抗血小板药物选择策略PPT课件.ppt

王春雪北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心 卒中二级预防抗血小板治疗选择策略strategyofantiplateletdrugsapplicationforstrokeprevention 2007 7 6山东 1 同病异治 个体化分层概念 缺血性卒中病因的异质性 2 CausesofTIAandischaemicstroke 20 25 30 15 Others10 70 3 缺血性卒中的二级预防抗栓方案 缺血性脑血管病的原因是什么 大血管或小血管动脉粥样硬化 不明 心源性 Warfarin 抗血小板 AlbersGW etal Chest1998 114 683S 698S BarnettHJ etal NEnglJMed1998 339 1415 1425 4 你的患者卒中危险程度有多高 中危 生活方式 健康教育 高危 药物 极高危 多种药物强化 5 第一个S H A P E指南TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation SHAPE Program5000万 动脉粥样硬化评分 Step1确定疾病 阴性 阳性 危险因素 有多个危险因素 75th百分位 75th 90th百分位 90th百分位 Step2根据疾病严重程度和危险因素进行分层 低危 中危 中等高危 高危 极高危 Step3根据危险分层进行治疗 危险分层流程图 所有无症状 无CVD病史的人群 男性 45岁 女性 55岁 6 多种危险因素LDL升高低HDL高血压糖尿病吸烟CRP代谢综合征Lp a 同型半胱氨酸小而密LDLLP PLA2ApoB ApoA家族史缺乏运动肥胖压力 已报道200余项AS相关危险因素 动脉粥样硬化筛查危险因素vs疾病 动脉结构检查举例 动脉功能检查举例 颈动脉超声检查IMT和斑块 MRI检查主动脉和颈动脉斑块 CT进行冠脉钙化评分 超声检测肱动脉血管反应性 指端张力测量法检测微血管反应性 桡动脉压力测定仪检测血管顺应性 踝臂指数 7 第一个S H A P E指南TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation SHAPE Program 排除极低危人群 冠脉钙化评分CIMT 结果 结果 CCS 0未检测到CIMT增厚 CCS 0检测到CIMT增厚 2个RF 1RF 无需治疗EHAC教育5年内再评价 生活方式改变减少RFEHAC教育5年内重新评价 CCS 75th 100th CIMT 75th 1mm且无斑块 CCS 75th 100th CIMT 75th 1mmor有斑块 CRP 4mg 积极生活方式改变LDL C 130mg dL强化EHAC教育5年内重新评价 积极生活方式改变LDL C 100mg dL强化EHAC教育5年内重新评价 CCS 400且CCS 100th 90th CIMT 1 1mmor有斑块 缺血评分 极高危 冠脉造影 LDL C 70mg dL强化EHAC教育依照相应指南 LDL C 70mg dL其余依照高危组 CVD 冠心病 心梗 卒中 外周动脉粥样硬化性疾病RF 危险因素 高胆固醇 高血压 糖尿病 吸烟 家族史 代谢综合征 CCS 冠脉钙化评分CIMT 颈动脉内膜中膜厚度斑块阳性 斑块突出 1 5mmCRP C反应蛋白EHAC earlyheartattackcare早期心梗护理 胆固醇 200mg dl 血压 120 80mmHg 无糖尿病 无吸烟 无家族史 无代谢综合征 动脉粥样硬化检查 低危 中危 中等高危 高危 极高危 所有无症状 无CVD病史的人群 男性 45岁 女性 55岁 8 血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸 阿司匹林 ASA 磷酸二酯酶抑制剂潘生丁SR aggrenoxADP 受体拮抗剂氯吡格雷 波立维 噻氯匹定 抵克立得 具有循证医学证据的抗血小板药物po 9 ASA 弱的血小板抑制剂GI出血5 2 40 ASA无效 美纽约时报 古老 传统 经典 价廉不应因副作用或 无效 而怀疑其抗栓疗效 10 2002ATC荟萃分析阿司匹林显著降低卒中 TIA患者血管事件危险 既往卒中 TIA 急性卒中 22 11 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 血管事件危险 血管事件危险 11 支持低剂量阿司匹林的证据 75 150mg 1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 阿司匹林 比值下降500 1500mg 天160 325mg 天75 150mg 天 75mg 天任何阿司匹林剂量23 2 p 0 0001 100mg d是长期服用最佳剂量 12 高危患者 除了ASA 有没有更好的选择 13 Antiplateletagent OddsreductionDipyridamole 2 NS n 3558 Ticlopidine12 NS n 3791 Clopidogrel10 P 0 03 n 19 185 Allagents8 P 0 0001 n 34 452 其他抗血小板药物与阿司匹林的比较 1 0 0 5 0 0 1 5 2 0 ASAbetter Otherantiplateletbetter NS notsignificant AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 14 CAPRIE 氯吡格雷的疗效优于ASA MI 缺血性脑卒中或血管性死亡 意向治疗分析 n 19 185 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 0 4 