医药中间体研究与发展.docx

医药中间体研究与发展一、药物中间体是精细化工重要组成部分1精细化工的内涵精细化工是指化学工业中生产精细化学品行业的简称，是指能增进或赋于一种（类）产品以特定功能或本身拥有特定功能的小批量、高性能的化学品，它具有技术密集度高、附加值大、收益显著、批量小、品种多等特征。2精细化工技术特点精细化工具有多品种、多功能、商品性强和高技术密集度的技术特性。特别是高技术密集度，它是由几个基本因素形成的。首先，在实际应用中，精细化学品是以商品的综合功能出现的，这就需要在化学合成中筛选不同的化学结构，在剂型（制剂）生产中充分发挥精细化学品自身功能与其他配合物质的协同合作。从制剂到商品化又有一复配过程。以染料、颜料为例，从已经简化的示意图（下图）可以看到，这些内在的和外在的因素既相互联系又相互制约。这就形成精细化学品高技术密集度的一个重要因素。图1 染料、颜料的应用性能与外界条件的关联图3 精细化工的经济特性精细化工具有投资效率高、利润率高和附加价值高等经济特性。投资效率是指附加价值除上固定资产的百分数。就总体说，化学工业属于资本型工业，资本密集度高。而精细化工投资少，投资效率高，资本密集度仅为化学工业平均指数的0.30.5，为化肥工业的0.20.3。以日本为例，日本化学工业的平均投资效率为87.6%，化肥工业为62%；而化学纤维则为94.3%，感光材料为170.9%，医药为241.4%。日本经济计划厅1975年发表的经济白皮书，曾对国民经济中有关工业经济的（资本密集度）和技术的（技术密集度）相联关系作了综合图解，从中也可看出精细化工、化学工业和其他工业间资本与技术密集度的相对关系。图2 资本密集度与技术密集度关联图4精细化工的地位和作用精细化工已成为当今世界各国发展化学工业的战略重点，而精细化率也在相当大程度上反映着一个国家的发达水平及综合技术水平，以及化学工业集约化的程度。据统计，美国70年代精细化率为40%，80年代增至45%，目前已超过53%。原联邦德国，现已达到56%。日本最高为57%。2000年发达国家精细化率增至60%65%。近年来我国在发展精细化工方面取得了较好的进展，其精细化率已由1990年的25%提高至1995年的32%。九五及十五期间，精细化工一直是中国化学工业发展的战略重点之一。其主要战略是通过明确发展方向、瞄准主要市场、加强研究开发、提高竞争能力、扩大对外开放，把我国精细化工率提高至40%45%。由于起步晚，与发达工业国家相比，仍有较大差距。究其根源，除工业基础及结构跟不上发展之外，精细化工领域的科学研究成果的工程化开发力量薄弱是其重要原因之一。 江苏省在我国是化学工业发达、化工科技实力较强的省份之一，化学工业GDP约占全省GDP的1/7。我省有较好的化工产业基础，现有化工企业8300余家，国有及规模以上非国有化工企业的资产达1418.7亿元，占全国的7.7%。生产20多个大门类、3万多个品种规格的产品，20多种主要产品的生产技术和生产规模达到国内领先水平。全产业整体制造能力、装备水平和技术经济水平在全国均名列前茅。医药、农药、兽药（三药）是一种特殊商品，它显然是具备精细化工品的一切特征，江苏省高瞻远瞩，率先在全国提出三药工程是非常对的。三药离不开中间体，中间体是三药发展的基础。二、医药中间体国外现状与发展趋势1 国外医药发展现状与趋势药物中间体是精细化工的重要组成部分，其发展水平是一个国家化工现代化水平的标志。多年来，药物中间体行业是世界各国重点投入、激烈竞争的焦点。近二十年来，全世界制药工业取得了前所未有的进展，到上世纪90年代末期，世界药品市场规模已达2560亿美元/A左右，农药销售230亿美元/A左右。就医药来讲，近十年来虽然生物技术和基因药物作为一枝新秀在不断发展，重要成药也在不断为人们接受。今后世界制药工业的发展动向为：高技术、高要求、高速度、高集中。