（药剂学专业论文）ca药固体分散体缓释胶囊的研制.pdf

p jj i 一 目录 中文摘要 l 英文摘要 5 研究论文c a 药固体分散体缓释胶囊的研制 引言 1 0 第一部分c a 药固体分散体缓释胶囊的制备 前言 1 1刚吾 ll 材料和方法 1 1 结果 j 17 附图 2 l 附表 2 4 讨 仑 2 8 小结 2 9 参考文献 2 9 第二部分c a 药固体分散缓释胶囊质量评价和稳定性研究 前言 31月u 吾 3l 材料和方法 3l 结果 3 6 附l 羽 4 1 附表 4 7 讨论 o 5 5 小结 5 5 参考文献 5 6 第三部分c a 药固体分散体缓释胶囊的药物动力学研究 前言 5 8刖吞 5 8 材料和方法 5 8 结果 6 2 附图 6 5 附表 7 0 讨论 81 8 2 8 2 8 4 9 4 9 5 中文摘要 c a 药固体分散体缓释胶囊的研制 摘要 目的 c a 药是一种链霉菌株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生 素 是一种新型的强效免疫抑制剂 动物实验与临床应用研究发现 c a 药的免疫抑制作用比环孢霉素a c s a 高l o 1 0 0 倍 而毒副反应与环孢霉 素a 比较发生率低 程度也轻 根据c a 药的处方前研究 c a 药在水中 几乎不溶 口服生物利用度低 限制了其在临床的广泛应用 本实验拟将 其制成缓释固体分散体 再进一步制成胶囊 既提高c a 药在水中的溶解 度及生物利用度 又降低药物的释放速度 减少服药次数 稳定血药浓度 降低毒副作用 为广泛的临床应用奠定了基础 方法 1c a 药固体分散体缓释胶囊的制备 在参阅文献和预实验的基础上 确定了c a 药固体分散体缓释胶囊的 制备方法 c a 药缓释固体分散体的制备以释放度和稳定性为指标 对三 个处方因素 四个工艺因素进行了单因素考察 确定了搅拌速度 溶剂挥 发程度 干燥温度 整粒过筛目数四个工艺因素的具体条件 然后在单因 素考察的基础上 以药物与载体的比例为考察因素 以释放度为指标 设 计三因素三水平的正交实验 对处方进行优化 对评分结果进行极差分析 确立了c a 药固体分散体缓释胶囊的最佳处方 按最优处方 制备三批 c a 药固体分散体缓释胶囊 测定药物的释放度 考察制备工艺的稳定性 2c a 药固体分散体缓释胶囊的质量评价 采用差示扫描量热法 d s c x 射线衍射法 x r a y 验证固体分 散体的形成 采用高效液相色谱 h p l c 法测定c a 药的含量和有关物 质等 释放度方法采用中国药典2 0 0 5 版二部附录x d 释放度测定法 第一法 小杯桨法 考察c a 药的释放度 将释放度数据分别用h i g u c h i 模型 零级方程和一级方程进行拟合 并与国外对照药进行对比 采用中 国药典2 0 0 5 版二部附录x e 含量均匀度检查法 考察c a 药的含量均 匀度 3c a 药固体分散体缓释胶囊的稳定性实验 中文摘要 将最优处方的c a 药固体分散体缓释胶囊进行影响因素实验 考察高 温 高湿和强光对c a 药固体分散体稳定性的影响 从而确定胶囊的外包 装材料及储存环境 对c a 药缓释胶囊进行6 个月加速实验 对c a 药缓 释胶囊的稳定性进行考察 4c a 药固体分散体缓释胶囊的药物动力学实验 以家犬为实验动物 以国外生产的c a 药固体分散体缓释胶囊为对照 品 采用两制剂 两周期双交叉自身对照设计 对自制的c a 药固体分散 体胶囊进行药代动力学研究 并与国外对照品进行了生物等效性评价 采 用液相色谱 串联质谱法 l c m s m s 测定c a 药的血药浓度 采用3 p 8 7 程序计算药物动力学参数 计算相对生物利用度 经方差分析及双单侧t 检验评价c a 药固体分散体缓释胶囊与国外对照品的生物等效性 结果 1c a 药缓释固体分散体的制备 处方 c a 药 1 o g 乙基纤维素 e c1 0 c p o 4 9 羟丙甲纤维誊0 3 9 h p m c 2 9 1 0 乳糖4 0 9 采用溶剂法 将处方量的c a 药粉末 乙基纤维素 e cl o c p 溶于 无水乙醇中 搅拌混匀 按处方量加入羟丙甲基纤维素 h p m c 2 9 1 0 搅拌使呈黏性胶体溶液 加入乳糖 室温下 不断搅拌挥发溶剂至半固体 状态 4 0 真空减压干燥3 6 小时 制成固体分散体 将制备的固体分散 体干品粉碎过筛 选取8 0 1 0 0 目备用 2c a 药固体分散体缓释胶囊的制备 制备规格为l m g 12 0 m g 的胶囊 取制备的固体分散体与润滑剂硬脂 酸镁 o 0 6 w w 助流剂微粉硅胶 o 1 0 w w 填充剂直压乳糖按等量 递加法均匀混合 灌装于胶囊壳中 3c a 药固体分散体缓释胶囊的质量评价 3 1 固体分散体的验证 中文摘要 通过d s c 及x r a y 证明了c a 药以非晶态分散于载体中 形成了 固体分散体 3 2c a 药固体分散体缓释胶囊的检测 按最优处方和工艺制备的三批c a 药固体分散体胶囊 h p l c 测定含 量结果为 三批c a 药胶囊的含量分别为标示量的1 0 2 8 1 0 2 6 9 9 7 均在限定的9 0 1 l o 的范围内 3 3c a 药固体分散体缓释胶囊释放度的检测 采用相似因子法 对自制药与对照药释放曲线进行对比 疋值为9 1 8 0 在5 0 弘5 1 0 0 范围内 说明自制c a 药固体分散体缓释胶囊与市售c a 药 胶囊释放曲线相似 4c a 药固体分散体缓释胶囊的稳定性实验 c a 药固体分散体缓释胶囊在高温 高湿条件下 性状没有变化 释 放度和含量下降明显 故c a 药固体分散体缓释胶囊对高温 高湿均比较 敏感 需防潮的包装材料 在强光照射条件下 性状 含量及释放度均无 显著性差异 表明c a 药固体分散体缓释胶囊对光稳定 加速实验在c a 药放置1 月 2 月 3 月 6 月后分别取样检测 各指标无显著变化 表 明c a 药固体分散体胶囊在加速六个月实验条件下稳定 5c a 药固体分散体缓释胶囊的药物动力学实验 采用3 p 8 7 