8 12 16 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 随访月数 累积事件率 ASA 氯吡格雷 8 7 RRR p 0 043 20 有近期卒中 近期MI或症状性PAD的患者 PLAVIXvsASA 氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率 具有更优的长期效益 15 1 RinglebPAetal Stroke2004 35 528 532 MI ischemicstrokeorvasculardeath meandurationoftreatmentwas1 6years 5 8 10 2 5 3 8 8 0 2 4 6 8 10 所有CAPRIE患者 n 19 099 既往有主要急性事件 MI或缺血性卒中 n 4496 Eventrate year ASA Clopidogrel 12 p 0 043 RRR8 7 RRR14 9 p 0 045 CAPRIE 对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1 16 氯吡格雷 CAPRIE研究1996 CAPRIE研究 ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 17 CAPRIE研究证实 氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当 已除外对阿司匹林耐受性差的患者 临床表现较严重导致早期中断治疗1 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2 HarkerLA etal DrugSafety1999 21 325 335 不良反应 严重的消化道出血1颅内出血1严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2 阿司匹林 n 9 586 氯吡格雷 n 9 599 p值 0 05无显著差异无显著差异 0 0010 001 0 05无显著差异 0 71 0 49 0 11 1 32 1 15 0 10 0 17 0 49 0 35 0 23 0 75 0 68 0 26 0 10 18 CAPRIE带给我们的启示 在二级预防中 在特定人群中 高风险人群中 氯吡格雷优于阿司匹林 危险因素越多 受益越大 危险因素越严重 受益越大 高风险 高获益氯吡格雷安全性与阿司匹林相当 19 氯吡格雷 MATCH研究2004 对有近期 3个月 缺血性脑卒中或TIA 另一个危险因素的患者 在氯吡格雷基础上加ASAvs单用氯吡格雷 ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack TIA orIschemicStroke 20 n 3 759 n 3 781 实际治疗 0 101 9 5 2 0 19 6 513 13 65 577 15 26 MI IS CV死亡 再住院 0 244 6 4 4 6 16 3 596 15 70 636 16 73 MI IS CV死亡 再住院 n 3 797 n 3 802 意向治疗 p值 RRR 95 CI ASA 氯吡格雷 安慰剂 氯吡格雷 主要结果事件数 主要终点 判定事件 患者的 MATCH PLAVIX ASAvsPLAVIX结果 有获益的倾向 卒中 MI 血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6 4 无显著意义 59 1 55 299 7 87 69 1 82 169 4 45 62 1 63 319 8 39 74 1 95 181 4 76 MI 致死性或非致死性 IS 致死性或非致死性 其它CV死亡再住院 21 0 001 1 36 0 86 1 86 73 1 9 22 0 6 严重出血事件 0 001 1 26 0 64 1 88 96 2 6 49 1 3 定义为危及生命的事件 p值 绝对差异 95 CI ASA 氯吡格雷 n 3 759 安慰剂 氯吡格雷 n 3 781 出血事件的类型 42 1 1 11 0 3 消化道 40 1 1 25 0 7 颅内 51 1 4 21 0 6 消化道 MATCH ASA带来更多的危及生命严重的出血 定义为 危及生命 任何致死性出血事件 或血红蛋白下降 5g dl 或显著低血压需要正性肌力药 出血性休克 或症状性颅内出血 或需要输红细胞血 4单位 或需要输相应量的全血 定义为 严重出血 明显残疾 有永久后遗症 或眼内出血导致明显失明 或需要输红细胞血 3单位或相应量的全血 22 MATCH带给我们的启示 在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中 在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处 疗效 风险比 因为 合用ASA导致更多的威胁生命的出血事件 胃肠道出血和颅内出血 高危的缺血性脑血管病患者 单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效 23 氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子 2005年 110症状性颈动脉狭窄 动脉 动脉栓塞双重抗血小板vs阿司匹林TCD 微栓子监测 24 51 38 37 44 25 20 0 10 20 30 40 50 60 Baseline Day1 Day7 氯吡格雷明显减少病人MES的频率 RRR25 2 p 0 078 RRR37 3 p 0 011 NumberofPatientsMES pos 25 氯吡格雷明显减少病人栓塞率 26 治疗的安全性 