阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议PPT课件.pptx

阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议 CNRX ADD 0001 15 缩略词 LAM Lamivudine 拉米夫定ADV Adefovir 阿德福韦酯ETV Entevavir 恩替卡韦LdT Telbvudine 替比夫定TDF Tenofovir 替诺福韦酯NUC Nucleot s ides 核苷 酸 类似物GFR Glomerularfiltrationrate 肾小球滤过率 可编辑 2 主要内容 国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议 可编辑 3 来自国家药品不良反应监测数据库的数据 2004年1月1日至2014年6月30日 国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯的病例报告1268例 严重报告91份 7 18 阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告21例 占总体不良事件的1 66 4例为女性 17例为男性 平均年龄53 15岁 29 69岁 除骨软化外还表现为肾小管酸中毒 肾小管病变 范可尼综合征 骨折等 并均伴有血磷降低 12例好转 6例未好转 1例有后遗症 2例不详 药品不良反应信息通报 第64期 警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险 可编辑 4 主要内容 国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议 可编辑 5 低磷血症发生率低 且均为轻中度 无患者发生血磷下降 1 5mg dLADV10mg组的低磷发生率与安慰剂组相似1例服用ADV30mg的患者出现了Fanconi综合征 437研究 ADV治疗1年血磷和血肌酐异常的结果 438研究 ADV治疗1年血磷和血肌酐异常的结果 IzzedineH HulotJS Launay VacherV etal RenalsafetyofadefovirdipivoxilinpatientswithchronichepatitisB twodouble blind randomized placebo controlledstudies KidneyInt 2004Sep 66 3 1153 8 全球III期注册临床437和438研究1年低磷血症的数据 437研究 511例HBeAg阳性患者 安慰剂组167例 ADV10mg组171例 ADV30mg组173例 438研究 184例HBeAg阴性患者 安慰剂组61例 ADV10mg组123例 可编辑 6 在ADV治疗近5年的病人中6例 9 证实血清肌酐较基线增高 0 5mg dL 其中2人因为在研究期间出现血清肌酐增高而停用ADV有2例 3 患者在长期随访研究中出现III级低磷血症 1 0 1 5mg dL 相当于重度低磷 无患者发生Fanconi s综合征 MarcellinP ChangTT LimSG etal Long termefficacyandsafetyofadefovirdipivoxilforthetreatmentofhepatitisBeantigen positivechronichepatitisB HEPATOLOGY2008 48 750 758 全球III期注册临床437延长研究5年肾脏安全性数据 HBeAg阳性患者 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的全球注册临床研究的开放标签延长研究 长期随访人数n 65 可编辑 7 HadziyannisSJ TassopoulosNC HeathcoteEJ etal Long termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg negativechronichepatitisBforupto5years Gastroenterology2006 131 1743 1751 全球III期注册临床438延长研究5年肾脏安全性数据 HBeAg阴性患者 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的全球注册临床研究的开放标签延长研究 长期随访人数n 125 在ADV治疗近5年的病人中仅4人 3 证实血清肌酐较基线增高 0 5mg dL 其中1人因为在研究期间出现血清肌酐增高而停用ADV无患者在长期随访期间出现证实的低磷血症无患者发生Fanconi s综合征 可编辑 8 中国III期注册研究 30001 5年肾脏安全性数据 MindeZ YiminM GuangbiY etal FiveyearsoftreatmentwithadefovirdipivoxilinChinesepatientswithHBeAg positivechronichepatitisB LiverInternational 2012Jan 32 1 137 146 ADV治疗5年中 29例 6 出现肌酐升高 0 5mg dl 只有0 8 4 480 的患者在后续的随访中得到了证实4例患者中有2例升高在正常范围内 另外2例虽超出正常值 但肌酐清除率均在50ml min以上 未给予ADV剂量调整共有11 2 3 的患者出现一过性的血磷 1 4mg dL 重度低磷 但没有患者在后续随访中得到证实 可编辑 9 研究设计 2006至2011年在北京地坛医院就诊且接受ADV治疗的CHB患者共243例 其中男性177例 72 8 肝硬化患者43例 191例ADV单药治疗 52例联合LAM LdT或ETV治疗血磷异常的诊断标准 血磷水平 0 8mmol L2次以上 检测间隔时间 3个月结果 血磷异常共49例 轻度血磷异常35例 14 4 中 重度血磷异常的发生率分别为3 3 和2 5 1例中度低磷血症患者合并低磷性骨病和周围神经病变发生低磷血症的危险因素性别 男性发生低磷血症的风险是女性的6 348倍 年龄 年龄每增加1岁 发生低磷血症的风险增加1 046倍 管理与随访39例轻中度低磷血症患者补磷后低磷血症及肌酐水平好转或无恶化 继续ADV10mg