（应用化学专业论文）盐酸丁螺环酮的合成.pdf

浙江大学硕士学位论文 盐酸采利落尔的合成研究 摘要 盐酸塞利洛尔( 其化学名为：3 - 3 乙酰基4 - ( 3 - 叔丁胺基一2 一羟基丙氧基) 苯 基1 - 1 1 二乙基脲盐酸盐) 是治疗心绞痛、高血压的药物。 文献 1 41 合成盐酸塞利洛尔的工艺过程是：以对氨基苯乙醚为原料，经过胺 酰化、傅一克反应、威廉逊( w i l l i a m s o n ) 醚合成法、环氧化物碱性开环、成盐 制得最终产物，各步反应的收率和总收率是：9 1 6 、8 9 、8 5 、7 0 、7 4 ： 3 5 9 。 文献 3 】合成盐酸塞利洛尔的工艺过程是：以对氯硝基苯为原料，经过成醚、 硝基还原、胺酰化、傅一克反应、威廉逊( w i l l i a m s o n ) 醚合成法、环氧化物酸 性开环、与叔丁胺反应、最后成盐制得最终产物。各步反应的收率和总收率是： 9 0 、9 5 、9 1 6 、9 3 4 、7 1 3 、7 1 1 2 、8 0 1 ：2 9 7 。 本文以对氯硝基苯为原料，经过取代、酯化、硝基还原、胺酰化、傅利斯( f r i e s ) 重排反应、威廉逊( w i l l i a m s o n ) 醚合成法、环氧化物碱性开环、成盐等反应制 目标产品。各步反应的收率和总收率是：9 0 、9 2 、9 0 、8 5 、7 6 、8 1 3 ：3 9 1 。 不仅新工艺的原料来源与价格较原工艺更具优势，而且经过大量的实验研 究，确定了更优的工艺条件。在对氨基苯酚乙酸酯的合成中，用催化加氢代替了 原文献中的硫化钠还原：在3 - ( 3 - 乙酰一4 羟基苯基) 1 ，1 - - 7 , 基脲合成中，用原料、 三氯化铝和氯化钠熔盐溶剂反应代替原有的大量有害溶剂硝基苯；与环氧氯丙 烷反应中采用二甲基亚砜为相转移催化剂大大缩短了反应时间，并选择乙醇作为 与叔丁胺反应的溶剂提高了反应收率。 新路线在工艺路线、工艺条件等方面的改进，明显降低了生产成本，简4 l t 操作过程，减少了环境污染，更易工业化大生产。 关键词：盐酸塞利洛尔、对氯硝基苯、催化加氢、熔盐溶剂( m 0 1 t e ns a l t s o l v e n t ，m s s ) 、相转移催化 塑垩盔堂婴圭堂垡堡苎垫塑墨i 坚坠塑塑羔! i ! ! 翌 a b s t r a c t ( 士) - n 一【3 一a c e t y l - 4 _ 【( 1 ，1 - d i m e t h y l e t h y l ) a m i n o - 2 一h y d r o x y p r o p o x y p h e n y l 一n ，n _ d i e t h l u r e a m o n h y d r o c h l o r i d e ( c e l i p r o l o lh y d r o c h l o r i d e ) i s af a v o r a b l em e d i c i n ei n t r e a t m e n to f a n g i n ap e c t o r i sa n dh y p e r t e n s i o n i ti s r e p o r t e d i n l i t e r a t u r e 1 4 t h a tc e l i p r o l o lh y d r o c h l o r i d e i s p r e p a r e db y s u b s t i t u t i o no f 4 - n i t r o p h e n e t o l e ，a c i d y l a t i o n o f a m i n e ，f r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o n ， w i l l i a n a s o na w s y n t h e s i so fe t h e r , f o l l o w e do p e n i n go fr i n ga n ds a l tf o r m i n g t h e y i e l do fe v e r yp r o c e s sr e s p e c t i v e l yi s9 1 6 ，8 9 ，8 5 ，7 0 ，a n d7 4 t h eg r o s s y i e l di s3 5 9 i ti s r e p o r t e d i n l i t e r a t u r e 【3 t h a tc e l i p r o l o lh y d r o c h l o r i d e i s p r e p a r e db y s u b s t i t u t i o no f 4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n e ，e t h e r