全球视角下的丙肝治疗策略.ppt

全球视角下的丙肝治疗策略,1,目录,WorldHealthOrganization.GLOBALHEPATITISREPORT,2017RazaviHandThePolarisObservatoryHCVCollaborators,LancetGastroenterolHepatol,2017;2:16176WHO.GLOBALHEALTHSECTORSTRATEGYONVIRALHEPATITIS,20162021:TOWARDSENDINGVIRALHEPATITIS.Switzerland,2016.06,HCV：丙型肝炎病毒,病毒性肝炎是一项严重的世界性公共卫生威胁与挑战,WHO既定目标：在全球范围降低疾病负担，到2030年终结病毒性肝炎,WHO.GLOBALHEALTHSECTORSTRATEGYONVIRALHEPATITIS,20162021:TOWARDSENDINGVIRALHEPATITIS.Switzerland,2016.06,世界卫生组织（WHO）关于病毒性肝炎感染新增病例和死亡率目标,目录,2018慢性HCV感染患者管理和治疗指南主要内容,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018,第一章、范围和目标第二章、背景第三章、方法第四章、临床建议第五章、临床考虑第六章、为HCV感染筛查、管理和治疗的公共卫生方针提供简化服务第七章、为特殊人群提供医疗服务需考虑的问题,2018WHO指南更新要点治疗推荐,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,*青少年定义为年龄为12-17岁或体重至少35kg#在用于12岁以下儿童的DAAs被批准之前，可考虑使用干扰素+利巴韦林治疗基因2或3型感染以及患有严重肝病的儿童。这可包括疾病进展风险较高的儿童，如合并感染HIV、重型地中海贫血以及儿童肿瘤患者。,2018WHO指南推荐泛基因DAA方案可简化基因分型,GuidelinesfortheScreeningCareandTreatmentofPersonswithChronicHepatitisCInfection:UpdatedVersionWorldHealthOrganization;2016Apr.WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,2016版WHO指南推荐1：根据不同的基因型采用不同的治疗方案2018WHO新指南推荐2：使用泛基因型DAA方案治疗HCV感染建议的基本原则泛基因型方案在潜在临床获益与非泛基因方案类似。泛基因型方案无需检测基因分型，由此可降低成本，有助于治疗的实施。这是一个推广到全球治疗的重要机会。,2018WHO指南推荐：非肝硬化和代偿性肝硬化患者治疗方案,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,*过去接受干扰素和/或利巴韦林治疗的GT-3患者。可在已知基因型分布及GT-3患病率5的国家考虑使用。,SOF/VEL是WHO推荐的同时具有泛基因、无论肝硬化与否、不含蛋白酶抑制剂(PI)，1片单一疗程（12周）的唯一方案。,2018WHO指南推荐：失代偿肝硬化、DAA失败患者治疗方案,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,SOF/VEL/VOX是被获准用于其他DAA治疗失败的唯一方案,含PI的方案禁用于失代偿肝硬化患者,*指南未提及该治疗方案持续时间,2018WHO指南推荐：青少年(12-17岁)和儿童(12岁),WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018,2018WHO指南更新要点临床考虑,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,a推荐治疗HCV基因2和3型感染的青少年b如果血红蛋白10g/dL，那么在第4周时不需要再次检查,DAA治疗前和治疗期间的不良反应监测,在治疗前评估饮酒情况，并采用APRI或FIB-4等非侵入性方法评估肝纤维化状态，以了解有无肝硬化。这些信息有助于确定泛基因型方案合适的疗程。索磷布韦/达拉他韦与格卡瑞韦/哌仑他韦的治疗疗程取决于有无肝硬化。,治疗前的临床评估,不同DAA方案与合并用药的药物间相互作用（DDIs）在发生数量及临床意义方面存在差异，一般来说，DAA耐受性良好，只有轻微的不良反应，泛基因型DAAs的禁忌症很少,监测药物相互作用及毒性,合并感染人群治疗需考虑的问题,WorldHealthOrganization.