其中主要特征是以下五个方面：（1）新药层出不穷，品种更新加快。如喹诺酮酸类抗菌药，近30年来，已化学合成了20000多个化合物并进行抗菌筛选。19621969年间研究开发成功的有：萘叮酸（NALIDIXIC ACID）、噁喹酸（OXALINIC ACID）和吡咯酸（PIROMIDIC ACID）等。19701977年间便被氟甲喹（FLUMEQUINE）和吡哌酸（PIPEMIDIC ACID）所取代。1978年以来出现氟喹诺酮酸类，成为第三代喹诺酮类抗菌药，如丙环沙星（环丙氟哌酸，CIPROFLOXACIN），洛美沙星（洛美氟哌酸，LOMEFLOXACIN，NY-198）和氧氟沙星（氟嗪酸，OFLOXACIN）等。它们的抗菌谱广，活性更强，疗效可与第三代或第四代头孢菌素相媲美。（2）新药创制的难度愈来愈大，管理部门对药品的疗效和安全性的要求愈来愈高，使研究开发的投资剧增。同时，新药研究开发是长期的、连续性的；且有极大的风险性。要适应在高技术领域竞争，就需要耗费巨额资金。在经济发达的国家，研究开发费用占营业额的百分比（C/A6.3%，C/B17.7%）超过了营业额利润率（D/A5.2%）。A-总营业额，B-医药品营业额，C-研究开发费，D-总利润额。（3）制药工业作为一个高技术行业，需要高知识含量。各国制药工业企业都在不断加强其研究队伍的实力。如美国制药企业中科研人员占从业人员达15%，其中获得博士、硕士学位的占科研人员的26.7%。（4）巨型企业增多发达国家的制药企业通过兼并，壮大其经济实力和开发研究能力，以占领市场，力求进入最佳规模。以法国为例，1950年有制药企业1960个，1970年有880个，1980年有392个，1989年减少至358个，又如1990年的10个月内日本制药公司的兼并事件就发生36起，而19791989年的10年间总共只有10起。他们都采取科研、生产（包括原料药与制剂）、销售三位一体的经营方式和规模生产。他们还着眼于未来，对于有希望成为大宗品种的药品，如萘普生哌嗪酸（PIPROXEN）、雷尼替丁（RANITIDINE）等，在其专利保护期将满之前，竞相寻找合作者，开发新技术路线和新生产工艺，发展生产、降低成本，扩大销售，以更有利于参加国际竞争。目前，全世界大约有20个国家，约100家制药企业具有较大规模的药品生产。占领先地位的制药大国是美国、日本和德国；它们的产值占世界药品产值的59%，其次是法国、意大利、英国、西班牙、比利时、荷兰等国。1991年世界主要药品市场的规模依次是美国（占总销售额30.27%）、日本（15.90%）、德国（7.21%）、法国（6.62%）、意大利（6.29%）、英国（3.21%）、西班牙（2.70%）、比利时（0.93%）、荷兰（0.79%）等。（5）重视科技信息，开展预测及新药评价工作。国外制药工业企业的发展更多地依靠发明创造和专利保护。这是制药工业突出的课题。要研究开发出好品种或先进的生产工艺，才能振兴企业。因此，信息成为制药工业企业的中心环节；无论在创制新药和药品工业生产期间，都要重视医药信息、科技预测和远景规划。同时，还要不断地加强制药生产企业的技术管理和新药评价，使医药品生产循着安全、有效和规范化发展。2美国医药发展现状与趋势1999美欧日医药市场：美欧1999年医药市场总值2054亿美元日本是世界第三大制药市场总值506亿美元 美国医药市场总值：2000年总值为3500亿美元2002年总值为4000亿美元 美国重磅炸弹市场份额（重磅炸弹药品指的是抗CA、抗爱滋、伟哥等）：伟哥（VIAGRA）200亿美元LIPOTOR 60亿美元10亿美元以上的降血脂、降血压药等医药原料及中间体主要生产公司：BAYER、BASF、EASTMAN CHEMICAL、LONZA 、CAMBREX 、 CLARIANT、RHOWN、DSM、DOW CHEMICAL、DU PONT、ICI。 