i f i c a t i o n ，r e d u c t i o n o fn i t r o g r o u p ， a c i d y l a t i o n o fa m i n e ，f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o n ，w i l l i a m s o na ws y n t h e s i so fe t h e r , f o l l o w e do p e n i n go f r i n ga n ds a l tf o r m i n g t h ey i e l do fe v e r yp r o c e s sr e s p e c t i v e l yi s 9 0 ，9 5 ，9 1 6 ，9 3 4 ，7 1 3 ，7 1 2 ，a n d8 0 1 t h eg r o s sy i e l di s2 9 7 ac o m m e r c i a la n d p r a c t i c a ls y n t h e s i sw a yw i t l 4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n ea ss t a r t m a t e r i a li s c h o s e n c e l i p r o l o lh y d r o c h l o r i d e i s p r e p a r e db y s u b s t i t u t i o no f 4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n e ，e s t e r i f i c a t i o n ，r e d u c t i o no fn i t r og r o u p ，a c i d y l a t i o no fa m i n e ， f r i e sr e a r r a n g e m e n to fa r o m a t i cc o m p o u n d s ，w i l l i a m s o na ws y n t h e s i so fe t h e r ， f o l l o w e do p e n i n go f r i n ga n ds a l tf o r m i n g t h ey i e l do fe v e r yp r o c e s sr e s p e c t i v e l yi s 9 0 ，9 2 ，9 0 ，8 5 ，7 6 ，a n d81 3 t h eg r o s sy i e l di s3 9 1 al o to fe x p e r i m e n t sa n ds o m ei m p r o v e m e n t sa r em a d e d u r i n gt h es y n t h e s i so f o a c - 4 一n i t r o p h e n o lc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nr e p l a c ed e o x i d i z a t i o nb yn a 2 s i nt h e s t u d yo fs y n t h e s i z i n g3 - ( 3 一a c y l - 4 一h y d r o x y b e n z y l ) 一1 ，1 - b i s e t h y l u r e am e l to fm a t e r i a l n a c ia n d a i c l 3s u b s t i t u t e sn i t r op h e n y l ，w h i c hi st o x i ca n dp o l l u t e st h ee n v i r o n m e n t b yc o m p a r i s o n w i t ht h e o r i g i n a lm a t e r i a l ，m a n yi m p r o v e m e n t sa r em a d eo n t e c h n o l o g y , p r o d u c t i o nc o s t ，r e d u c e dp o l l u t i o n ，a n do p e r a t i o ns oo n k e y w o r d s ： c e l i p r o l o lh y d r o c h l o r i d e ，4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n e ，t r a n s f e r 4 浙江大学硕十学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 h y d r o g e n a t i o n ，m o l t e ns a l ts o l v e n t ( m s s ) ，p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s 5 浙江大学硕十学位论文盐酸塞利落尔的合成研究 第1 章前言 塞利洛尔是一种p 一受体阻断剂。