲哚衍生物4 。4 再经8 步反应即可得到促 性腺激素5 ( s c h e m e1 8 ) ： 7 2 h 2 第一章前言 s ；嘶名器 4 h s c h e m e1 8 5 另外，把l a r o c k 杂环化法中的炔烃换成端基炔在一些催化剂如金属醇【2 6 之8 】 等催化或引发下与2 卤代芳胺衍生物先生成2 炔基芳胺衍生物继而再环化成吲 哚环的方法也是常见的吲哚环合成方法。 1 2 3 亲核环化合成法 作为最具代表性的亲核环化合成吲哚衍生物的方法，m a d e l u n g 吲哚合成法 与f i s c h e r 吲哚合成法一样很早即为人们所熟知，距今已有9 0 多年的历史【2 9 】。 传统上该方法主要通过邻位烷基取代的芳胺衍生物在强碱和高温条件下的环化 反应来合成吲哚类化合物，但在过去几十年的应用过程中该方法已得到不断的 改进矛i t , j 新，应用也越来越广泛。由于传统方法的条件苛刻，近几年已发展了 较温和条件下的m a d e l u n g 吲哚合成法。如b a r t o l i 3 0 】在1 9 8 8 年报道了邻( 三 甲基硅烷基) 苯胺通过分子内p e t e r s o n 成烯化作用在较低的温度下用l d a 做碱 合成吲哚衍生物6 的方法( s c h e m e1 9 ) ： m e o t m s p h s 型生里会s ：产m e 。i ￥p h s c h e m e1 9 8 暑 第一章前言 最近他还用该方法合成了n 上无取代的吲哚衍生物7 ( s c h e m e1 1 0 ) ： x h 另外，1 9 9 5 年t o p o l s k i 等报道【3 u 以邻氰基苯甲醛经过亲核环化可以生成 吲哚化合物1 2 。该反应首先是反应物8 在p h 3 p 与c b r 4 存在下生成二溴代乙 烯基苯乙氰9 ，9 在h 2 0 2 、n a o h 作用下生成酰胺l o ，1 0 又可以生成苯胺1 1 ，11 在2 倍n b u l i 与m e o h 存在下经亲核环化生成了吲哚1 2 ( s c h e m e1 1 1 ) ： q ： 8 o p h 3 p c b r 4 ( 1 ) p d ( o a c ) 4 t - b u o h ( 2 ) t f a 9 h 2 0 2 ，n a o h ( 1 ) 2 - n b u l ( 2 ) m e o h s c h e m e1 1 1 o 1 0 b r h n h 2 对于亲核环化合成吲哚环化合物，c o u t u r e 3 2 1 与s a e g u s a 3 3 3 4 1 也曾得到很好的结 果。 1 2 4 还原环化合成法 硝基苯化合物的还原环化反应是重要的吲哚环化合物的合成方法之一 3 5 - 3 6 】，由于邻硝基甲苯不论在商业化供应还是实验室合成上，都是很容易得到 的，所以人们常利用硝基苯化合物的还原化来大量合成吲哚环化合物。还原化 反应的条件通常是p d c 、p t c 催化加氢或r a n e y 镍肼作为还原条件，后来发展使 用的还原剂还有连二亚硫酸钠、铁( 或锌) 7 , 酸、t i c l 2 h c l ，t i c l 3 及氯化亚锡等。 9 今nh q 他 第一章前言 做为制备2 ，3 位无取代基吲哚化合物最重要和普遍的方法之一的 l e i m g r u b e r b a t c h o 吲哚合成法就是还原环化合成法中非常经典的一种【3 7 。3 8 】。