纯红细胞性再生障碍性贫血.ppt

纯红细胞再生障碍性贫血,郑晨,目录,目录,第一节红细胞生理学,红细胞的数量男性:4.05.51012/l；hb:120160g/l女性:3.55.01012/l；hb:110150g/l新生儿:6.01012/l;hb:5天内达200g/l,贫血（anemia）：循环血液中红细胞或血红蛋白量低于正常值下限。,（二）红细胞的生成与调节1.红细胞的生成生成部位：胚胎早期为卵黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。蛋白质基本原料造血原料：铁叶酸成熟因子vitb12,红细胞生成,早期红系祖细胞：暴式集落形成单位，依赖于暴式促进活性（bpa）的刺激作用形成集落，进入dna合成期晚期红系祖细胞：红系集落形成单位，主要受促红细胞生成素（epo）的调节。,红细胞生成的调节,促红细胞生成素：肾是产生epo的主要部位，但肾细胞内没有epo储存。组织缺氧是促进epo分泌的生理性刺激因素。双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏epo患肾性贫血。性激素：雄性激素可提高血浆中epo的浓度，促进红细胞生成，也可直接刺激脊髓，促进红细胞生成。雌激素可降低红系祖细胞对epo的反应，抑制红细胞生成。一些激素，如甲状腺激素和生长激素，也可促进红细胞生成。,红细胞的生理,（四）红细胞的破坏正常人红细胞的平均寿命为120天，每天有约0.8%的衰老红细胞被破坏。血管外破坏（90%）：衰老红细胞变形能力减退、脆性增高，难以通过微小的孔隙而易滞留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞噬。血管内破坏（10%）：衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损。,目录,第二节单纯红细胞再生障碍性贫血,定义：单纯红细胞再生障碍性贫血(purered-cellanemia，prca)简称纯红再障，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。分类：分为先天性和获得性两类，后者按病因可分为原发性和继发性两种。按病程可分为急性型和慢性型。,先天性纯红再障：diamond-blackfan综合征先天性红细胞生成综合症（cda）获得性纯红再障：急性急性造血功能停滞慢性自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（tec）溶血病过程中暂时性再障危象b19微小病毒感染永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）自身免疫性疾病（sle、ra、itp）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）,流行病学特点,患者年龄多为2067岁，多见于中年人。有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障者约占全部胸腺瘤患者的7%。,病因,1.胸腺瘤约50%患者合并胸腺瘤,大多为良性。2.感染如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原体肺炎等。3.自身免疫病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人stii病、甲亢。4.肿瘤性疾病如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。5.药物因素某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发prca，多数属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。,发病机制免疫介导性prca：体液免疫介导性prca：主要为prca-igg组分介导t淋巴细胞介导性prca：主要为t淋巴细胞介导的bfu-es、cfu-es免疫损伤药物相关性prca：相关药物对bfu-es、cfu-es的直接毒性作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒诱导性prca：b19微小病毒感染,临床表现,有贫血症状（如苍白、心悸、气短等）无出血、无发热无肝脾肿大并发症：贫血严重时可并发贫血性心脏病。,实验室检查,血象骨髓象实验室检查免疫学检查骨髓祖细胞培养,血象,呈正细胞性贫血，hct减少，mcv、mch和mchc均正常网织红细胞数量和绝对值均减少，白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可降低，白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。,骨髓象,红系各阶段比例均降低，幼红细胞3%5%。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞稍增加。个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态异常，无髓外造血的表现。,实验室检查,ham试验及coombs试验阴性，血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。