CARESS ASA n 51 ASA C n 44 威胁生命的出血 0 0 大出血 0 0 颅内出血 0 0 小出血 1 2 OnabackgroundofASA75mgqd 27 CARESS带给我们的启示 对症状性颈动脉狭窄伴动脉源性栓塞的病人 在ASA基础上 每日加用75毫克氯吡格雷 首次负荷量300毫克 联合抗血小板治疗优于ASA单药 减少症状性颈动脉狭窄病人的MES 减少A A栓塞事件 没有更多的出血事件脑血管病领域 急性期应用PLAVIX的价值 28 氯吡格雷 CHARISMA研究2006 3 氯吡格雷 ASA与vs单用ASA预防发生严重缺血并发症 卒中 MI 心血管性死亡 方面的疗效和安全性 NEnglJMed2006 354 ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization ManagementandAvoidance CHARISMA 氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防 29 总人群 高危无事件 既往有事件人群 主要终点结果 MI 卒中 或心血管死亡 首次出现MI 致死性或非致死性 卒中 致死性或非致死性 或心血管性死亡 所有患者接受ASA75 162mg 天 随访超过30个月的患者迅速下降到零 且在此期间只发生了21个主要疗效事件 氯吡格雷13个及安慰剂8个 安慰剂 ASA 7 3 氯吡格雷 ASA 6 8 RRR 7 1 95 CI 4 5 17 5 P 0 22 随机分组后的月数 0 6 12 18 24 30 累积事件率 BhattDL FoxKA HackeW etal 2006 inpress 30 入组标准1 有确诊CV事件的患者 必须满足以下一项或多项主要标准 确诊脑血管疾病 在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病 稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术 PCI 史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI 0 85间歇性跛行史伴既往相关干预 截肢术 外周搭桥术 血管成形术等 BhattDL TopolEJ etal AmHeartJ2004 148 263 268 31 80 患者患有确诊的心脑血管疾病1 1 BhattDL FoxK HackeW etal AmHeartJ2005 150 401 32 2020 1 7 33 入组标准2 仅有多重危险因素的患者 BhattDL TopolEJ etal AmHeartJ2004 148 263 268 对仅有危险因素的人群 必须存在两个主要或一个主要和两个次要或三个次要动脉粥样硬化血栓形成危险因素 ABI 踝臂指数 34 20 患者有多重危险因素但无CAD CVD 或PAD事件1 糖尿病肾病 ABI 0 9 存在是少1个颈动脉斑块 无症状性颈动脉狭窄 70 SBP 150mmHg 原发性高胆固醇血症 当前吸烟 15支 天 男性年龄 65岁或女性年龄 70岁 1或2型糖尿病 主要危险因素 次要危险因素 发生率 42 7 5 7 12 5 7 8 47 2 61 6 16 6 0 20 40 60 80 100 51 6 80 8 1 BhattDL FoxK HackeW etal AmHeartJ2005 150 401 35 NEnglJMed2006 354 氯吡格雷 CHARISMA研究 06年发表 人群RR 95 CI p值确诊的CAD CVD或PAD0 88 0 77 0 998 0 046 n 12 153 多重危险因素 高危无事件 1 20 0 91 1 59 0 20 n 3 284 总人群 0 93 0 83 1 05 0 22 n 15 603 0 6 0 8 1 4 1 2 氯吡格雷较好 安慰剂较好 1 6 0 4 交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性 p 0 045 对于总人群 氯吡格雷 ASA组发生主要终点事件 心梗 卒中 心血管死亡 的比率为6 8 单用ASA组为7 3 P 0 22 对有明确心脑血管疾病史的患者 占总人群80 氯吡格雷 ASA组能显著性降低主要终点事件发生 P 0 046 氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加 36 CHRISMA 总人群 高危无事件 既往有事件人群 安全性结果 氯吡格雷安慰剂 ASA ASA安全性结果 N n 7802 n 7801 RR 95 CI p值重度出血130 1 7 104 1 3 1 25 0 97 1 61 0 09致死性出血26 0 3 17 0 2 1 44 0 79 2 63 0 23原发性ICH26 0 3 27 0 4 0 93 0 54 1 58 0 78中度出血164 2 1 101 1 3 1 62 1 27 2 08 0 001 用意向治疗分析判断结果ICH 颅内出血 BhattDL FoxKA HackeW etal 2006 inpress 中度出血 需要输血 但没有血液动力学障碍 37 CHARISMA带给我们的启示 对于确诊动脉粥样硬化血栓形成 冠心病 脑血管病或外周动脉病 的患者 氯吡格雷 ASA治疗与单用ASA相比 能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达12 且严重出血无显著增多 但中度出血增加 对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者 双重抗血小板治疗无益 且增加出血风险 双重抗血小板预防卒中的共识 IS脑血管病一级预防 