显见，目前以石油化工产品为原料，经过一系列中间体和化学反应合成的化学药品仍占绝对的优势而占据主导地位。因此， 与之相配套的有机药物中间体的研制、开发工作担负着极其重要的任务。一方面，已上市大宗药品中间体的开发、工艺改进具有很大的吸引力。例如，据有关权威机构的预测，21世纪初期，世界上销售额领先的10种药品如下表所示。预计21世纪销售额领先的10种药品产品名称生产公司销售额（亿美元）LIPITOR华纳郎勃特57.0西伐他丁默克53.3氯雷他定先令葆雅41.6氨氯地平辉瑞40.8奥美拉唑阿斯特拉捷利康36.3西地那非辉瑞35.0氟西汀礼莱 34.9普伐他丁百时美施贵宝32.8兰索拉唑TAP HOLDINGS28.5ZYPREXA礼莱27.3另一方面，由于新药研究开发具有高投入、高效益的特点，国外大型制药公司为保持他们的高增长率日益把精力集中于新药的研究开发和新药制品及其市场开发上。显见，医药中间体在国内外都具有重要发展趋势。3国外药物发展现状与趋势 同时也由于新药化学结构日趋复杂，常需要特殊的有机药物中间体再加上环保要求日趋严格，很多公司感到依靠自己的力量和资源难以完成所需的全部原料药、中间体的开发和生产。于是，便倾向于利用与外部资源的合作加工形式来得到所需的特殊中间体，这给中间体的研究开发机构和生产企业提供了新的生存空间。伴随着我国加入WTO ，药物中间体企业也将面临机遇与挑战，有机会投身到数十亿到上百亿美元的有机中间体产销国际市场中，直接参与国际竞争。这是国外研究与发展的需要。三、医药中间体国内现状与发展趋势1我国医药工业历史与发展 我国医药国内现状：我国化学原料药的工业生产在旧中国基本上是空白。新中国成立后，化学制药工业迅速发展，经50多年的发展，现已形成了从生产、经营、科研、教育、设计、质检等比较配套的工业体系。拥有大中型企业300家，医药职工达百余万人(不包括传统医药)。在列入的全国大型企业的77家医药企业中有68家是化学制药厂。在我国，50年代的化学制药工业主要是通过仿制，解决一些常用的大宗药品的国产化问题。60年代以后，化学制药工业的科研工作主要转向仿制国外近期出现的新药；同时，也开展新药创制工作。先后已试制和投产了1300种新化学原料药，基本上能够满足我国医疗保健事业发展的需要。生产技术和工艺水平也不断提高，化学合成原料药，如氯霉素、磺胺嘧啶、咖啡因、维生素B1、维生素B6等不断改进生产工艺，技术指标显著提高；此外，萘普生、扑热息痛等新工艺均已接近国际先进水平，还研究开发了维生素C二步发酵法、黄连素合成等有代表性的新工艺。创制新化学合成药和抗生素共60余种，发现中药有效成分40余种。我国已拥有一批已蒿甲醚、青蒿琥珀、异靛甲、卡前列甲酯、榄香烯等为代表的自主创新品种。80年代以来，化学制药工业以年均17.5的速度持续高速增长，至1992年工业总产值在1980年的基础上翻了3翻。化学制药工业企业逐步向大型化、专业化发展。24大类化学原料药年产值达26万T（已达到120亿元）。我国已在国外兴办了近20个医药生产企业，一批跨国公司正在筹建中，可见我国化学制药工业中原料药生产在国际市场上已有了一定的位置。2医药中间体研究与发展在医药工业方面，1998年全国有医药厂家4000多个，创造1080亿元产值，130亿税利。其中，化学药品生产企业1483家，可生产24类1500多种化学药品，总产量为33.5万T，产值567.09亿元。这体现了我国民族工业的高速发展和改革开放带来的大好形势。但是与世界药品市场相比，还有很大差距。1998年世界药品市场销售额为2590亿美元，其中25家大制药公司占48%份额，其药品利润率达30%左右。无论从产值还是从利润率来讲，我国制药工业与世界水平相差很远。原因在于我国的药品以仿制为主，往往是低水平重复、缺乏创新。