药物制剂的稳定性ppt课件.ppt

第十九章药物制剂的稳定性 1 药物分解变质 药效降低 产生毒副反应 造成经济损失 保证产品质量 新药注册必须呈报有关稳定性资料合理地进行剂型设计 提高制剂质量 保证药品疗效与安全 提高经济效益 第一节概述 2 化学稳定性 水解 氧化 光解 物理稳定性 溶出 晶型 外观 混悬 乳化等 微生物稳定性 保持无菌或微生物检查不超标 治疗稳定性 疗效无变化 毒性稳定性 毒性不增大 3 考察原料药或制剂的性质在温度 湿度 光线等条件下随时间变化的规律 为药品的生产 包装 贮存 运输条件和有效期的确定提供科学依据 以保障临床用药安全有效 稳定性研究是药品质量控制的主要内容之一 贯穿药品研发的全过程 始于药品的临床前研究 在药品临床研究期间和上市后继续进行 稳定性研究目的 4 一 反应速度与反应级数 反应速度常数 反应级数 当n 0 dC dt k 零级反应 当n 1 dC dt kC 一级反应 当n 2 dC dt kC2 二级反应 第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法 5 反应级数尽管有些药物降解反应机制复杂 但多数药物及其制剂可按零级 一级或伪一级反应处理 伪一级反应 反应级数可能为二级 甚至三级 但由于处理较繁琐 因此忽略某些因素 仅按一级反应进行处理 6 药物的稳定性有效期药物含量下降10 所需要的时间 十分之一衰期 用t0 9表示 半衰期药物含量下降50 所需要的时间 用t0 5表示 7 零级反应 微积分得 半衰期 有效期 8 伪 一级反应 微积分得 半衰期 有效期 9 例 某800IU ml抗生素溶液 25 放置一个月含量为600IU ml 若此抗生素的降解服从一级反应 问 降解半衰期为多少 第40天的含量为多少 求此溶液的有效期 解 10 k kC kC2 lgC lgC0 kt 化学动力学相关公式 t t t 11 化学动力学相关公式 12 二 药物的化学降解途径 降解反应 水解 氧化 其他 异构化 聚合 脱羧 主要途径 13 一 水解 1 酯类药物的水解 盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因 盐酸可卡因 普鲁苯辛 阿托品 氢溴酸后马托品 硝酸毛果芸香碱 华法林钠 14 2 酰胺类药物的水解 氯霉素 青霉素 氯霉素 头孢菌素类 巴比妥类 利多卡因 对乙酰氨基酚等 酰脲和内酰脲 酰肼类药物 肟类药物 15 青霉素和头孢菌素类 青霉素 内酰胺环在H 或OH 影响下 易开环失效 16 头孢唑啉钠 硫酸头孢匹罗 17 巴比妥类 18 3 其他药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中 脱氨水解为阿糖脲苷 在碱性溶液中 嘧啶环破裂 水解速度加快 19 二 氧化 药物常为自动氧化 金属离子 Cu Fe Pb 是极强催化剂 光线 pH酚类 烯醇类 芳胺类 吡唑酮类 噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后 不仅效价损失 而且可能产生颜色或沉淀 严重影响药品的质量 20 酚类药物 肾上腺素 左旋多巴 21 烯醇类 22 芳胺类 其他类药物 吡唑酮类 磺胺嘧啶钠 安乃近 23 盐酸异丙嗪 噻嗪类 盐酸氯丙嗪 24 维生素A 25 1 异构化 光学异构 几何异构 光学异构 opticalisomerization 外消旋化 racemization 左旋肾上腺素水溶液在pH4外消旋化 只有50 的活性 应选择适宜的pH 差向异构 epimerization 四环素酸性条件 4 差向四环素 三 其他反应 26 27 2 聚合 Polymeriztion 如青霉素 裂开物 青霉素 青霉素的聚合物 过敏反应 3 脱羧如对氨基水杨酸钠 间氨基酚 4 脱水5 与其他药物或辅料的作用 27 制剂中药物的化学降解途径 28 药物制剂的稳定性 三 影响因素及稳定化方法 29 制备任何一种制剂 由于处方的组成对制剂稳定性影响很大 