(2018).GuidelinesforthecareandtreatmentofpersonsdiagnosedwithchronichepatitisCvirusinfection.WorldHealthOrganization./iris/handle/10665/273174.License:CCBY-NC-SA3.0IGO,2018WHO指南推荐汇总,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,WHO推荐不论疾病分期，为所有诊断为HCV感染、12岁或12岁以上的患者提供治疗,WHO推荐使用泛基因型DAA方案治疗18岁及18岁以上慢性HCV感染患者,使用泛基因型方案不再需要在开始治疗前进行基因分型可以只在方案开始和结束时对血液样本进行常规实验室监测,全员治疗,治疗简单,检测简单,TreatAll,TreatSimple,TestSimple,(强烈推荐、证据质量中等),(条件性推荐、证据质量中等),3T治疗策略,WHO指南诊疗推荐,2018WHO指南HCV诊断、治疗和监测流程总结,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,*既往已接受干扰素和/或利巴韦林治疗的HCV基因3型感染者应治疗16周。*在基因型分布明确且基因3型患病率5%的国家可考虑。*对青少年治疗需基因分型来确定适当治疗方案。,抗-HCV抗体检测,血清学检测,1,抗-HCV+,抗-HCV-,确诊当前感染,HCVRNA或HCV核心抗原(cAg),阳性,阴性,HCV感染,无HCV感染,2,治疗评估,3,肝纤维化分期(APRI/FIB-4)和开始治疗,监测,4,评估是否治愈:治疗12周后检测HCV-RNA肝硬化患者需筛查肝细胞癌,只需2次病毒学检测,所有患者：索磷布韦/维帕他韦:12周,无肝硬化:索磷布韦/维帕他韦:12周GLE/PIB:8周GLE/PIB:16周（GT-3/经治）索磷布韦/达拉他韦:12周,代偿期肝硬化：索磷布韦/维帕他韦:12周GLE/PIB:12周GLE/PIB:16周（GT-3/经治）索磷布韦/达拉他韦:12*或24周,1,2,3,4,2018WHO指南简化了诊疗流程,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,确诊HCV感染SVR12,怎样应用于临床实践？,目录,指南如何指导临床实践,HCV基因型复杂多样,目前基因检测方法局限,泛基因型DAA治疗方案,HCV感染,肝硬化与否的治疗？,诊断,治疗,无肝硬化患者,肝硬化患者,代偿性,失代偿性,丙型肝炎病毒是RNA病毒，由于易发生变异，导致HCV基因型的多样性和复杂性,WorobeyM,etal.JGenVirol,1999,80(10):2535-2543.GmylAP,etal.MolBiol,2005,39(4):529-542.,基因组进化变异迅速是RNA病毒的一大特点。1由于RNA病毒的RNA聚合酶缺少校对功能，导致复制的不精确性，使得RNA病毒基因组中的碱基很容易出现突变。2,丙型肝炎病毒结构3,全球范围内HCV基因型的分布多样而又复杂,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,目前临床使用的HCV基因型检测方法尚均存在一定的局限性,周一萌,等.中国实用内科杂志.2014(8):819-822丙型肝炎病毒实验室检测技术规范.中国疾病预防控制中心.2011年9月20日,不论是PCR荧光探针法还是Sanger测序法，均要经过PCR扩增，不可避免会因不同型别RNA扩增效率不一样造成劣势扩增毒株的漏检。,不准确的基因分型直接导致HCV治疗疗效降低,PolilliE,etal.ClinicoeconOutcomesRes.2016;8:467-473.,一项评估HCV基因分析检测对治疗影响的研究，纳入134名连续患者，采用VersantHCVGenotype2.0(LiPA)进行常规基因型和亚型测定，并采用深度测序补充诊断结果显示，21例（15.7）分型不准确，产生了不一致的诊断,指南如何指导临床实践,HCV基因型复杂多样,目前基因检测方法局限,HCV感染,诊断,治疗,无肝硬化患者,肝硬化患者,代偿性,失代偿性,泛基因型DAA方案符合临床实践,肝硬化与否的治疗？