程序对自制c a 药胶囊与国外对照药的血药浓度数据进行 处理 依触c 法判断其药时曲线符合两室模型 自制c a 药胶囊的相对 生物利用度分别为1 0 8 6 7 士1 2 8 7 和1 1 3 8 土1 0 8 经方差分析及双 单侧t 检验 自制生产的c a 药胶囊的a u c o t 和a u c 伊呐的9 0 可信限 分别为9 4 6 1 1 2 2 和9 1 4 1 2 1 4 均落在国外对照品的8 0 1 2 5 范围内 c m 觚的9 0 可信限为9 9 8 1 3 0 8 在国外对照品c 一 的7 0 1 4 3 范围内 t 凇经非参数检验与国外对照品无显著性差异 因此 自制生产的c a 药胶囊与国外生产的c a 药胶囊生物等效 结论 以上各项实验证明 c a 药制备成固体分散体缓释胶囊 能够 大大增加原料药溶解度及生物利用度 降低药物的释放度 与国外对照品 达到生物等效 从而保证了在临床应用的疗效 制备该药物的固体分散体 所采用的制备方法适合工业大生产 稳定性良好 具有广阔的应用前景 验 差示扫描量热法 一 一 英文摘要 二二 一一 p r e p a r a t i o na n ds t u d yo f d r u gc a s o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l e a b s t r a c t o b j e c t i v e d r u gc a i san e u r a lm a c r o l i d ea n t i b i o t i ci s o la t e d 舶mak i n d 0 士s t r e p t o m y c e t ef e r m e n t a t i o ni ns o i l a n d d r u gc ai s an e wp o w e r f u l l m m u n o s u p p r e s m n l o t so fa n i m a le x p e r i m e n t sa n dc l i n i c a lt r i a l si n d i c a t et h a t d r u gc a h a sb e t t e ri m m u n o s u p p r e s s i v ea c t i o nt h a nc y c l o s p o r i n 1 0 1o of o l d a n dh a sl e s sr a t eo fa d v e r s ee f f e c t a n dl e s sa d v e r s ea c t i o n t h r o u h g ht h e r e s e a r c ho f p r e f o r m u l a t i o n d r u gc ai ss c a r c e l ys o l v e da n do r a la d m i n i s t r a t i o n b i o a v a i l a b i l i t yo fd r u gc ai sl o w w h i c hl i m i t si t sc l i n i c a la p p l i c a t i o n i t s d e l a y e d r e l e a s es o l i d d i s p e r s i o np r e p a r e d t h e nt h es o l i d d i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l ep r e p a r e d t h es u s t a i n e d r e l e a s e s o l i dd i s p e r s i o n c o u l de n h a n c ed i s s o l u t i o nr a t ea n db i o a v a i l a b i l i t y r e d u c et h er i e l e a s er a t eo f d r u g d e c r e a s et h ef r e q u e n c yo fd r u ga d m i n i s t r a t i o na n dr a t eo fa d v e r s ee 舒 t f o re x t e n s i v ec l i n i c a la p p l i c a t i o n m e t h o d s 1d r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l e p r e p a r a t i o n a c c o r d i n gt ol i t e r a t u r ea n dp r e t e s t t h ef a c t o r so fs o l i d d i s p e r s i o n c a p s u l e sf o r m u l a t i o na n dp r e p a r a t i o nt e c h n i q u ew e r ed e t e 跚i n e d a c c o r d i n g t ot h ec h a r a c t e r so fd r u gc a a n da d j u v a n t s s o l v e n tm e t h o d a ss e l e c t e df o r p r e p a r i n gd r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l e s o l u b i l i t ya n d s t a b i l i t ya si n d e x e s s i n g l ef a c t o rt e s ti n v e s t i g a t e d3f o m m l a t i o nf a