二型糖尿病的分子遗传学新进展ppt课件.ppt

二型糖尿病的分子遗传学新进展 糖尿病 DM 简介 T2DM的遗传方式 T2DM的相关基因 郝小龙制作 2 糖尿病 DM 简介 糖尿病是全球性的流行病 97年世界卫生组织报告全球范围内患者高达1 25亿 预计到2025年将增加到2 99亿 我国的患者越3000万居世界首位 目前糖尿病分为1型2型特殊类型和妊娠糖尿病 其中2型糖尿病 T2DM 占患病总人数的95 以上 其病因和分子遗传学机制仍不清楚 所以研究T2DM的相关基因和并在此基础上研究基因与环境因素的关系 对与其诊断 预防和治疗有十分重要的意义 郝小龙制作 3 T2DM的遗传方式 目前普遍认为 T2DM的遗传方式为多基因遗传多因子参与学说 即可以由一个主基因与其它基因加上环境因素共同作用所致 也可以由相当多的微效基因共同参与形成叠加效应再加上环境因素所致 遗传规律不服从孟德尔式遗传 郝小龙制作 4 T2DM的相关基因 与T2DM发病有关的基因 与心血管病并发症有关的基因 与DN发病有关的基因 与糖尿病视网膜病变 DR 有关的基因 其他的与T2DM相关的基因 郝小龙制作 5 与T2DM发病有关的基因 过氧化物增殖体激活受体 PPAR一 基因一种具有转录因子活性的核激素受体 一旦被激活可诱导细胞内一系列基因的转录 PPAR一 有两种不同的形式 分别为PPAR一 1和PPAR一 2 前者在许多组织中表达 后者几乎是脂肪组织特异性地表达 在脂肪细胞分化中起重要作用 因此PPAR一 2多态性可能与胰岛素抵抗 insulinresistance IR 和T2DM的发生有关 PPAR一 2基因的多态性目前已发现三种不同功能的多态性 郝小龙制作 6 PPAR一 2基因突变情况 郝小龙制作 7 与T2DM发病有关的基因 外显子BProl2Ala多态性是一种很常见的功能减退性突变 现在已经证明Prol2Ala是一种新的胰岛素 IN 敏感性抗DM分子基础 可能的机制有 密码子12Pr0一Ala替换 1 使本身的转录活性降低 脂肪细胞分化减弱 游离脂肪酸释放减少 对胰岛素的敏感性也相应增加 2 使脂肪细胞的肿瘤坏死因子a TNFa 和抵抗素 resistin 的表达减少 而对增加胰岛素敏感性M一1 adiponectin 表达增加 郝小龙制作 8 细胞膜糖蛋白PC一1有人认为细胞膜糖蛋白PC一1可能通过直接与胰岛素受体a亚单位 IR a 的特殊部位作用而抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性 I TK 从而阻断IN信号传导 推测PC一1基因可能是T2DM的候选基因 并提出使用膜蛋白PC一1单克隆抗体可能是一种治疗IR的新方法 与T2DM发病有关的基因 郝小龙制作 9 与心血管病并发症有关的基因 胰岛素样生长因子1 IGF一1 IGF一1是调节骨骼生长 细胞分化与代谢的肽类物质 与胰岛素具有结构和功能上的同源性 Vacssen等 5J用PCR和直接测序法对荷兰人的IGF一1启动子多态性研究发现 192一bp等位基因缺失者的身高明显低于纯合子携带者 且患T2DM和心肌缺血 MI 的危险性是后者的1倍 杂合子携带者患DM和MI的危险性分别为后者的1 4和1 2倍 而在英国人中是无功能性的 郝小龙制作 10 与心血管病并发症有关的基因 神经肽Y NPY NPY是由许多胰多聚肽构成的家族 是重要的血管收缩因子和神经调因子 在心脑组织中分布最广泛 Niskanen等用PCR RFLP的方法对NPYLeuTPro多态性行研究发现 此多态性与DM患者动脉粥样硬 AS 的发生与发展显著相关 可能的机制 NP的促血管生成作用参与了AS的发展 Leu7Pm多态性与交感迷走失衡显著相关 而主神经功能紊乱又是心血管疾病的独立危险因子 郝小龙制作 11 与DN发病有关的基因 血浆纤溶酶原激活物抑制物1 