至今我国在世界上有自主知识产权的药品屈指可数。综上所述，可以认为，今后我国制药业发展战略的根本任务：为与国际相接轨，为赶超世界先进水平，须从仿制中走出来，研制具有我国自主知识产权的新药、尤其是中间体研究与开发是基础；跨学科、多方位、髙起点地抓住新生长点，培育孵化它们为生产力；建立工程中心、科研基地，为新品诞生创造更多技术平台。3我国医药中间体发展目标 近年来我国政府十分重视药品行业的技术创新，每年投入数千万元进行新药的开发，但是这一规模远远不能与国外一个中型公司新药开发水平相比。我国实施药品专利保护以后，可以仿制的药品越来越少，走自主开发创新药的道路势在必行。要想达到该目标，药物中间体的开发研究成了关键。研究开发具有自主知识产权的现代医药新品种与新制剂；在关系人们生命健康与提高人们生活质量的重点与热点领域，特别是在适应现代疾病谱变化的重大疾病防治药物等方向，加快基因工程药物和化学新药创制。4江苏省三药发展现状4.1全省医药、农药、兽药2000年产业概况（单位：个、亿元）领域企业单位数工业总产值新产品产值工业增加值产品销售收入利税总额医药242153.4431.7248.94 152.15 23.63农药131102.468.77 24.8 95.74 4.96兽药22 5.430.51.65 4.43 0.254.2全省重点实验室与工程中心序号设施名称级别依 托 单 位20江苏省放射性药物科技开发（中试）基地省级江苏省原子医学研究所21江苏省海洋药物研究开发中心省级南京中医药大学22江苏省微生物制药工程技术研究中心省级江苏省微生物所23江苏省肿瘤药物工程技术研究中心省级江苏省恒瑞医药股份有限公司24江苏省新型肝病药物工程技术研究中心 省级江苏省连云港正大天晴制药有限公司25江苏省现代中药制剂工程技术研究中心省级江苏省中医药研究院26江苏省中药复方开发工程技术研究中心省级江苏省先声药业集团公司27江苏省中药质量控制工程技术研究中心省级江苏省中康新药指纹图谱开发有限责任公司28江苏省药物中间体工程技术研究中心 省级南京理工大学29江苏省药用植物研究开发中心 省级中科院江苏省植物研究所4.3江苏省药物中间体工程技术研究中心项目名称江苏省药物中间体工程技术研究中心承担单位南京理工大学总投资1500万元省拨款150万元主要建设内容开展药物中间体分子设计、合成与应用等技术研究，重点建设创新实验室、柔性中试线等，建设期内完成药物中间体及其制备工艺35项，创新药物用原料药、助剂和中间体35个。4.4江苏省三药发展思路作为经济强省，江苏省为加强三药创制，加快发展三药科技产业，率先在省内实施三药科技示范工程，其目标是到2005年，初步形成集研究开发、生产为一体的三药创制的科技发展体制。我省医药发展目标：重点支持防治癌症、心血管疾病、感染性疾病、呼吸和消化系统疾病等严重危害人民身心健康的重大疾病的新药开发，争取有35个具有自主知识产权的新药开发成功。因此，建立与江苏省三药创制开发体系相配套的药物中间体研究、开发、产业化体系也势在必行。与此相对照，科研院所、大专院校完全面向企业，将科学技术转化为生产力是当务之急。应用性科研工作很好地结合企业生产实际，为中间体生产企业及时提供可转让的新技术和新产品是大势所趋。四、医药中间体的研究方向1药物中间体产品规划开发方向工程技术研究中心应能快速、可靠地为生产部门提供市场所需产品的生产技术，同时要对行业的发展起引导作用。根据江苏省三药工程发展规划，药物中间体的发展方向重点放在杂环化合物、含氟化合物、手性化合物、生物化合物等合成上。1.1杂环化合物杂环化合物广泛应用在医药中间体中，多数是母体（核）。目前广泛应用于临床治疗高血压的科索亚（氯沙坦钾片）、络活喜（氨氯地平）等等都是杂环化合物。1.2含氟化合物 向医药中间体中引进新元素以改性，最成功的应是氟。