联合治疗无益 可能有害IS脑血管病二级预防 高危 联合治疗有益 谨慎 避免过度医疗 BhattDL OralpresentationatACC2006 38 卒中二级预防中抗血小板药物的选择 Neurology2002 59 977 982 39 美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上 缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南 进展要点 对非心源性的缺血性卒中或TIA 可以接受的首选治疗 ClassIIa LevelA 1 阿司匹林 50 325mgqd 2 氯吡格雷 75mgqd 3 阿司匹林 缓释双嘧达莫 25 200mgbid Stroke2006 37 577 617 2006AHA ASA 美国卒中协会 GuidelineforPreventionofStroke 40 高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林 ClassIIb LevelB 在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险 不常规推荐采用这一疗法 ClassIII LevelA 对阿司匹林不能耐受的患者 推荐使用氯吡格雷 ClassIIa LevelB 正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者 没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益 美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上 缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南 进展要点 Stroke2006 37 577 617 41 几个特殊的临床问题 安全性 GI出血 脑出血 极低危人群的治疗策略 除ASA PLAVIX外 还有别的选择 抗血小板药物需要使用多长时间 临床具体分层做法 A P P A 抗血小板药物在心源性栓塞中的使用 42 脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药 43 双嘧达莫联合ASA 欧洲卒中预防研究ESPRIT研究 06 评估双嘧达莫 ASA 单用ASA预防小卒中 TIA患者卒中再发效果 单用ASA 30 325mg 天 和ASA 30 325mg 天 加用双嘧达莫 200mg 天 平均随访3 5年 European AustralasianStrokePreventioninReversibleIschemicTrial Lancet2006 367 1665 73 44 卒中二级预防 阿司匹林 潘生丁优于阿司匹林 13 16 阿司匹林 潘生丁 阿司匹林 主要疗效终点 Vol367May20 2006 P 0 05 心血管死亡 非致死性卒中 非致死性心梗 大出血 ESPRIT 2739例6个月内TIA或轻度卒中患者 排除心肌梗死病史者 阿司匹林vs阿司匹林 潘生丁 随访3 5月 45 Cardiogenicembolismcauses20 ofrecurrentischaemicstrokes 20 25 30 15 Others10 70 46 WarfarinComparedwithPlaceboRGHartetal Ann InternMed1999 131 492 501 AFASAKI SPAF BAATAF CAFA SPINAF AllTrialsRRR 62 RelativeRiskReduction95 CI 0 50 100 100 50 EAFT 47 AspirinComparedwithPlaceboRGHartetal Ann InternMed1999 131 492 501 AFASAKI SPAFI EAFT ESPSII LASAF AllTrialsRRR 22 RelativeRiskReduction95 CI 0 50 100 100 50 UK TIA 48 房颤患者抗凝治疗指南 ACCP7 年龄危险因素建议75岁所有病人华法令 低危个体如患者本人更担心卒中并发症 也可选用华法令 Chest2004 126 429 456 一言以蔽之 65岁以下无危险因素者不用 其余均用 近期心衰病史 高血压病史 年龄 75岁 糖尿病 脑卒中或TIA为危险因素 49 Congestiveheartfailure1ptHypertension1ptAge 75years1ptDiabetes1ptStrokeorTIA2pts ClinicalpredictorsofischaemicstrokeinAFCHADS2房颤抗凝治疗分层评分JAMA2001 285 2864 2870 CHADS2ScoreStrokerate95 CIperyear 0ASA低危1 91 2to3 01ASA低危2 82 0to3 82 中危4 03 1to5 13 中危5 94 6to7 34W高危8 56 3to11 15W高危12 58 2to17 56W高危18 210 5to27 4 50 缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡 血栓 出血 51 波立维 所有事件波立维 严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件 皮疹腹泻消化不良 恶心 呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常 发生率 病人百分数 波立维 75mg n 9599 或阿司匹林325mg 天 n 9586 0 5 10 15