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临床常用抗凝血药物解读 参考文献 VandenDaelenS PeetermansM VanasscheT etal Monitoringandreversalstrategiesforneworalanticoagulants J ExpertRevCardiovascTher 2014 28 1 9 桑青 崔慧斐 姬胜利 肝素类抗凝药物优化设计研究进展 J 中国生化药物杂志 2012 33 2 188 191黄海彬 卢晓霞 邱倩倩 等 抗凝药物临床应用的研究进展 J 海峡药学 2013 25 6 1 4史旭波 抗凝药物研究进展 J 临床药物治疗杂志 2010 8 2 9 12黄震华 抗凝治疗新进展 J 中国新药与临床杂志 2012 31 2 64 68王玉堂 王浩 临床新型抗凝药物的研究进展 J 中国医学前沿杂志 2012 4 12 13 17康彩练 陈兆荣 新型抗凝药物研究进展 J 中国临床药理学杂志 2012 28 8 633 636汪燕 新型抗凝药物研究进展 J 2011 20 6 514 517何勤 新型口服抗凝药物研究进展 J 2012 14 6 658 659赵梦华 石建平 徐宝元 新型口服抗凝药物预防和治疗静脉血栓栓塞症的研究进展 J 世界临床药物 2013 34 9 560 565 目录 总论 肝素篇 水蛭素篇 目录结构 华法林篇 新型口服抗凝血药篇 总论 抗凝血药 anticoagulants 是一些干扰凝血因子 阻止血液凝固的药物 主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗 定义 正常体液抗凝系统 AT a a a a a a aTF a 肥大细胞和内皮细胞合成 TFPI 组织因子途径抑制物AT 抗凝血酶 Pc Ps 蛋白C STM 血栓调节蛋白 Ca2 PC APC PS a TM 激活纤溶 TFPI 肝素辅因子 肝素 激活 活化 抑制 抑制 抑制 抑制 抑制 高凝状态 恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢 髋部 腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症 血管壁损伤 创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管 循环淤滞 房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤 肥胖或妊娠造成的静脉闭塞 维柯氏三角 显示了血流异常 循环淤滞 血管壁异常 血管壁损伤 以及凝血因子异常 高凝状态 在静脉血栓栓塞症发生中的作用 VTE发生的危险因素 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质 可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 凝血酶是血管损伤 凝血及血小板激活的纽带 内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血瀑布 外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 接触性血栓途径 激活 激活 激活 激活 激活 激活 VIIa 组织因子 Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径 凝血酶原II 各种凝血因子的生理作用及病理表现 天然凝血酶抑制剂 水蛭素 抗血小板凝聚药 阿司匹林 肝素类 新型抗凝血药 凝血酶IIa Xa抑制剂 抗凝血药种类 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质 是迄今最强的一类天然抗凝物质 通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用 同时也有抑制血小板聚集作用 缺点 口服抗凝效果弱 大多静脉使用 作用时间短 可存在抗原性 肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物 因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子 包括普通肝素 低分子量肝素 LMWH 超低分子肝素 ULMWH 合成肝素特异戊糖序列类似物 新型抗凝血药是以口服为特点 具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物 包括直接凝血酶抑制剂 达比加群酯 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 依度沙班 阿派沙班 优点 与常用药物及食物间的相互作用很小 无需调整剂量和用药监控 华法林 华法林是维生素K拮抗剂 通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II VII IV V而发挥抗凝作用 具有价廉 有效 维持时间长的特点 但治疗窗窄 个体差异大 不良反应多 抗凝药物发展史 多靶点iv 多靶点po 多靶点IH 单靶点po iv 双靶点iv 单靶点po 一个理想的抗凝药物应具有以下特点 口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物 药物相互作用小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足 各种常用抗凝药物特性 抗凝药物 代表药物 抗凝特性 普通肝素 普通肝素 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 达肝素 低分子量肝素钠 依诺肝素那曲肝素 抗Xa大于抗IIa活性 戊糖 磺达肝癸钠 只有抗Xa活性 水蛭素类 比伐卢定 只有抗IIa活性 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 Xa因子抑制剂 利伐沙班 只有抗Xa活性 通过AT间接作用 直接 维生素K拮抗剂 华法林 II VII IX X 肝素篇 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 外源性凝血途径 肝素抗凝机制 抗IIa活性与肝素分子量相关 分子量5400以上才具有抗IIa活性 肝素在临床上的抗凝应用已经超过60年 在临床上有不可替代的地位 肝素除了抗凝血作用外还有些其他方面作用 激活纤溶系统 抑制血小板聚集 促进血管内皮释放蛋白酯酶 抑制血管内皮细胞增生 抗炎作用 临床应用中的优点 抗凝效果显著 起效快 可快速被中和 硫酸鱼精蛋白 临床应用中的缺点 分子量大 平均15KD 化学结构上具有不均一性 与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用 皮下注射生物利用度低 药动学难以预测 易引发出血 血小板减少等副作用 需要进行实验室监测 半衰期短 0 5 1h 一 普通肝素 低分子肝素 LMWH 是第二代肝素类抗凝剂 是普通肝素酶解或化学降解产生的片段 分子量 8000组分不得低于60 与肝素相比具有的优势 出血发生率低于普通肝素 无需实验室检测 病人可居家使用 按体重给药 抗凝效果可以预测 对血小板功能影响小 IH 更高的生物利用度 90 VS30 更长的血浆半衰期4 6hVS0 5 1h 分子量小 与Xa结合选择性高 对IIa作用弱 不影响已形成的凝血酶 抗血栓作用强 缺点 只能注射给药仍然有HIT风险无有效拮抗剂 临床常用的有低分子肝素钠 钙 与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注 经皮下注射生物利用度高 半衰期较长 出血不良反应较少 