无论是医药还是农药的中间体中含氟化合物都被视为重点。这些都与氟原子的特殊结构及具备的特殊功能有关。1.3手性化合物在立体化学的基础上，通过不对称合成或拆分办法得到手性化合物。不对称合成始于1966年，不对称氢化，不对称催化等反应的应用，使定向反应得率高达93。伟哥（VIAGRA）药物的很多中间体都是通过不对称合成获得的。1.4生物化合物现代医药生物技术重点研究方向是应用DNA重组技术、细胞工程技术和酶工程技术研究治疗心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗感染、抗衰老等药物，以及应用现代生物技术改造传统制药工业。药物中间体工程技术是改变我国药物中间体水平的重要手段，也是药物中间体发展的关键。开展对它的研究也势在必行。2药物中间体工程技术规划开发方向着重发展工程技术，如：定向催化技术、缩合技术、控制氧化技术、氟化技术、加氢还原技术。2.1定向硝化技术通过载体或非载体的区域选择性定向硝化使苯环及芳香稠环的异构体比例发生较大变化，或具有可调性。采用中性酸硝化（清洁硝化）以达到降低成本，消除污染，达到绿色硝化的水平。 2.2缩合技术通过MANNICH缩合，ALDOL醛酮缩合获取大分子。催化剂的选择是一个技术的关键。2.3控制氧化技术脂基芳香族氧化成酸是比较容易的。但往往它的中间体芳香醛却是医药、农药的重要中间体。如何控制氧化，让其停留在芳香醛，而不被深度氧化，同时氧化剂的确定也是有相当大的技术难度。2.4氟化技术向有机中间体中引进氟基，合成氟化物是重要的药物中间体，如何把氟引入母体。一些具有高新技术含量的氟化技术-微波氟化开始用于氟化物的制备。与常规氟化相比，可提高反应速度50倍，并提高产率、抑制副反应。2.5加氢还原技术还原技术，铁粉还原、硫钠还原污染严重加氢还原，高得率、低成本、无污染。催化剂选择与应用是加氢还原成功与否的关键。五、江苏省药物中间体工程技术研究中心1依托单位概况拟建的江苏省药物中间体工程技术研究中心以现建的南京市精细化工工程技术中心为基础，其依托单位为南京理工大学（挂靠）、镇江华耀资产经营（控股）集团有限公司和南京雄州集团公司。南京理工大学-全国重点大学，拥有一支善于刻苦钻研精细化工学科理论与技术，造诣深、科研能力强、踏实肯干、理论联系实际、勇于创新开拓并富于市场经济意识和策略的技术队伍。该梯队老、中、青结合，专业知识结构合理配套。 镇江华耀资产经营(控股)有限公司：现有职工1.1万人，其中技术人员达18%；公司净资产3.45亿元；1999年完成销售收入11.14亿元，实现利税7105万元。南京雄州集团公司：拥有固定资产3081万元，职工596人，其中高级工程技术人员15人，工程技术人员40人。近几年产值和利润分别以200%和140%左右的幅度增长，1999年销售收入1.4亿元。2条件与设施中试车间与基地：三药中间体中试基地一个；助剂及表面活性剂中试车间各一个。柔性制造系统：拥有一条可分别完成硝化、缩合、加氢、还原、氧化、精馏等单元操作的柔性制造系统。3仪器设备中心有分析测试大型设备60多套，对产品结构与性能的综合分析能力较强。中心新建的药物中间体技术实验大楼，面积达2500平米，完全可适应药物中间体技术研究与开发工作的全面展开。4科技队伍中心拥有一支善于刻苦钻研药物中间体理论与技术、造诣深、研发能力强、踏实肯干、勇于开拓创新、并具有市场意识和经营策略的技术队伍。教授和研究员12名，副教授、副研、高工20名，讲师、工程师10多名。该队伍老、中、青结合，专业知识结构合理，部分科技人员还在国内外有关化学化工研究机构、学术团体中开展合作研究并担任重要职务。5科研成果中心现已承担国家科技部、国防科工委及江苏省、南京市的有关重要科研项目30多项；获国家级及省部级奖励10项；获发明专利15项；成果推广应用后累计新增产值10多亿元、新增利润2亿多元；开发高水平、高附加值、高回报率的药物中间体新技术、新产品和新工艺。