它 是由取代的邻硝基甲苯和n ，n 二甲基甲酰胺二甲基缩醛( d m f d m a ) 缩合之后 得到中间体b - ( 二甲氨基) - 2 一硝基苯乙烯衍生物再经还原化即得到2 ，3 一位无取 代基的吲哚环化合物，下面是其通式( s c h e m e1 1 2 ) ： r 1 r g ： d m f d m a r 5 i - m 巳鼍 s i m i g 小组【3 9 】在2 0 0 5 年报道过一种合成抗偏头痛药物那拉曲坦的新颖路 线，其中就提到了用邻硝基甲苯还原环化合成吲哚环的重要。i 生( s c h e m e1 1 3 ) ： 洲c 取三等警 洲c 明 h n m e 2 _ 等 m e d m f d m a d m f ，1 4 0 n 0 2 h m e s c h e m e1 1 3 1 0 h c l t h f h 2 0 那拉曲坦 除邻硝基甲苯衍生物外，邻硝基苯乙烯【4 0 】、邻硝基苯乙腈【4 l 】、二硝基苯乙烯、 邻硝基苯甲基羰基衍生物【4 3 1 等都可在一定的条件下通过还原反应合成得到吲哚 环化合物，近年来，相关报道也非常多见。 1 0 四 r 。，。l 第一章前言 1 2 5 其它合成方法 上世纪9 0 年代以来，不断有文章报道通过自由基环化合成吲哚坏化合物。如 1 9 9 1 年i n a n a g a 小组报道了用s m l 2 做催化剂可以将2 溴乙酰苯胺通过自由基 化合成吲哚环化合物1 3 ( s c h e m e1 1 4 ) ： m e q 三r 、丽s m 蕊1 2 s c h e m e1 1 4 1 3 d i e l s - a l d e r 环加成反应也是合成吲哚环化合物的方法之一，分为【2 + 4 】环加 成和 2 + 2 环加成。1 9 9 1 年k e i l 利用吡咯衍生物与溴代环丙烯通过 2 + 4 】坏加成合 成了吲哚环化合物1 4 【4 5 】( s c h e m e1 1 5 ) ： t s+ b x _ 掣峨c 南 s c h e m e1 1 5 、 t s 1 4 、 t s 1 9 9 7 年m i t s u r ud x 坌h j a 2 - 硫酮- 二氢吲哚出发，经光照通过 2 + 2 】环加成方法 以高收率合成了吲哚环化合物15 【4 6 ( s c h e m e1 1 6 ) ： + 一 x国如mehv,72-94 2rh i n i - ( 1 s h + 涔一- 飞胱r 训。 2 v u 光化反应也是近年来发展起来的合成吲哚环化合物的一种比较有效的方 法。女1 1 9 9 1 d , 组就报道了通过光化反应方法以较高的收率合成了吲哚坏化合物 1 6 【4 7 1 ( s c h e m e1 1 7 ) ： 第一章前言 r x n 狐，型f 。c 斋thfh 2 0 f 3 ， 。 ) s c h e m e1 1 7 h 1 6 以上是近年来文献中常见的吲哚坏化合物合成方法，因篇幅所限还有很多 文献报道没有一一列举。总之，近年来吲哚环化合物的合成研究发展十分迅速， 各种合成方法各有优略同时也在不断的得到创新和改进。需要说明的是，尽管 上述一些反应设计得非常巧妙并且有些已经产生了很好的经济效益，但是对某 些反应来说，由于原料或催化剂价格昂贵、反应收率较低或产物分离困难等因 素限制了其在工业上的广泛应用，如何实现这些反应的大规模工业化生产仍需 要进行细致的研究。 1 3 波谱分析技术的应用及发展 近六十年来，质谱、核磁共振波谱、红外光谱和紫外光谱等波谱方法己被 广泛用于有机化合物的结构鉴定，从这些方法得到的各种相互补充的结构信息 为有机物结构鉴定提供了可靠的依据。与经典的分析方法相比，波谱法不仅具 有快速、灵敏、准确和重复性好等优点，而且测试时只需要微量样品，因此被 广泛应用于有机化学、石油化工、生物化学、配位化学药物学、药理学、毒理 学、临床医学、食品工业、油脂化学品工业等各个领域【4 & 5 6 】。 