c t o r sa n d 4 t e c h n i q u ec o n d i t i o n s a n ds t i r r i n gs p e e d d r y i n gt e m p e r a t u r e d e g r e eo fs o l v e n t v o l a t i l i z a t i n ga n dm e s hl e v e lw e r ed e t e r m i n e d b a s i so ft h es i n g l ef a c t o rt e s t t h er a t i oo f d r u gc aa n da d j u v a n ta si n v e s t i g a t i o nf a c t o r s r e l e a s er a t eo n0 d a r e l e a s er a t ea f t e r3m o n t h sa n do p e r a t i o np r o c e s sw e r eu s e da s i n d e x e s 3 f a c t o r sa n d3l e v e l s o r t h o g o n a le x p e r i m e n tw a sd e s i g n e df o r o p t i m i z i n g j t o r m u l a t i o n d a t aa n a l y s i sw a sc o n d u c t e d a n dt h eo p t i m a lf o r m u l a t i o no fd r u gc a 一 5 英文摘要 s o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l ew a sd e t e r m i n e d 3b a t c h e so fd r u gc as o l i d d i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l e sw e r ep r e p a r e dw i t ho p t i m a lf o r m u l a t i o n a n d t e c h n i q u ec o n d i t i o n s a n dr e l e a s er a t ew e r e d e t e r m i n e dt os t u d ys t a b i l i t y 2s t u d yo fq u a l i t ye v a l u a t i o na n ds t a b i l i t y d r o v d e d i dd i s l d i f f e r e n t i a l l l o r i m e t randit i sp r o v d et os o l i da l s p e r s t o ni nd l t t e r e n t l a ls c a n n i n gc a l o n m e t r ya n o x r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s i s a c c o r d i n g t ol i t e r a t u r ea n dp r e t e s t h i g h p e r f o r m a n c el i q u i dp h a s ea s s a yw a ss e tu pt od e t e r m i n ec o n t e n ta n dr e l a t e d s u b s t a n c e s r e l e a s er a t ed e t e c t i o ne x p e r i m e n tw a sd e s i g n e da c c o r d i n gt o 1 m m e t h o do fa p p e n d i xx d d i s s o l u t i o nr a t ed e t e c t i o nm e t h o d v o l u m et w o c h i n ap h a r m a c o p o e i a 2 0 0 5e d i t i o n d e t e r m i n a t i o no fc o n t e n ta n d c o n t e n tu n i f o r m i t yr e f e r r i n gt o m e t h o do fa p p e n d i xx e c o n t e n ta n d c o n t e n tu n i f o r m i t yd e t e c t i o nm e t h o d v o l u m et w o c h i n ap h a r m a c o p o e i a 2 0 0 5e d i t i o n 3d r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l es t a b i l i t y t e s t t e m p e r a t u r e h u m i d i t ya n dl i g h t s t r e s st e s tw e r ec o n d u c t e dt os e et h e i n f l u e n c eo fh i g ht e m p e r a t u r e h i g hh u m i d i t ya n ds t r o n gi l l u m i n a t i o no nd r u g c as o l i dd i s p e r s i o no p t i m a lf o r m u l ac a p s u l es t a b i l i t y s o a st od e