6主要研究方向中心的研究发展方向有：药物中间体分子设计、药物中间体合成与工艺、药物中间体化学及应用、生物化学品制剂、表面活性剂合成与应用、添加剂与助剂等。7拟开发的主要化合物：维生素E中间体(降低成本，替代进口)吡啶类(改进工艺达到清洁生产，满足出口)哌嗪类(消除污染，满足国内生产需要)半合成青霉素系列(酶制造技术,降低生产成本)对羟基苯甲醛(医药、农药、染料、香料中间体,需要开发大规模生产技术) 间苯三酚的合成(抗心血管，抗肿瘤药物中间体)含氮杂环中间体的合成(抗肿瘤药物中间体)含氟中间体的合成(抗菌类药物中间体)8拟开发的主要新工艺间苯三酚的新工艺邻硝基苯甲醛新工艺制备含氟硝基类化合物-氟他胺新工艺2,4-二氯氟苯新工艺对氨基苯酚PAP新工艺催化加氢法生产芳胺9 工程技术各研究开发方向带头人（1） 药物中间体分子设计和硝化理论与控制技术带头人：吕春绪教授长期从事药物中间体分子设计和硝化理论与控制研究；以选择性硝化反应为主线，重点研究芳香族化合物的控制硝化反应；不同硝化剂反应环境以及固体酸中性硝化以及绿色硝化机理及技术基础研究。(2) 药物中间体合成与应用技术带头人：魏运洋（教授）蔡春（教授）长期从事药物中间体的制备；在硝基化合物、氮杂环化合物、含氟化合物合成与工艺领域多有建树；运用有机反应基本理论和化学工程基本原理，探讨合成药物中间体的新方法和新工艺；进行降低成本、开拓资源、提高效益的研究，开展无污染或污染小的新工艺研究。(3) 表面活性剂合成与应用技术带头人：刘祖亮（研究员）陆明（教授）长期从事表面活性剂理论、合成和应用研究，重点研究和开发阳离子复配表面活性剂应用于硝酸盐改性；研究高相比(水油)型表面活性剂、多功能复配型表面活性剂和绿色表面活性剂的合成与应用。（4） 生物化学制品添加剂与助剂技术带头人：张跃军（教授）主要从事研究与开发乳油、可湿性粉剂、包衣剂等三药新剂型所需的助剂；纺织印染助剂、各种有机高分子水处理剂、高分子和生物表面活性剂；燃料添加剂、饲料添加剂、食品添加剂、阻燃剂等系列产品的合成工艺。(5) 生物化工与生物制药技术带头人：方志杰（教授）张建法、董伟（副教授）从事研究碳水化合物在生物化工与生物制药中的应用。主要研究领域有：糖类化合物作为医药中间体的合成；苯丙素苷类拓朴异构酶抑制剂的合成与修饰；糖糖识别与作用研究及在生物与分子传感器中的作用；生物表面活性剂合成及在农药中应用；分子结构设计的聚乙二醇修饰蛋白质化学研究。（6） 药物中间体化学与应用技术带头人：汪信（教授）、陆路德（教授）长期从事药物中间体化学及应用研究，特别是把配位化合物作为药物中间体合成的转化剂以及相转移催化剂，结合对羟基苯乙酰胺、多氯水杨酸、氯硝柳胺等中间体研究获得成功并取得多项成果。10近期推出的新产品、新工艺（1）2-脱氧核苷的合成研究2-脱氧腺苷、2-脱氧胸苷、2-脱氧鸟嘌呤戊苷、2-脱氧胞苷是抗肿瘤、治疗癌症和艾滋病等的重要药物。其制备过程如下： 经济效益分析：上述2-脱氧核苷化合物在国内外都有相当的市场。原料成本约13001500元/KG，上述四个脱氧核苷平均售价约35003800元/KG，具有显著的经济效益。（2）6-甲氧基-2-（2-溴丙酰基）萘的合成 此化合物是合成（S）-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的关键中间体。实验发现氢溴酸和溴化铜是较好的混合溴化剂，制得的产品颜色较好。在溶剂选择中发现：溴化铜溶于甲醇、甲醇-氯仿和甲醇-乙酸乙酯三种体系中，得率高；而在氯仿和乙酸乙酯中不溶，得率低。溴化铜和6-甲氧基-2-萘丙酮的配比研究发现：当D为1.92.2时效果最佳，小于1.9则反应不完全，大于2.2则可能发生侧链二取代。