一般不需要检测凝血指标 可以用鱼精蛋白部分中和 二 低分子量肝素 超低分子量肝素 ULMWH 是肝素经过化学法或酶法降解而得的分子质量2000 3600的寡糖片段 其主要4 12个单糖构成 优点 具有较高的抗Fxa FIIa活性比 抗栓作用较低分子肝素强 缺点 没有特异性的拮抗剂 AVE5026 Semuloparin 是赛诺菲公司新研制的ULMWH类产品 其具有高抗Fxa和低抗FIIa活性 相对于低分子肝素提高了应用时的安全性 AVE5026的半数有效量和最低有效剂量均低于依诺肝素 AVE5026的特殊结构 使它不同于以往的肝素类抗凝剂 有望比依诺肝素有更高的疗效 风险比 在抗栓应用中比低分子量肝素有一定优势 但是没有特异性的拮抗剂 三 超低分子量肝素 四 化学合成肝素类似物 化学全合成的肝素类似物优点 皮下注射生物利用度高生物半衰期长的抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点 无特异性的拮抗剂 经生物素修饰的艾卓肝素 可以用卵白素作为解毒剂 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 磺达肝癸钠 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 磺达肝癸钠 四 化学合成肝素类似物 磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物 是FXa选择性抑制剂 磺达肝素通过对ATIII活化 高效增强其FXa的抑制 可高达300倍 而发挥作用 在血浆中 磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合 不会引起HIT 血小板减少 皮下注射生物利用度为100 以原型从肾脏排泄 艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物 与磺达肝素作用机理相同 皮下注射生物利用度也为100 但半衰期更长130h 可以1周给药1次 较磺达肝素使用更方便 但是也因此可能会导致出血 因此 对艾卓肝素的研究已经终止 研究者把目光转向了生物素修饰后的艾卓肝素 SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物 与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学 同样每周只需要皮下注射1次 唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和 其临床试验正在进行中 四 化学合成肝素类似物 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白 内皮细胞 巨噬细胞高低无生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以 水蛭素篇 天然水蛭素 重组水蛭素 来匹芦定 水蛭素类似物 比伐芦定 RGD 融合水蛭素 水蛭素 直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集 水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗 水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用 不受血小板释放物质的影响 有明显的量效关系 水蛭素 临床主要用于 肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛 急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC 血液透析中血栓形成特点 对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性 比伐卢定比伐卢定不与血浆蛋白 红细胞结合 在血浆中游离存在 不与P450作用 血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制 但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响 口服不易吸收 需注射液给药 静脉注射后5min可以达峰 大部分以原形经肾脏排泄 在肾功能正常状态下半衰期为25min VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 水蛭素类 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 水蛭素抗凝机制 美国 FDA 2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中 可以作为普通肝素和血小板糖蛋白 b a受体阻滞剂的替代药物 华法林篇 华法林 维生素K拮抗剂 华法林 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 华法林是过去唯一的口服抗凝剂 临床上应用广泛 主要用于需长期维持抗凝的病人 如深静脉血栓形成 心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等 优点 口服吸收率为100 吸收后60 90min后达到血药高峰半衰期约36h主要与白蛋白结合 结合率高 99 缺点 治疗窗窄 剂量不易控制 起效慢药物相互作用多 肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效 临床要求检测凝血酶原时间 口服华法林后需要进行严格监测 凝血酶原时间 PT 测定可反映血浆凝血因子II VII X的活性 一般PT不应超过对照的1 3 1 5倍 相当于INR2 0 3 0监测时间一般要求在1 2周内 每日进行监测1次 并以此为调整剂量标准 稳定后1 2周检查1次 同时做尿潜血检查 新型口服抗凝血药篇 凝血酶IIa直接抑制剂 凝血因子Xa抑制剂 一 直接IIa抑制剂 达比加群Dabigatran Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 2008年 达比加群酯 达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物 是一种新型 非肽类 竞争性 可逆的凝血酶抑制剂 特点 前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯的口服生物利用度是6 浆达峰时间为2h 半衰期长14 17h主要由肾脏清除 对游离和结合的凝血酶都有抑制作用还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集 其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢 因此在治疗剂量下 本品与其他药物的相互作用较少 安全性较高达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件 且没有肝毒性 达比加群酯 二 凝血因子Xa抑制剂 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性 既可以抑制呈游离状态的Xa因子 还可抑制结合状态的Xa因子 对血小板聚集没有直接作用 利伐沙班口服生物利用度为80 用药后起效快 在服药后2 5 4 可以达到最大的血药浓度 有两种清除模式 2 3在肝脏中代谢 1 3以原形通过肾脏排泄 清除半衰期是7 11 并且重复服药没有蓄积 缺乏有效拮抗剂 二 凝血因子Xa抑制剂 利伐沙班 传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂 具备理想抗凝药物的特点 口服 一