尿rous试验阴性（频繁输血者rous试验可阳性）。检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除外某些溶血表现。,免疫学检查,抗幼红细胞抗体、抗epo抗体可阳性。部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如抗核抗体、冷凝集素、抗线粒体抗体、类风湿因子和红斑狼疮细胞因子等。,骨髓祖细胞培养,部分病人bfu-e和cfu-e减少，有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人bfu-e生长，对cfu-e无影响。,诊断和鉴别诊断,根据临床表现和典型的骨髓象表现，一般诊断不难。骨髓增生良好，而红细胞系显著减少或缺乏为主要诊断依据。（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与再生障碍性贫血相鉴别。（二）有无原发病或诱因：拍x线平片或ct以确定有无胸腺瘤。,（三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如sle）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。（六）除外mds，极个别mds以幼红细胞再障形式出现。,治疗,病因治疗免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，csa，ctx等）。单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。大剂量ivig其他治疗（血浆置换、hsct造血干细胞移植）,目录,治疗,病因治疗免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，csa，ctx等）。单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。大剂量ivig其他治疗（血浆置换、hsct造血干细胞移植）,第三节epo相关性prca,1.概念：长期使用重组人红细胞生成素（rhuepo），可导致患者体内产生抗epo抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用rhuepo治疗的严重不良反应。1998年首次报道以来，大宗病例研究显示，rhuepo相关的prca与多种因素有关。,epo相关性prca,临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许多种类，如rhepo-、rhepo-等，它们不仅与内源性epo在糖基侧链和涎酸侧链上不同，之间也存在较大差异。目前报告的抗ep0抗体介导的prca可见于rhepo-和rhepo-的各种类型，但主要发生于rhepo-(eprex、erypo)。,临床上常用的几种试剂,epoetin-有eprex,epogen，procrit，中文名阿法依泊汀，【别名】促血红细胞生长素,红细胞生成素，促红细胞生成素，重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比奥,epo相关性prca的临床表现,epo相关性prca的一般发生在rhuepo治疗4周以后，平均发生在711个月时，多见于皮下注射。表现为rhuepo剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降510g/（lw），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计数10 x109l，而白细胞及血小板计数在正常范围。,epo相关性prca的原因,1.稳定剂成分：不同的生产厂商使用了不同的聚山梨醇酯，如eprex使用聚山梨醇酯80(polysorbate80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate20)。在rhuepo的药物成分中，聚山梨酯80使rhuepo的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出的有机化合物发生相互作用，从而增加了rhuepo的免疫原性，通过抗体介导而发生prca。2.药品包装：rhepo相关的prca主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的预充型eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型eprex、或安瓿装eprex或使用白蛋白做为稳定剂时，prca的发生率大大降低。3.应用途径：rhepo相关的prca几乎均发生于皮下给药途径。静脉注射rhuepo较皮下注射发生prca的机率较少见。4.在抗体介导的rhuepo所致的prca患者中，hla-drb1*09等位基因的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。,epo相关性prca的诊断标准,1.