反应时间的研究表明：得率随时间增加而增加，但到2.5H后增加很小。考察溴化铜加料方式（添加时间）时发现：滴加时间在030MIN之间时均能达到75%左右产率，超过此时间产率反而下降，其原因解释为反应生成的溴化氢是此反应的催化剂，它的存在有利于酮到烯醇的异构化。 正交实验结果表示，四种因素的主次关系为：溶剂物料配比溴化铜的滴加速度反应时间。 （3）7-ADCA的结构改造头孢菌素是发展最快的一类抗菌素，占临床用抗生素的近一半。7-ADCA是合成头孢菌素的重要中间体。本研究对7-ADCA的结构进行改造，最终得到三种不同的7-ADCA衍生物。方法如下：用7-ADCA与碘甲酯直接酯化，再用对甲苯磺酸成盐，得到中间体。中间体与AE活性酯酰化，生成头孢他美酯。以7-ADCA与AE活性酯直接缩合生成头孢他美。头孢他美与甲酯反应，生成头孢他美酯。7-ADCA与碘甲酯及AE活性酯反应，最后用盐酸处理得到盐酸头孢他美酯。中间体的制备最佳条件为0，反应时间4H，得率为80%。该方法操作简单，易于控制。头孢他美的制备最终产率为74.3%。该方法条件简单，可用于工业化生产。（4）金银花黄酮类物质的提取金银花具有抗菌、增强机体免疫功能、降低心肌耗氧量、增加冠脉和脑血流量等作用，同时还是一种天然的抗氧化剂。提取方法：乙醇提取法：粉碎干燥的金银花，用8倍量的60%乙醇提取3次（或10倍量75%乙醇提取2次），提取液浓缩后按下分离，平均提取率为3.84%：浓缩石油醚脱色石油醚层回收溶剂母液乙酸乙酯萃取乙酸乙酯层回收溶剂黄酮索式提取法：金银花与95%乙醇置于索式提取器中回流至回流液不显盐酸-镁（锌）粉反应，回收溶剂，浓缩液用石油醚萃取脱色，加少量水，用乙酸乙酯萃取至酯层不显盐酸-镁（锌）粉反应，合并酯层，回收乙酸乙酯得黄酮，平均提取率为6.61%。（5）发酵法生产医用透明质酸的工艺研究透明质酸HA，是一种多聚粘多糖，分子量超过100万，具有独特的分子结构和理化性质，能在有机体显示出多种生理功能，如润滑关节，调节蛋白质、水、电解质的扩散和转运，促进伤口的愈合等。还广泛应用于化妆品中，也可以通过口服达到美容效果。日本、美国已有通过发酵法生产HA的工业化研究报道，相比国内的研究开发水平还比较低。目前国内仅有少量的从动物组织提取的HA产品。HA的国际市场价格为2000-100000美元/KG。我国使用的HA制剂主要依赖进口，仅使用在复杂的眼科手术和高级化妆品上。近年来随着国内对HA的重视，其应用得到了长足的发展，为HA提供了巨大的潜在市场。通过开发发酵法工艺，降低生产HA成本，必将有相当的回报。（6）新型生物农药-美克霉素由于化学农药的毒性，生物农药将是以后农药发展的重点和热点，西方已改用生物防治和生物农药取代化学农药。生物农药最大的优点是对人畜安全、无毒害、不污染环境、只杀害虫、不易产生抗性，是发展绿色农业的唯一选择。美克霉素是采用现代生物工程技术，从特殊微生物中获取的一种高效安全的抗植物真菌的新型生物农药，在国内外均未报道，具有自主知识产权。部分药效学实验表明：美克霉素对多种真菌病害，如白粉病、炭疽病菌、枯萎病、纹枯病等有很好的抑制作用，能有效防治粮食、水果、蔬菜等作物的真菌病害，对害虫也有一定的杀灭作用。（7）环丙氨中间体环丙甲酰氯的合成环丙胺为重要的医药中间体，以-丁内酯为原料的合成其前体产物环丙甲酰氯的工艺如下：-氯代丁酸异丙酯的合成：以-丁内酯、异丙醇和亚硫酰氯为原料，收率95.8%。环丙烷甲酸异丙酯的合成：以-氯代丁酸异丙酯:氢氧化钠:苄基三乙基氯化胺（作相转移催化剂）=1:1.5:0.03加入到苯中，-氯代丁酸异丙酯采用滴加方式，产物经精馏分离后，循环一次产率90%。环丙烷甲酸的合成：水解环丙烷甲酸异丙酯，选用BTEAC为相转移催化剂，N(BTEAC):N(酯)=1.5:100；选用35%的NAOH溶液，N（NAOH）:N（酯）=2，反应