具有高度的心脏选择性，且还有部分p z 一受 体兴奋作用和弱的5 2 - 受体阻滞活性，不良反应少而轻，半年用药仍可维持较满 意的降压疗效。盐酸塞利洛尔1 9 8 3 年首次在奥地利上市以来国外对盐酸塞利洛 尔就没有停止过，虽然它的研究较多，但合成路线、起始原料大多相同，在生产 成本和生产工艺的环境友好方面没有本质的突破。这也是我们研究的原因，希望 通过实验研究突破盐酸塞利洛尔的研究瓶颈，获得一种成本更低、环境更友好的 生产工艺。 目前大部分塞利洛尔的合成过程如图1 1 所示 h 5 c i c o n ( c 2 h 5 ) 2 - - - - - - - - - - _ c h 3 c o c h 3 n h 2 o z l c h 。c j o c 2 h 5 n ( c 2 h 5 ) 2 c h 3 c o c i a i c l 3 n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h 3 o c h 邢 0 n ( c 2 h 5 ) 2 t - b u n h 2 c o c h ， h c o c 2 h 5 n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h 3 n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h ， o c h 2 9 h c h 2 n h t b u o h o c h 2 ( h c h 2 n h t - b u o h 图1 1 传统塞利洛尔的合成过程 本文则采用的路线图如图1 2 。 6 浙江大学硕士学位论文 盐酸寒利落尔的合成研究 审n a o h h 2 0 s n a c i ，a i c t 3 n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h ， o z ! l c h c l k o h o h 5 n ( c 2 h 5 ) 2 h c i c o c h 3 c h a c o c h 7 o c h 2 h c hn h t b u o h 7 n h c o n ( c 2 h 5 ) 2 囟 o c o c h ， 4 。 n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h ， o c h 田 6 o n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h 3 + h c o c h 2 h c hn h t b u o h 8 图1 2 ：盐酸塞利洛尔的合成改进路线 本文在塞利洛尔合成中的取得的进展和创新点如下： i 设计了不同于文献的合成工艺，本工艺在经济性、清洁性的收率等方面有明 显进步； 2 以更廉价的对氯硝基苯( 1 ) 为起始原料，与氢氧化钠水溶液反应得到对硝基苯 酚钠，再与醋酐反应得到对硝基苯酚乙酸酯( 2 ) ；反应条件与收率分别是：投 料对氯硝基苯：氢氧化钠= 1 ：2 5 ，水为溶剂，1 4 0 高压釜反应1 0 小时( 反应 压力小于3 k g c m 2 ) ，对硝基苯酚钠的收率稳定为9 3 左右，再与醋酐反应， 总收率也在9 0 以上： 3 - 采用了较清洁的催化加氢工艺，使对硝基苯酚乙酸酯( 2 ) 还原成对氨基苯酚乙 酸酯( 3 ) ，考察并得到合适的加氢条件，反应条件与收率分别是：催化剂量与 原料的配比为1 ：2 0 ，氢压保持在0 5 m p a ，反应温度为6 5 。c ，搅拌速度为 8 0 0 r m i n ，反应收率为9 2 ： 4 研究了对氨基苯酚乙酸酯( 3 ) 与n ，n 二乙基氯甲酰氨反应得到4 - 乙酰氧基苯 基一1 ，1 - 二乙基脲( 4 ) 的反应，其条件与收率分别是：对氨基苯酚乙酸脂与n n 产 浙江火学硕上学位论文 盐酸采利落尔的台成研究 m e , 基氯甲酰氨的物料比在l ：l ，1 ， 露酮为漆裁，宠室滠反应1 2 小时， 产物，收率也在9 0 以上； 碳酸氢钠：n ，n 二乙基氯甲酰氨为2 ：1 ， 髯舞湿至隧流反应5 ，l 、时，褥到较纯的 5 4 - 乙酸氯基苯鏊1 ，1 二乙基艨( 4 ) f r i e s 溪蓑 或3 一( 3 一乙懿一4 一羟基蔓l 芝基) 一1 ，l 一二乙 基脲( 5 ) 合成中，用三氯化铝和氯化钠的熔盐代替原工拨的大量有害溶剂一硝 基苯，这是一个突破点，萁象件与渡率分巅燕：雳三氯纯铝、氯纯镪、原料 