t e r m i n e p a c k a g e a c c e l e r a t i v et e s ti n6 m o n t h sw e r ec o n d u c t e dt os e es t a b i l i t yo fd r u g c as o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l e 4d r u gc as o l i d d i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e l e a s e c a p s u l ep h a r m a c o k i n e t i c e x p e r i m e n t d o g sw e r es e l e c t e da sl a b o r a t o r ya n i m a l sa n dd i v i d e di n t ot w og r o u p si n r a n d o m o n eg r o u pw a sg i v e nr e f e r e n c ed r u ga n dt h eo t h e rw a sg i v e nt e s t d r u g c r o s s o v e re x p e r i m e n tw a st a k e na r e rt w ow e e k s af o r e i g ni m p o r t e d d r u gc as o l i dd i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l ew a sf i n da sr e f e r a n c e r o l e b i o c a u i a v a i a b i l i t ya n a l 3w e r ec o n d u c t e d b e t w e e ns elf madesampleb i o e q u i a v m l a o l l x t ya n a l y s e d e t w e e ns e l im a f l e c a p s u l ea n dr e f e r e n c es a m p l e d r u gc o n t e n ti nw h o l e b l o o dw a sd e t e r m i n e db y l c m s m s as o f t w a r e3 p 8 7w a su s e dt oc a l c u l a t ep h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r a n dr e l a t i v eb i o a v a i l a b i l i t y a n o v aa n dt t e s t w e r eu s e dt oe v a l u a t e b i o e q u i a v a i l a b i l i t yo f s e l f m a d ec a p s u l ea n dr e f e r e n c es a m p l e 6 英文摘要 r e s u l t s 1d r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ep r e p a r a t i o n f o r m u l a t i o n c a d r u g1 0 9 e c 1 0 c p o 4 9 h p m c 2 9 1 0 l a c t o s e o 3 9 4 o g d r u gc as u s t a i n e d r e l e a s es o l i dd i s p e r s i o np r e p a r a t i o np r o c e s s s o l v e n t m e t h o dw a ss e l e c t e df o rp r e p a r i n gd r u gc as u s t a i n e d r e l e a s es o l i dd i s p e r s i o n e ca n dh p m cw a su s e da sc a r r i e r a n de t h a n o lw a su s e da ss o l v e n t s t i r r i n g s p e e dw a s 3 0 0r p m d r y i n gt e m p e r a t u r ew a s4 0 ca n dm e s hl e v e lw a s 8 0 10 0 a c c o r d i n gt of o r m u l a t i o n d r u gc a p o w d e ra n de cw e r es o l v e di n e t h a n o lw i t hc o n t i n u e l ys t i r r i n g t h e nh p m ca n dl a c t o s ew e r ea d d e d s o l v e n t w a sv o l a t i l i z e db ys t i r r i n gu n t i lt h em i x t u r ec h a n g e dt os e m i s o l i d d r y i n g p r o c e s sw a sc o n d u c t e du n d e r4 0 ca n dv a c u i t yu n t i lt h es e m i s o l i dc h a n g e dt o s o l i da n dt h e nt h es o l i dw a sc o m m i n u t e da n ds i e v e d 2d