d治疗9例患者在减少剂量或改变治疗方案后血磷和血清肌酐水平均恢复正常1例重度低磷患者因原发性肝癌死亡 慢乙肝患者ADV治疗期间肌酐和血磷水平变化 中国研究 田敬华 何艳群 马小艳等 慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间肌酐和血磷变化 中华肝脏病杂志2013 21 3 239 240 可编辑 10 阿德福韦酯治疗相关低磷血症 骨软化相关的文献检索 以 阿德福韦酯 骨软化症 低血磷 为关键词 检索近10年 2004 2014年 万方数据库和PubMed数据库 共收录相关文献52篇 主要为病例报道 可编辑 11 主要内容 国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议 可编辑 12 口服核苷类药物治疗相关的肾脏不良事件的发生与NUC共同肾脏消除途径有关 肾小球受损 GFR下降 NUC血药浓度可能升高肾小管损伤会导致肾小管重吸收功能障碍 可导致尿磷酸盐等电解质 葡萄糖以及氨基酸等丢失过多 FontanaRJ Sideeffectsoflong termoralantiviraltherapyforhepatitisB Hepatology 2009May 49 5Suppl S185 95 可编辑 13 NUC对线粒体DNA聚合酶 有不同程度的抑制作用 而DNA聚合酶 携带了线粒体全部遗传信息当细胞内NUC浓度超过一定阈值 线粒体DNA聚合酶 的活性完全或部分降低 引起线粒体结构和功能受损线粒体的损伤直接诱导富含线粒体的细胞凋亡 如肌细胞 神经细胞 肾小管上皮细胞 GileadSciences Inc Hepsera adefovirdipivoxil tabletprescribinginformation 2008EMA AssessmentreportforViread 2008FontanaRJ Sideeffectsoflong termoralantiviraltherapyforhepatitisB Hepatology 2009May 49 5Suppl S185 95 非特异性线粒体DNA聚合酶抑制作用是NUC药物不良反应的共同机制 肾小管上皮细胞是富含线粒体的细胞 可编辑 14 2019 12 31 15 肾小管上皮细胞的损伤引起血磷异常和骨软化 储存 骨骼是磷酸盐主要的储存部位 健康成人的骨骼磷酸盐的沉积和释放处在动态平衡 排泄 主要通过粪便排泄 大部分尿磷都被肾近曲小管重吸收 但血 尿 磷水平受到肠道 骨骼和肾脏功能以及血钙水平的影响 血浆中钙磷乘积相对稳定 当肾小管上皮细胞受损 导致尿磷的重吸收减少 可引起血磷水平降低磷酸盐的减少刺激PTH 甲状旁腺激素 分泌 促进骨转换 以维持血磷平衡 导致骨细胞结构和功能的异常 从而导致骨软化症 磷代谢途径 正常参考值血磷3 5mg dL尿磷0 5 1 3g 24h KruseK KrachtU G pfertG Renalthresholdphosphateconcentration TmPO4 GFR ArchDisChild 1982Mar 57 3 217 23 可编辑 16 主要内容 国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议 可编辑 17 东亚国家部分ADV治疗相关肾损害的病例报道及管理预后 EguchiH TsurutaM TaniJ etal Hypophosphatemicosteomalaciaduetodrug inducedFanconi ssyndromeassociatedwithadefovirdipivoxiltreatmentforhepatitisB InternMed 2014 53 3 233 7 治疗 ADV减量或停用 部分患者同时给予补磷 VitD3和 或骨化三醇等 预后 所有患者血磷水平和临床症状获得改善 提示ADV相关的肾脏损害是可逆的 可编辑 18 对阿德福韦酯治疗相关的低磷血症的防治建议 目前对于急性或严重的低磷血症的处理主要是基于小样本的病例对照研究和病例报道 尚无权威指南推荐2 对于肌酐清除率 50ml min的轻 中度低磷血症患者增加含磷食物摄入或服用含磷微量元素类制剂 多数患者会好转或无恶化1 对于重度低磷血症和部分中度低磷血症患者 可给予补充磷治疗 并考虑ADV的剂量调整或改变治疗方案 通常减量或改变方案后血磷和肌酐水平恢复正常1 有学者提出口服磷酸盐制剂的应用并不广泛 且其所致的胃痛 腹泻等不良反应会影响患者的依从性 对于低磷血症性骨病的患者磷酸盐制剂的应用会进一步影响骨代谢2 监测更重要 对于所有使用ADV治疗的患者定期监测肾功能和血磷 早期发现和预防低磷血症性骨软化症的发生尤为重要2 血磷异常的分级 轻度0 6 0 8mmol L中度0 5 0 6mmol L重度 0 5mmol L 1 田敬华 何艳群 马小艳等 慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间肌酐和血磷变化 中华肝脏病杂志2013 21 3 239 2402 PalermoA StrolloR PapaliaR etal SevereHypophosphatemicOsteomalaciaSecondarytoFanconiSyndromeDuetoAdefovir ACaseReport EndocrPract 2014Aug22 1 15 Epubaheadofprint 可编辑 19 阿德福韦酯是用来治疗哪种疾病的 阿德福韦酯是临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据 并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者 骨软化主要有什么症状 骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病 其结果是导致非矿化的骨样组织堆积 骨质软化 从而产生骨痛 骨畸形 骨折等一系列临床症状和体征 早期表现为腰酸腿痛 行走障碍 四肢无力 骨痛 体重减轻等 阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低 阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点 阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长 