,无肝硬化及代偿性肝硬化患者的III期临床研究显示:丙通沙的泛基因型治疗方案对所有患者均有良好的疗效,AgarwalK,etal.ILC2016;Poster#SAT-195.MangiaA,etal.ILC2018;Abstract#THU-323.HezodeC,etal.JHepatol.2018May;68(5):895-903.,ASTRAL1-3、ASTRAL-5和POLARIS-2-3研究中索磷布韦/维帕他韦治疗12周疗效汇总,GT1,GT2,GT3,GT4,GT5,GT6,索磷布韦/维帕他韦治疗12周,99%687/694,100%316/316,97.5%466/478,99.5%196/197,100%34/34,100%58/58,索磷布韦/维帕他韦治疗12周真实世界数据,99.1%350/353,99.7%370/371,99.3%155/156,100%29/29,GT7,100%1/1,无肝硬化及代偿期肝硬化患者,指南如何指导临床实践,HCV基因型复杂多样,目前基因检测方法局限,HCV感染,诊断,治疗,无肝硬化患者,肝硬化患者,代偿性,失代偿性,泛基因型DAA符合临床实践,肝硬化与否的治疗？,无创肝纤维化检测仍存在一定的不足,EASL.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2018;JHepatol2018.P5.,EASL2018：肝硬化（F4）检测临界值和准确性,若将肝硬化患者漏诊为无肝硬化，可能增加治疗不足、治疗失败、疾病进展和恶化的风险若将无肝硬化的患者误诊为肝硬化，可能导致过度检测、过度治疗、治疗相关并发症和患者精神、经济负担,蛋白酶抑制剂有损伤肝细胞的风险,GriffinLTM.Dissertations100(9):3636-3654,使用含蛋白酶抑制剂DAA治疗会导致肝功能恶化,HsiehYC,etal.PLoSOne.2018Aug23;13(8):e0202777.,一项台湾的真实世界队列研究，分析晚期肝纤维化及代偿期肝硬化的GT1b患者接受PrOD治疗后发生肝功能失代偿的一般特征和预测因素。研究共纳入189例晚期肝纤维化及代偿期肝硬化的GT1b患者，使用PrOD治疗12周，对发生和未发生失代偿性肝硬化的患者进行临床和实验室数据分析。,PrOD：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦+达塞布韦,2018WHO指南明确：含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，在肝硬化失代偿患者中禁忌使用,WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,失代偿肝硬化的管理：应基于实验室检查及临床评估诊断有无失代偿肝硬化。部分患者在治疗期间肝功能失代偿可能恶化，目前尚无有效的预测因素以识别这部分患者。因此,理想状态下,失代偿肝硬化患者的治疗应在有并发症处理经验医生的医院进行，且该医院可行肝移植。达拉他韦，维帕他韦和索磷布韦已经在失代偿期肝硬化患者进行了研究，并且已被证明是有效、安全的。含HCV蛋白酶抑制剂（例如格卡瑞韦/哌仑他韦）的方案未被获批用于失代偿肝硬化患者,指南如何指导临床实践,HCV基因型复杂多样,目前基因检测方法局限,HCV感染,诊断,治疗,无肝硬化患者,肝硬化患者,代偿性,失代偿性,泛基因型DAA方案符合临床实践,肝硬化与否的治疗？,无论肝硬化与否，不含PI的方案符合临床安全需求,泛基因型Pan-Genotypic,不论肝硬化与否Pan-Fibrotic,不含蛋白酶抑制剂PI-Free,索磷布韦/维帕他韦：2018WHO指南推荐为首选方案,EASL.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2018;JHepatol,2018.WHO.ProgressreportonaccesstohepatitisCtreatment.Published:Apr12,2018./hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en/Accessed:July11,2018.,泛基因型DAA方案汇总比较,丙通沙（索磷布韦/维帕他韦）符合3P用药原则,丙通沙对不同基因型、肝功能状态均为12周固定疗程,索磷布韦维帕他韦片说明书.核准日期:2018年5月23日.,*SOF/VEL安全性和疗效还未在CTPC肝硬化患者中评估.*GT3型代偿性肝硬化患者可考虑增加利巴韦林*如果利巴韦林不能耐受可以延长治疗时间到24周,无肝硬化及代偿