因此首先进行处方设计 pH 广义的酸碱催化 溶剂 离子强度 表面活性剂 某些辅料等因素 均可影响易于水解药物的稳定性 一 处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 30 1 酯类 酰胺类水解 醇 胺 酸k k0 kH H kOH OH k为速度常数 k0为参与反应的水分子的催化速度常数 kH 和kOH 分别为H 和OH 的催化速度常数 许多酯类 酰胺类药物常受H 或OH 催化水解 这种催化叫专属酸碱催化 specificacid basecatalysis 或特殊酸碱催化 此类药物的水解速度主要由pH决定 1 pH值的影响 pH较低 以H 为主 lgk lgkH pHpH较高 以OH 为主 lgk lgkOH lgkW pH 31 2 确定最稳pH pHm 溶液型制剂处方设计中首要解决的问题 pH 速度图 成分不变 pH由低到高 lgk对pH作图 pHm为曲线最低点对应横坐标 计算求pHm lgkH pH lgkOH lgkW pH 解决方法 pHm 32 图11 1pH速度图 33 37 C普鲁卡因pH 速度图 lgk pH ChP规定pH3 5 5 0 实际生产控制4 0 4 5 34 35 一些药物的pHm 药物 调pH值考虑 稳定性 溶解性 疗效 尽量用药物同离子的酸 碱 36 2 广义酸碱催化 有些药物也可被广义酸碱催化水解 该作用叫广义酸碱催化 Generalacid basecatalysis 缓冲体系中较常见广义酸 碱催化考察方法 增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法 尽量使用低浓度缓冲体系 37 3 离子强度的影响 lgk lgk0 以lgk对 1 2作图得一直线 其斜率为1 02ZAZB 外推到 0可求得ko 相同电荷 k 相反电荷 k lgk lgk0 1 02ZAZB k 降解速度常数 ko 溶液无限稀 0 38 4 溶剂的影响 lgk lgk k ZAZB e 说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用 速度常数介电常数 溶剂 时的速度常数 离子或药物所带电荷 药物离子与攻击离子电荷相同 lgk 1 斜率是负值 采用低 溶剂使分解速度降低 药物离子与进攻离子电荷相反 低 的溶剂 lgk 39 5 处方中基质或赋形剂的影响 聚乙二醇能促进氢化可的松分解 有效期6个月聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解硬酯酸钙 镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐 提高了系统的pH 使乙酰水杨酸溶解度增加 分解速度加快 40 30 C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响 41 6 表面活性剂的影响 易水解药物 加表面活性剂稳定性 如苯佐卡因易受碱催化水解 5 SDS溶液中 30 C时t1 2增加到1150min 不加时则为64min 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快 如吐温80可使VD稳定性下降 42 二 影响制剂稳定性的外界因素及稳定措施 外界因素 温度 光线 空气 氧 金属离子 湿度和水分 包装材料 各种降解途径 如水解 氧化等 易氧化物 固体药物稳定性 各种产品 43 1 温度的影响 Van tHoff规则 温度每升高10 C 反应速度约增加2 4倍 温度对于反应速度常数的影响 Arrhenius方程 对数式 k Ae E RT 活化能E为41 8 83 6kJ mol 44 氨苄青霉素45 加速实验 t0 9113d 活化能为83 6kJ mol 求该药在25 的有效期 25 的有效期为963d 约2 6年 E为41 8kJ mol25 的有效期为326d 45 解决方法 有些产品在保证完全灭菌的前提下 