同时，在这六十年中，由于科学技术的进步，特别是计算机科学和电子技 术的迅速发展，促进了波谱仪器和实验技术的发展，使波谱方法能够提供更多、 更可靠的结构信息，成为目前有机化合物结构鉴定的最重要方法。 1 3 1 核磁共振波谱 在多种波谱分析方法之中，最经常用到的鉴别化合物结构的工具就是核磁 共振波谱了。核磁共振技术( n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，简称为n m r ) 是一种用 来探测和研究物质及其性质的近代实验技术，是目前极其重要的化合物结构分 析技术之一，应用极为广泛。所谓核磁共振是指处于外磁场中的物质原子核系 1 2 第章前言 统受到相应频率( m h z 数量级的射频) 的电磁波作用时，在其磁能级之间发生 的共振跃迁现象。检测电磁波吸收的情况就可以得到核磁共振波谱。因此，就 本质而言，核磁共振波谱与红外及紫外吸收光谱一样是物质与电磁波相互作用 而产生的，属于吸收光谱( 波谱) 的范畴。根据核磁共振波谱图上共振峰的位 置、强度和精细结构可以研究分子结构。 核磁共振技术诞生于1 9 4 6 年，当时美国斯坦福大学的e b l o c h 和哈佛大学 的e ，m p u r c e l l 领导的两个研究小组首次独立观察到核磁共振信号，由于该重 要的科学发现，他们两人共同荣获1 9 5 2 年的诺贝尔物理奖。1 9 5 3 年美国v a r i a n 公司成功研制出了世界上第一台商品化核磁共振波谱仪，此后，各类仪器相继 出现。核磁共振技术发展最初阶段的应用局限于不同化学境的同种原子核有不 同的共振频率，即化学位移。因早期的核磁共振谱仪为电磁体发射的连续波谱， 灵敏度比较低，所以只可检测h 、f 和p 等天然丰度较高的核素。接着又发现 因相邻自旋核而引起的多重谱线，及自旋自旋耦合，这一切开拓了n m r 在化 学领域中的应用和发展。1 9 6 5 年t u k e y 和c o o l e y 提出了傅立叶变换的方法， 使得天然丰度较低的核素也可被检测，如b c 、1 5 n 和r 7 0 。2 0 世纪7 0 年代，随 着超导磁体的出现、计算机技术的发展使得脉冲傅里叶变换核磁共振方法和谱 仪得以实现和推广，引起了该领域的革命性进步。1 9 7 1 年，日本j e o l 公司生 产出世界上第一台脉冲傅罩叶变换核磁共振仪，极大地提高了仪器的灵敏度和 分辨率。从此，多核及多功能的高分辨率核磁共振仪便雨后春笋般涌现出来。 核磁共振属于原子核的一种物理性质。在外磁场的作用影响下，低能态的 核向高能态跃迁过程中产生了核磁共振现象。通过计算机技术和电子学的转化， 这种微观现象能够反映出不同境下核素的差别，因而可以为研究各种化合物分 子的化学结构和物理性质提供理论依据。核磁共振可以检测自旋量子数( i ) 不为 0 的核，如1 h ，2 d ，7 l i ，1 0 b ，1 3 c ，1 4 n ，1 5 n ，1 7 0 ，1 9 f ，2 1 s i ，3 1 p ，3 2 s ，1 7 c 1 ， 5 9 c o ，7 9 b r ，8 1 b r ，1 2 7 i 等。在这些核素中，当i 1 2 时，由于电荷的分布不均匀， 能够产生电四极矩，因而对核磁共振谱的影响较大。而i = 1 2 的核的谱图中峰 形就相对比较尖锐易于观测所以对1 h 和1 3 c 核的研究和应用最多。 在最常用的氢谱和碳谱中，由于1 3 cn m r 的谱宽范围( o 2 4 0p p m ) 远比1 h n m r 的谱宽范围( 0 1 0p p m ) 大，所以1 3 cn m r 谱的分辨率很高，基本上每种化 学境稍有不同的1 3 c 核都能被分别观测到。特别地，这一点对天然产物非常重 要，因为天然产物结构复杂，简单的1 h 谱很难确定结构，依赖1 3 c 谱提供的信 1 3 第一章前言 息才能描画出它的骨架结构。