病程进展缓慢 多为长期用药后发生 一般发生时间为3 5年 初期可能有血磷降低 如果不采取措施 可能会发展为骨软化 主要表现为骨痛 骨折等 但如果医生和患者能了解此不良反应并及时识别 采取停药或相关对证治疗等措施 患者预后良好 阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么 阿德福韦酯对近端肾小管有直接毒性作用 严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡 使其重吸收功能下降 尿磷排泄增加 导致低磷血症发生 磷对骨代谢有影响 磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常 从而导致骨软化症 肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子 碳酸盐丧失 引起低钠 低钾性酸中毒并伴有尿液碱化 亦可导致骨软化症的发生 使用阿德福韦酯时需要注意些什么 医生应告知患者在服用阿德福韦酯可能出现的低磷血症及骨软化 嘱其定期监测肾功能和血清磷 如果出现血磷降低 腰酸腿痛 行走障碍 四肢无力 骨痛 骨折等症状 请及时就医 阿德福韦酯治疗引起低磷血症及骨软化风险的问答 药品不良反应信息通报 第64期 警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险 可编辑 20 总结 可编辑 21 贺维力 说明书中对低磷血症和骨病的披露 贺维力说明2014年6月更新版 可编辑 22 Thankyou 贺维力 安全信息 药品名称通用名称 阿德福韦酯片商品名称 贺维力 活性成分阿德福韦酯规格10mg 片生产企业葛兰素史克 天津 有限公司本科学信息摘要并非药品广告 仅供医疗保健专业人士学习参考Zinc号 CNRX ADD 0002 13准备日期 2013年2月25日批准日期 过期日期 贺维力说明书 可编辑 24 贺维力 安全信息 适应症本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据 并伴有血清氨基转移酶 ALT或AST 持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者 用法用量口服 成人常用剂量每次10mg 每日1次 饭前或饭后口服均可 治疗的最佳疗程尚未确定 请遵医嘱 肾功能不全的患者需要调整给药间期 见详细说明书并遵医嘱 有肝功能损害的患者无须调整用药剂量 禁忌症本品禁用于已知对阿德福韦 阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者 药物相互作用阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦 在浓度显著高于体内观察到的浓度时 4000倍 阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6和CYP3A4 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄 10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重 因为两种药物竞争同一消除途径 可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高 当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用 应该密切监测患者的不良事件 阿德福韦酯不改变拉米夫定 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学 当阿德福韦酯与拉米夫定 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用 阿德福韦酯的药代动力学未发生改变 贺维力说明书 可编辑 25 贺维力 安全信息 注意事项10mg阿德福韦酯长期治疗 在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低 在本身有肾损害危险因素 基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物 如环孢素 他克莫司 氨基糖甙类 万古霉素和非甾体抗炎药 的患者 可能引起肾功能损害 建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率 在停止乙型肝炎治疗 包括用阿德福韦酯治疗 的患者中 已有报告发生肝炎的急性加重 所以停止阿德福韦酯治疗的患者 必须定期监测肝功能至少数月 需要时应恢复乙型肝炎的治疗 在合并HIV感染 HIV感染未被诊断或未予治疗 的慢性乙肝患者中 采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗 例如阿德福韦酯 10mg为治疗乙肝的推荐剂量 更高剂量可能具有抗HIV活性 可能使HIV产生耐药 阿德福韦酯对HBeAg阳性患者治疗1 2 3年时 耐药率分别为0 1 6 和3 1 2 黑框警告 肝炎的急性加重 肾毒性 HIV耐药 乳酸性酸中毒 伴脂肪变性的严重肝肿大 在停止乙型肝炎治疗 包括用阿德福韦酯治疗 的患者中 已有报告发生肝炎的急性加重 所以停止阿德福韦酯治疗的患者 必须严密监测肝功能数月 包括临床表现和实验室指标 需要时应恢复乙型肝炎的治疗 参见警告和注意事项 在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中 长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性风险 这些患者必须密切监测肾功能 并可能需要调整给药间隔时间 参见警告和用法用量 在有人类免疫缺陷病毒 HIV 感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中 采用具抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗 例如阿德福韦酯治疗 可能使HIV产生耐药性 参见警告 在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时