在rhuepo治疗4周以后，rhuepo剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降510g/（lw），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平。2.网织红细胞计数10 x109l，而白细胞及血小板计数在正常范围。3.骨髓穿刺涂片可见红系增生严重不良，红系前体细胞20 x109l.,目录,病情介绍,一般情况：患者张xx，男，62岁，职业为送变电工程公司工人，云南昆明人。主诉：反复腰酸，乏力1年半余，活动后胸闷，气促半年余”，于2009年2月16日9时入院。,现病史,患者为慢性肾功能衰竭尿毒症期行同种异体肾移植术后患者，于2007年4月初无明显诱因出现腰酸，乏力，到我院查血常规hb75g/l当时予调整抗排斥药(mmftocsa)及纠正贫血后hb逐渐上升到hb110g/l，但腰酸，乏力仍反复出现。于2008年6月初减少环孢素用量(c05090to3040ng/ml)后，开始活动后出现胸闷，气促，到我院移植科查hb71g/l，肾功能正常，在昆明43医院及昆华医院行骨髓穿刺活检提示为“纯红细胞再生障碍性贫血”，期间给予调整抗排斥(csatofk),现病史,药物，输注悬浮红细胞，促红素纠正贫血等对症治疗，贫血无改善，后到昆华医院予调整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，连用20天后口服甲泼尼龙40mg，曾fk2mg，给予人免疫球蛋白静脉(25mgx)5d点滴治疗，输注红细胞等对症治疗，患者贫血无改善，再次到我院肾内科住院治疗。,既往史,既往患者于1996年4月确诊为慢性肾功能衰竭，给予保守治疗无效后于1997年行血液透析治疗，于1998年11月行同种同种异体肾移植术，术后hb恢复正常，术后长期服用抗排斥治疗，肾功能恢复可，自述对“磺胺，氧氟沙星针，双黄连针”过敏。,入院查体,入院查血压130/80mmhg，肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，双肺无异常，心界稍扩大，hr106次/分，律齐，腹部膨隆，全腹无压痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢轻度浮肿。,辅助检查,入院查血常规wbc7.7x10（9）/l,rbc2.36x10（9）/lhb66g/l,plt185x10(9)/l,lym17.8%neu73.8%网织红细胞计数0.2肝功能tp62g/l，alb36g/lalt48u/last35u/l,alp58u/lggt53u/l,tbil23.3umol/ldbil13.1umol肾功能bun7.24mmol/lcr88.3umol/lua474umol/l乙肝丙肝梅毒，艾滋病抗体（阴性）,辅助检查,血脂cho5.68mmol/ltg2.65mmol/lldl-c4.28mmol/l凝血四项正常抗核抗体补体免疫球蛋白正常环保霉素浓度43.8ng/ml血清铁34.36umol/l,辅助检查,胸部x线：心脏轻度增大双肺纹理增多，增粗，紊乱心电图检查提示窦性心动过速移植肾b超未见异常肝胆胰脾b超示轻度脂肪肝，肝右叶小血管瘤慢性胆囊炎并胆囊颈结石心脏彩超示右房，右室稍扩大，左房扩大，左室向心性肥厚，主动脉增宽并轻，中度关闭不全，二三尖瓣及肺动脉瓣轻度反流,诊断依据,1.患者男性，62岁，慢性肾功能衰竭尿毒症行同种异体肾移植术后11年，行肾移植术后长期抗排治疗，肾功能hb恢复正常。2.反复腰酸，乏力1年半余，活动后胸闷，气促半年余3.在减少免疫抑制药物后出现hb下降。4.查体：肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，心界稍扩大，hr106次/分，律齐，双下肢轻度浮肿。5.辅助检查：查血常规wbc7.7x10（9）/l,rbc2.36x10（9）/lhb66g/l,plt185x10(9)/l,lym17.8%neu73.8%网织红细胞计数0骨髓穿刺检查提示纯红细胞再生障碍性贫血,入院诊断,1.纯红细胞再生障碍性贫血。2.肾移植术后。3.高血压病2级，极高危组4.高脂血症,治疗经过,第一阶段2009年2月16日2009年10月8日（1）抑制免疫：新山的明（环孢素）125mg,bid+美卓乐20mg/天+间断使用大剂量免疫球蛋白冲击治疗每次25g(2)促造血：丙酸睾丸酮25mg每周3次20mg/天+利血宝（促红素）3000u每周3次(3)对症治疗输注洗剂红细胞维持hb（每半月输注3.0u）及间断补充白蛋白,服用百令胶囊及降脂，护胃，保肝，降脂，等对症治疗。此阶段患者反复腰酸，乏力，活动后胸闷，气促，hb靠输洗剂红细胞维持于4488g/l，网织红细胞一直未查见，环孢霉素浓度在43.8ng/ml223ng/ml,血白蛋白2736g/l,治疗经过,第二阶段（维持治疗）：抑制免疫方案：新山的明（环孢素）逐渐加至275mg/天,美卓乐4mg/天，间断使用大剂量免疫球蛋白冲击治疗每次25g，连用5天后每周2次维持。(2)，促造血：安雄胶囊40mg/天+利血宝（促红素）6000u每天1次。（3）对症治疗:降压，降脂，降糖，抑酸，护胃，保肝等对症治疗。此阶段hb最高上升至137g/l,但在减少环孢素用量及促红素用量后hb波动于82-96g/l,经加大环保素用量后hb开始上升，hb波动于93-122g/l，网织红细胞计数0.61.9,目前病情,目前患者病情稳定，无不适症状，血压，血糖稳定，hb维持于120g/以