可降低灭菌温度 缩短灭菌时间 对热特别敏感的药物 如某些抗生素 生物制品 设计合适的剂型生产中采取特殊的工艺 如冷冻干燥 无菌操作等 同时产品要低温贮存 46 2 光线的影响 光是辐射能 催化某些药物分子降解 其速度与系统温度无关 易被光降解的物质叫光敏感物质 硝普钠 强效速效降压药 2 水溶液115 C灭菌20min 稳定 对光极为敏感 阳光下照射10min分解13 5 颜色变化 pH 室内光线条件下 t1 2为4h 硝普钠 Na2Fe CN 5NO 2H2O 水溶液光照后 先生成激发态的硝普钠 然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮 水合铁氰化物进一步分解产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝 NO2 NO3 等 47 光敏感药物 氯丙嗪 异丙嗪 氢化可的松 强的松 核黄素 叶酸 VitA 辅酶Q10 硝苯吡啶等酚类和分子中有双键药物 一般对光敏感 解决方法避光操作特殊包装 棕色玻璃瓶或容器内衬黑纸 48 3 空气 氧 的影响 氧进入制剂途径氧在水中有一定溶解度 0 为10 19ml L 25 为5 75ml L 50 为3 85ml L 100 水中几乎没有氧 药物容器空间空气中 解决方法惰性气体驱出空气 CO2 N2真空包装非水溶剂加抗氧剂 49 抗氧剂 antioxidants 强还原剂逐渐被消耗多水溶性 阻化剂本身不消耗油溶性 一些药物能显著增强抗氧剂的效果 称协同剂 synergists 如枸橼酸 酒石酸 磷酸 使用抗氧剂 包括协同剂 时 还应注意主药是否与此发生相互作用 50 常用抗氧剂 51 52 53 4 金属离子的影响 来源 原辅料 溶剂 容器以及工具等机理 缩短氧化诱导期 增加游离基生成速度解决办法 控制原辅料质量 不用金属器具 加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸 酒石酸 磷酸 二巯乙基甘氨酸等附加剂 54 5 湿度和水分的影响 水分是化学反应的媒介 微量水分可加速药物的水解 氧化来源 原辅料 空气 用具药物是否容易吸湿 取决其临界相对湿度 CRH 的大小 例 氨苄青霉素极易吸湿 CRH为47 如在相对湿度 RH 75 条件放置24h 可水解约20 同时粉末溶化 55 解决方法 控制环境湿度控制药物水分含量采用防潮包装加入吸湿剂 干燥剂 56 对药物制剂的保护功能阻隔作用 阻隔空气 光线 水分 热及微生物等对药物成分的影响 缓冲作用 防止震动 冲击 挤压而造成的破损 意义 包装材料长期与药物接触 影响大种类 玻璃 塑料 橡胶 金属等指标 水汽透过性 透光性 化学惰性 毒性解决方法 选择适当包装材料 装样试验 6 包装材料的影响 57 主要成分为SiO2 优点 化学惰性 不易与药物和氧气作用 缺点 不耐酸碱 剥落碎玻片 透光 添加其他材料 含硼 抗酸碱 含钡 耐强碱 含锆 耐腐蚀 氧化铁 棕色 避光 钴或铜 蓝色 等 1 玻璃 58 包括聚氯乙烯 PVC 聚乙烯 PE 聚丙烯 PP 等高分子聚合物 优点 成型性好 价廉 耐冲击性能强 缺点 透气性 可吸附某些药物 添加剂易迁移 双酚A 聚碳酸酯 增加塑料的透明 轻巧和耐用性等 雌激素效应 2 塑料 59 广泛用于瓶塞 垫圈 滴头等的制备 优点 韧性好 质轻 不易碎裂 缺点 易老化 透气 吸附及添加剂迁移 硫化剂或防老剂 硫 锌等添加剂影响药物稳定性 丁基橡胶 注射剂用 热 化学稳定性好 通透性仅为天然橡胶的1 7 3 橡胶 60 4 金属 锡化学惰性 但价格较贵 应用在一些软膏剂的包装中 铝延展性好 与氧气作用形成坚硬 透明的氧化铝薄膜 优点 坚固 密闭性好 缺点 易被腐蚀 价贵 61 影响药物制剂降解的因素 表面活性剂 离子强度 溶剂 广义酸碱催化 pH 处方因素 辅料 外界因素 金属离子 空气 湿度与水分 光线 温度 包装材料 62 其他稳定化方法 1改变药物的结构制成难溶盐青霉素钾 普鲁卡因青霉素 水中溶解度1 250 