到目前为止，核磁共振仪已检测出了几万种有机 小分子化合物的结构。 随着核磁共振新技术的迅速发展，各种二维核磁共振谱技术( 2 d n m r ) 和多 量子跃迁核磁共振技术( m q t - n m r ) 为科学家阐明有机化合物的结构和立体化 学提供了更加重要的依据。比如，近年来人们广泛地利用化学位移相关谱图等 二维核磁共振来帮助分析一些一维谱难以完全解释的复杂化合物分子结构。例 如李文课题组报道的借助( c o s y ，n o e s y ，t o c o s y ，h s q c ，h m b c ) 等二维 n m r 工具，对新药替尼泊苷的复杂结构进行了表础5 7 】，刘亚萍等利用二维核 磁共振对通光藤皂苷b 的分子结构进行了表征【5 引，张荣林等通过b 双青蒿素在 不同溶剂中的二维核磁共振研究确定了其在不同溶剂中的构型存在【5 9 1 。而所有 这些结果是维图谱解决不了的问题。 m t 、 图1 3 新药替尼泊苷的分子结构 图1 4 通光藤皂苗b 的分子结构 总的来说，近年来随着核磁共振和计算机的理论与技术不断发展并且同趋 成熟，核磁共振技术无论在广度和深度方面均出现了新的飞跃性进展，具体表 现在以下几方面： 1 向更高的磁场发展，以获得更高的灵敏度和分辨率，现已有3 0 0 、4 0 0 、 5 0 0 、6 0 0 甚至于1 0 0 0 m h z 的超导核磁共振谱仪； 。 2 利用各种新的脉冲系列，发展了核磁共振的理论和技术，在应用方面作 了重要的开拓； 3 提出并实现了二维核磁共振谱以及三维和多维核磁谱、多量子跃迁等核 磁共振测定新技术，为天然产物构型和构象的确定提供了有效方法，也为蛋白 质结构分析提供了技术上的可能，对于复杂分子的谱线归属方面非常有用。瑞 士核磁共振谱学家r r e m s t 因为在这方面所作出的贡献，而获得1 9 9 1 年诺贝 尔化学奖； 1 4 第一章前言 4 固体高分辨率核磁共振技术、高效液相核磁共振联用技术、毛细管电泳 核磁共振联用技术、高效液相核磁共振质谱联用技术和碳、氢以外核的研究 等多种测定技术的实现大大扩展了核磁共振仪的应用范围； 5 核磁共振成像技术等新的分支学科出现，可无损伤测定和观察物体以及 生物活体内非均匀体系的图像，在许多领域有广泛应用，也成为当今医学诊断 的的重要手段唧制j 。 相信随着核磁共振谱学长盛不衰的快速发展，它在有机化学、生物化学、 药物化学、物理学、临床医学以及众多工业部门中会得到更加广泛的应用，必 将成为化学家、生物化学家、物理学家以及医学家等研究者不可缺少的重要工 具。 1 3 2 质谱技术 在四大波谱技术中，质谱是灵敏度最高的一种分析方法，并且它还是唯一 能够确定化合物分子量的方法，是测定化合物的结构、组成以及含量不可缺少 的科学仪器。而分子量的确定对于推断化合物的结构有着极其重要的意义。因 此，质谱法也是有机化学、药物化学、食品化学、燃料化学、地球化学、毒物 学等许多领域中不可缺少的工具。2 0 世纪5 0 年代实现的气相色谱与质谱的在 线联用及随之逐步发展起来的高效液相色谱质谱联用技术使复杂有机混合物 的快速分离和鉴定得以实现，质谱应用范围大大扩展，在天然产物的研究以及 环境污染物分析方面起到了重要作用。近二十年来，质谱各种“软电离”技术的 发展成功地实现了蛋白质、核酸、多糖、多肽、等生物分子量测定以及多肽和 蛋白质中氨基酸序列的测定，使质谱在生命科学领域中的应用备受瞩目。 质谱法是指以某种方式使被测有机分子电离、碎裂，然后按离子的质荷比 ( m z ) 大小把生成的各种离子分离，检测各种离子谱峰的强度，并将其排列成 谱，而实现分析目的的一种分析方法。这种研究物质的方法就叫做质谱法