PAI一1 AI一1是机体纤维蛋白水解和细胞外基质降解的关键调节因子 其活性增加可使机体纤溶活性降低 促进血栓形成和细胞外基质积聚 迄今为止 已发现8个PAI一1基因多态性位点 最近对启动子区4G 5G多态性对PAl一1活性影响较为肯定 已有研究证明4G 4G基因型DM患者冠心病的发生率明显增加 郝小龙制作 12 与DN发病有关的基因 趋化因子 chemokine 受体趋化因子是一类结构相似 分子量约8 10kD 具有趋化功能的细胞因子 主要由肾小球系膜细胞表达和分泌 据分子中半胱氨酸残基的相对位置分为四个家族 1 C X C族 主要成分为IL一8 2 C C族 主要成分为单核细胞趋化蛋白1 M一1 和正常T细胞产生的调节活化蛋白 RA 3 C族 成员为lymphotactin 4 CXXXC族 成员为fractalkine 郝小龙制作 13 在高糖环境中 系膜细胞对各类化学趋化因子的表达增加 介导白细胞外渗的作用也相应增强 是构成DlN的重要发病机制 MCP一1和RTES的受体分别CCR2和CCR5 两种受体主要在单核细胞表面表达 最近Nakajima等用PCR RFLP方法在日本人中对CCR2密码子区46295G A和CCI启动子区59029G A两种多态性进行研究发现 CCR5启动子区59029位G A变异DN的发生显著相关 而CCI64I基因型频率在各组间无统计学上的差异 郝小龙制作 14 与DN发病有关的基因 白细胞内皮细胞粘附分子1 LECAM一1 由于白细胞尤其是单核细胞和巨噬细胞在肾小球的浸润是构成DN的重要发病机制 而LEC一1是介导白细胞外渗的重要媒介物质 所以LE一1基因变异可能与DN的发生与发展有关 最近Kamiuchi等用PCR RFLP方法在日本人中进行LEG一1多态性研究发现在DN患者中LE一1213PP基因型和P等位基因频率显著高于无DN的DM患者 郝小龙制作 15 与糖尿病视网膜病变 DR 有关的基因 血管内皮生长因子 VEGF VEGF是一种糖化蛋白质 对血管通透性和新血管生成起主要调节作用 过去研究表明 患DR者视网膜VEGF表达增加 Awata等用PCR RFLP方法对日本人VEGF多态性研究发现 非增殖性DR者一634C等位基因频率较正常对照显著增加但在增殖性视网膜病变 PDR 者无此差异 而且CC基因型者血清VEGF水平明显高于其它基因型者 说明此多态性与早期DR显著相关 郝小龙制作 16 与糖尿病视网膜病变 DR 有关的基因 糖化终产物受体 RAGE 基因RAGE属于免疫球蛋白超家族成员 在DM状态下自身的表达增强 RAGE与糖化终产物 AGE 相互作用使一系列组织因子和纤溶酶原激活抑制因子表达增加 最终使机体处于一种促凝血状态 Hudoson等用PCR SSCP 高效液相色谱分析 DHPLC RFLP等方法对RAGE5 调控区基因序列分析发现6种单核苷酸多态性 进一步研究发现 一429C和一374A等位基因对RAGE转录活性有明显影响 郝小龙制作 17 目前为止 发现与DM发生以及并发症的出现有关的基因还很多 如丙酮酸激酶基因 过氧化物增殖体激活受体7激活因子 PGC一1 基因 G蛋白B3亚单位基因 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 基因等 这些基因确切的致病机制仍不清楚 以及在不同人群 不同地域与DM的相关程度也不一致 仍然是人们长期研究的问题 其他的与T2DM相关的基因 郝小龙制作 18 综上所述 近年来对T2DM分子遗传学研究的成果是令人鼓舞的 由于T2DM是具有基因型和表现型高度异质性的复杂性疾病 目前尚缺乏对此类疾病的有效的研究策略 加上种族 民族 群体间缺乏基因数量不同 这些基因所起作用是否关键以及组合情况的不同 所处的生存环境不同均导致了DM临床表现的高度异质性和发病机制的复