r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l ep r e p a r a t i o n c a p s u l ew a sp r e p a r a t e dw i t ha c t i o ni n g r e d i e n t so flm g t a b l e t h et a b l e i s12 0 m g w e i g h t s o l i d d i s p e r s i o n w a sm i x e dw i t h m a g n e s i u m s t e a r a t e 0 0 6 w w m i c r o p o w d e rs i l i c ag e l o 10 w w a f t e rm i x e d 7 l i t h d cl a c t o s ea n d m a g n e s i u ms t e a r a t e t h es o l i dd i s p e r s i o nw a s p u ti n t oc a p s u l e 3d r u gc as o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l ed e t e r m i n a t i o nm e t h o d 3b a t c h e so fd r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e s ec a p s u l e s w h i c h w e r ep r e p a r e d a c c o r d i n g t o o p t i m a l f o r m u l a t i o na n dc o n d i t i o n s w e r e d e t e r m i n e db yh p l c d r u gc o n t e n t sw e r e1 0 2 8 1 0 2 6 9 9 7 r e l a t i v et o l a b e l e dd o s a g e w h i c hw e r ea l li nt h el i m i t e dr a n g eo f9 0 0 旷110 4d r u gc as o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e s e a s ec a p s u l ed e t e r m i n a t i o nr e l e a s e r a t em e t h o d r e l e a s ep r o f i l eo ft e s td r u gw a sc o m p a r e dw i t hr e l e a s ep r o f i l eo f 7 英文摘要 r e f e r e n c ed r u gi nm e t h do fr e s e m b l ef a c t o r v a l u eo f aw a s9 1 8 0 r e l a t i v et o l a b e l e dd o s a g e w h i c hw e r ea l li nt h el i m i t e dr a n g eo f5 0 1 0 0 t h er e s u l t i n d i c a t e dt h a tr e l e a s ep r o f i l eo ft e s td r u gc as o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l e b a t c h n o 0 9 0 9 01 a n dr e f e r a n c es a m p l ew e r ec o i n c i d e n t 5d r u gc as o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l e s t a b i l i t yt e s t i nh i g ht e m p e r a t u r eo rh i 曲h u m i d i t yc o n d i t i o n s a p p e a r a n c eo f d r u gc a s o l i dd i s p e r s i o ns u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l eh a do nc h a n g e s b u td i s s o l u t i o nr a t e a n dd r a gc o n t e n td e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y t h e s er e s u l t si n d i c a t e dt h a td r u gc a s o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l ew a ss e n s i t i v et oh i g ht e m p e r a t u r ea n dh i g hh u m i d i t y s om o i s t u r e p r o o fp a c k a g em a t e r i a lw a sa d v i s e d i ng i v e ns t r o n gi l l u m i n a t i o n c o n d i t i o n d r u gc a s o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l es h o wn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei n a p p e a r a n c e d r u gc o n t e n ta n dd i s s o l u t i o nr a t e t h a ti n d i c a t e dd r u gc as o l i d d i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e l e a s e c a p s u l ei s s t a b l et o s t r o n g i l l u m i n a t i o n t h e r e s u l t so fa c c e l e r a t i v et e s ti ne v e r yi n d e xh a dn os i g n i f i c a n tc h a n g ei n1 m o n t h 2m o n t h 3m o n t h 6 m o n t h r e s u l t so ft e s ti n d i c a t et h a td r u gc as o l i d d i s p e r s i o nc a p s u l ew a s s t a b l eu n d e rt h et e s tc o n d i t i o n s 6 d r u g c as o l i d d i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e l e a s e c a p s u l ep h a r m a c o k i n e f i c e x p e r i m e n t 3 p 8 7w a su s e dt oa n a l y s i sd r u gc o n t e n td a t ao fs e l f m a d ed r u gc as o l i d d i s p e r s i o nc a p s u l ea n di m p o r t e dc o n t r o lp a r t i c l ei nb l o o do fd o g s c o m p a r e d t oa u c o t a n da u c o 叫o fs e l f m a d ed r u gc a c a p s u l ea n di m p o r e dc a p s u l e r e l m i v eb i o a v a i l a b i l i t yo fs e l f m a d ed r u gc a c a p s u l ei s1 0 8 6 7 0 o 1 2 8 7 a n d1 1 3 8 1 0 8 a c c o r d i n gt oa i cm e t h o d t h ec o n c e n t r a t i o n t i m e c u r v ef i t t e dt w oc o m p a r t m e n tm o d e l b ya n o 幽a n dt t e s t t h e9 0 c o n f i d e n c ei n t e r v a l so fa u c o t a n da u c o fs e l f m a d ed r u gc as o l i d d i s p e r s i o n s u s t a i n e dr e l e a s e c a p s u l e w e r e9 4 6 p 1 12 2 a n d 91 4 一12 1 4 w h i c hw e r ei nt h ei n t e r v a lo fi m p o r t e dc a p s u l e8 0 12 5 i h e9 0 c o n f i d e n c ei n t e r v a l so f c m 懿w 弱9 9 8 l3 0 8 w h i c hw a si nt h e i n t e r v a lo fi m p o r t e dc a p s u l e7 0 1 4 3 瓦嘲h a dn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e w i t hi m p o r t e dc o n t r o l p a r t i c l eb yn o n p a r a m e t e rt e s t s od r u gc as o l i d d i s p e r s i o nc a p s u l ea n di m p o r t e dc o n t r o lp a r t i c l eh a db i o e q u i a v a i l a b i l i t y 8 一 薹查塑墨 一一 c o n d u s i o n a nt h er e s u l t si n d i c a t e d t h a td r u gc as o l i dd i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e l e a s ec a p s u l ei m p r o v e ds o l u b i l i t yo fd r u gc a a n db i o a v a i l a b i l i t y a n dd e c t e a s ed i s s o l u t i o nr a t ea n db i o a v a i l a b i l i t y c o m p a r e dw i t hi m p o r t e d r e f e 跚l c e s a m p l e s e l f m a d e d r u g c as o l i dd i s p e r s i o nc a p s u l e h a d b i o e q u i a v a i l a b i l i t y t h ep r e