制成复合物苯佐卡因 咖啡因制成前体药物氨苄西林与酮反应生成缩酮氨苄西林 63 2 改进药物剂型或生产工艺 1 制成固体剂型供口服 片剂 胶囊剂 颗粒剂 干糖浆等供注射 注射用无菌粉末 2 采用粉末直接压片或包衣工艺对湿热不稳定药物 直接压片或干法制粒对光 热 水很敏感药物 如酒石麦角胺 采用联合式干压包衣机制成包衣片 3 制成微囊或包合物如维生素A制成微囊稳定性有很大提高有些药物可以用环糊精制成包合物 64 防止药物水解的方法防止药物氧化的方法 调节pH改变溶剂控制水分和湿度控制温度 调节pH除氧 加抗氧剂鳌合剂避光控制温度 65 维生素C注射液 2ml 0 1g 处方维生素C50g结晶碳酸钠43g焦亚硫酸钠2g依地酸二钠0 02g注射用水加至1000m1 容器内加80 注射用水 通CO2饱和 加VC溶解 分次加结晶碳酸钠 直到CO2气停止发生 搅拌 加EDTA溶液和焦亚硫酸钠溶液 搅均 调节pH至5 8 6 2 加CO2饱和的注射用水至足量 通CO2 过滤至澄明 在CO2或N2气流下灌封 灭菌 100 15分钟 66 一 药物的物理稳定性药物的无定形晶型转变蒸发 第三节药物与制剂的物理稳定性 67 二 药物制剂的物理稳定性 溶液剂和糖浆剂混悬剂乳剂片剂栓剂其他剂型 68 稳定性试验的目的 考察原料药或药物制剂在温度 湿度 光线的影响下随时间变化的规律为药品的生产 包装 贮存 运输条件提供科学依据通过试验建立药品有效期 第四节原料药物与制剂稳定性试验方法 69 在新药研发中 新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下 原料药的稳定性试验 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验 包装材料的稳定性与选择 药物制剂的加速试验与长期试验 药物制剂产品上市后的稳定性考察 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究 新药的稳定性试验要求 70 中国药典 2015年版 原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则 试验包括 影响因素试验 加速试验与长期试验 71 二 稳定性研究的试验方法 高温试验 高湿度试验 强光照射试验 优点 周期短 省时 利于处方筛选缺点 结果与实际有偏差 72 一 影响因素试验 又称强化试验 stresstesting 比加速试验更激烈的条件下进行 原料药与制剂 考察制剂处方的合理性与生存工艺及包装条件供试品可以用一批原料药 开口容器中 如称量瓶或培养皿 摊成 5mm厚的薄层 73 供试品开口置适宜的洁净容器中 60 C温度下放置十天 于第五 十天取样若供试品有明显变化 如含量下降5 则在40 C条件下同法进行试验 若60 C无明显变化 不再进行40 C试验 1 高温试验 74 供试品开口置恒湿密闭容器中 在25 C分别于相对湿度 90 5 条件下放置10d 于第五 十天取样 若吸湿增重5 以上 则在相对湿度75 5 条件下同法试验 若吸湿增重5 以下且其他条件符合要求 则不再进行此试验 液体制剂不进行此项试验恒湿条件 密闭容器下部放置饱和盐溶液 2 高湿试验 75 供试品开口放置 照度为4500 500Lx 放置十天 总照度量120万Lx h 于五 十天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 特别要注意供试品的外观变化 有条件还应采用紫外光照射 200whr m2 3 强光照射试验 76 二 加速试验 Acceleratedtesting 超常条件 原料药与制剂供试品三批 按市售包装 在温度40 2 C 相对湿度75 5 的条件下放置6个月 考查时间 1 2 3 6个月 不合格者 改为30 2 相对湿度65 5 的条件下进行 还不合格者 另改为25 2 相对湿度60 5 的条件下进行 预测常温 预测阴冷贮藏 预测冷藏 77 三 长期试验 试验样品 三批 市售包装试验条