p a r a t i o n m e t h o do fd r u gc as o l i dd i s p e r s i o n c a p s u l ew a ss u i t a b l e f o ri n d u s t r yp r o d u c t i o n d r u gc as o l i dd i s p e r s i o n s u s t a i n e d r e s e a s ec a p s u l eh a dg o o ds t a b i l i t ya n d w i d ea p p l i c a t i o nf u t u r e k e y w o r d s s u s t a i n e dr e l e a s e s o l i dd i s p e r s i o n s o l v e n t m e t h o d o r t h o g o n a le x p e r i m e n t d s c x r a y l c m s m s b i o e q u i a v a i l a b i l i t y b i o a v a i l a b i l i t y 一 一 9 研究论文 c a 药固体分散体缓释胶囊的研制 引言 c a 药是1 9 7 9 年从日本筑波地区土壤中一种链霉菌株发酵产物中分离 出来的中性大环内酯类抗生素 是一种新型的强效免疫抑制剂 其主要药 理作用在于能有效抑制t 淋巴细胞激活 与内源性细胞受体结合 形成一 个亲免素复合物 从而发挥药理作用 大量动物实验及临床应用研究发现 c a 药的免疫抑制作用比环孢霉素a c s a 高1 0 1 0 0 倍 而毒副反应与环孢 霉素a 比较发生率低 程度也轻 临床上已被广泛应用于治疗器官移植 肝 肾 骨髓移植等 抗排异反应和自身免疫性疾病 另 b c a 药局部 应用还有抗炎活性 可用于治疗炎症性疾病 根据c a 药的处方前研究 该药在室温下呈白色棱形结晶 溶于甲醇 乙醇 氯仿等非极性溶剂 在水中几乎不溶 溶解度为1 2 9 9 m l c a 药 口服生物利用度很低 狗口服1 m g 后的最高血药浓度仅为0 4 n g m l 另外 c a 药治疗指数低 其使用剂量过大 可引起肝肾功能损害及神经系统障 碍 还可强烈抑制自身免疫系统 使患者感染的危险性增大 这些都限制 了c a 药在临床的广泛应用 因此拟采用制剂技术 将c a 药与适宜载体制备成缓释固体分散体胶 囊 使c a 药以微晶 无定形态或分子态分散于载体材料中 提高c a 药在 水中的溶解性及生物利用度 减少药物的使用剂量 降低药物的释放速率 减少服药的次数 降低药物的毒副作用 为广泛的临床应用奠定基础 将c a 药制成缓释固体分散体胶囊 对处方和制备工艺进行考察 通 过单因素实验及正交设计 达到处方和制备工艺的最优组合 使制备方法 合理简化 适宜开发转化成大生产 为c a 药的临床应用和合理化开发生 产奠定基础 1 0 第一部分 c a 药固体分散体缓释胶囊的制备 j 莉舌 c a 药属于中性大环内酯类药物 水溶性差 口服制剂生物利用度低 1 因此将其制备成c a 药缓释固体分散体 提高药物的溶解性 提高药 物的生物利用度 降低药物的释放速度 减少患者服药次数 降低药物毒 副作用 2 1 本实验在文献资料和预实验的基础上 确定c a 药的制备方法 通过 单因素考察 对处方条件和工艺条件进行了摸索 通过正交实验 进一步 优化处方 筛选出了符合要求的c a 药缓释固体分散体 然后对固体分散 体粉碎 过筛 和适宜的辅料混合制成固体分散体缓释胶囊 并对影响 c a 药固体分散体胶囊释放的一些因素进行了考察 材料与方法 1 仪器与材料 1 1 仪器 f a 2 0 0 4 电子分析天平 z r s 8 g 智能药物溶出仪 k s 15 0 d 超声波清洗器 h j 6 b 多头磁力加热搅拌器 z k 8 z 电热恒温真空干燥箱 s h b i i i a 循环水式多用真空 泵 z j 5 0 电热恒温鼓风干燥箱 1 2 药品与试剂 c a 药原料药 聚乙二醇 p e g 6 0 0 0 上海精科仪器厂 天津大学无线电厂 宁波科盛仪器厂 国华仪器厂 上海市实验仪器总厂 郑州长城科工贸有限公司 天津天宇机电有限公司 华北制药集团批号 0 7 0 2 0 2 威尔化工 研究论文 乙基纤维素 e c1 0 c p 羟丙甲纤维素 h p m c2 9 1 0 乳糖 直压乳糖 微粉硅胶 硬脂酸镁 十二烷基硫酸钠 s d s 无水乙醇 分析纯 2 处方前研究 卡乐康公司 卡乐康公司 新西兰乳糖有限公司 德国美剂乐乳糖公司 浙江中维药业有限公司 湖州展望药业有限公司 北京欣经科生物技术有限公 司 北京化工厂 2 1c a 药的性质 c a 药属于中性大环内酯类抗生素 为无色棱形结晶 无嗅 无味 遇光稳定 易溶于甲醇 乙醇 氯仿等非极性溶质 水溶性差 在水中溶 解度仅为1 2 u g m l 熔点为1 3 4 c 1 3 7 c 在2 1 0 n m 处有强紫外吸收 3 1 2 2c a 药的药理作用 c a 药是一种新型的强效免疫抑制剂 临床上已被广泛应用于治疗器 官移植 肝 肾 骨髓移植等 抗排异反应和自身免疫性疾病 另外c a 药局部应用还有抗炎活性 可用于治疗炎症性疾病 4 1 2 3 产品规格确定 参照国外对照药物x 药的剂量为成人l m g t a b l e 每天服用剂量为一 片 考虑本实验制备工艺 拟研制l m g t a b l e 的c a 药固体分散体缓释胶 囊 3c a 药固体分散体的制备工艺及处方筛选 3 1 制备方法的选择 3 1 1 溶剂法 将处方量c a 药溶于1 0 m l 无水乙醇中 然后加入乙基纤维素 e c 搅拌至完全溶解 加入羟丙甲基纤维素 h p m c 搅拌至呈黏性胶体溶液 待搅拌均匀后加入处方量的乳糖 搅拌挥发溶媒至成粘稠状 转移至表面 皿中 真空干燥过夜 研钵研磨过筛 得固体分散体 3 1 2 熔融法 将单硬脂酸甘油酯于8 0 加热熔化 在搅拌下加入c a 药 搅拌