的熔融态作为反应的条件，配比为3 ：3 ：1 ，反成温度为1 3 0 - 1 4 0 c ，反应时问 为3 - 4 小时，收率为8 5 ； 6 ，3 - ( 3 乙酸4 羟基苯基) * i ，l 一二乙基腮( 5 ) 与环氧氯丙烷反应生成( 6 ) 的过程中， 采用了相转移催化的方法大大减少了魇应时间，再直接与叔丁胺反应得到 3 - 瑟一乙酸基一4 * ( 3 一毅丁骚基一2 一羧萋霖氧蘩) 苯基】- l ，1 一- - l 基爨( 7 ) ，其袈 孛与 收率分别是：3 ( 3 乙酰4 羟基苯基) 1 ，1 二乙熬脲与环氧氯丙烷的物料配比 为1 ：2 ，与8 5 氢氧纯镳承溶液豹醚院为1 ：1 ，d m s o 为继能翔，5 0 。c 下反 应，结束后不经提纯囊接与叔丁胺在乙醇溶剂中继续反应得到( 7 ) ，总收率 为7 6 ，文献p j 的两步收率分别为7 1 3 8 和7 1 2 ，所以这步收率宵较大 提裹： 7 最后成盐是用通入干燥氯化氢得到盐酸塞利洛尔( 8 ) 代替文献的盐酸溶液， 其浚率是：8 i 3 ，文漱篷为7 4 ，臻有疆商。 8 浙江大学硕十学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 2 1 课题背景 第2 章文献综述 2 1 1 课题的研究意义 高血压是一种严重影响人民健康和生活质量的常见病、多发病，又是引起冠 心病、脑卒中、肾功能衰竭的最危险因素。据全国卫生部门统计资料显示，我国 现有高血压病患者己超过l 亿人，每年新增3 0 0 万人以上。现有脑卒中患者5 0 0 余万，每年新发病1 5 0 万人，死亡2 0 万人，其中7 6 的人有高血压病史。冠心 病患者约有1 0 0 0 万，6 5 有高血压病史。而因高血压所致的心脑血管并发症死 亡率居我国疾病死亡率之首。治疗高血压已是迫在眉梢，所以抗高血压药物具有 巨大市场潜力与经济收益，推动着医药厂家与研究者进一步加大对此类药物的研 究热情与资金投入，决定了抗高血压药物具有广阔的发展前景。 目前b 受体阻滞荆被广泛应用于治疗高血压病，而且也取得不错疗效。盐酸 塞利洛尔为新一代d 受体阻滞剂，不良反应少而轻，半年用药仍可维持较满意的 降压疗效。赫酸塞利洛尔1 9 8 3 年首次在奥地利上市以来国外对盐酸塞利洛尔就 没有停止过，虽然它的研究较多，但合成路线大多相同，没有本质的突破。而且 在为吸引外商投资高新技术产业工作，加快引进国外先进技术步伐，增强国内消 化吸收和自主创新能力，进一步提高吸引外商投资的质量和水平，科技部与商务 部联合研究制定的鼓励外商投资高新技术产品目录中的7 2 1 项产品中就有盐 酸塞利洛尔，从中不难发现，国内盐酸塞利洛尔的研究与国外有较大差距，这也 是我国急需发展的。所以我认为盐酸塞利洛尔的合成及工业化生产有较大研究空 间。 本论文以对氯硝基苯为原料，逐步合成盐酸塞利洛尔，并对每步进行优化， 对每步的产品进行检测。不仅降低了合成成本，还提高了收率，减少了污染。 浙江大学硕上学位论文盐酸塞利落尔的合成研究 2 1 2 盐酸塞利洛尔主要用途和特点 塞利洛尔是一种p 一受体阻断剂。具有高度的心脏选择性，且还有部分6 2 受 体兴奋作用和弱的0 2 一受体阻滞活性，但不具有膜稳定作用。临床上用于治疗心 绞痛，高血压( 对同时有心力衰竭，慢性阻塞性呼吸道疾病和糖尿病的患者尤为 适合) 。 1 _ 2 】 本品特点： 1 降压平稳，老年患者使用比较安全； 2 在降压同时，兼具外周血管扩张作用，由于对冠状动脉亦有扩张作用，故对 心绞痛及冠心病等其他症亦有较好疗效，有保护心脏作用： 3 副作用低，对血酯、血糖等代谢无不良影响，对支气管亦无明显收缩作用。 2 1 3 盐酸塞利洛尔结构和性质 盐酸塞利洛尔的化学名叫： a m i n o - 2 - h y d r o x y p r o p o x y p h e n y l - n c e l i p r o l o lh y d r o c h l o r i d e ，结构式为： n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h 3 。h c ( 士) 一n 3 _ a c e t y l 一4 _ 【( 1 ，1 - d i m e t h y le t h y l ) n d i e t h l u r e a m o n h y d r o c h l o r i d e ，简称： o c h 2 0 h c h c h 2 n h t - b u 盐酸塞利洛尔是一种白色结晶或结晶性粉末。 甲烷。熔点为1 9 8 2 0 0 。c 3 1 。 2 2 文献综述 c a s 5 6 9 8 0 9 3 9 】 c 2 0 h 3 3 n 3 0 4 h c i ( 4 15 9 6 ) 易溶于乙醇，难溶于三氯 虽然研究盐酸塞利洛尔合成的文献有很多，但合成路线大多都相同h _ 1 4 】，我 们把盐酸塞利洛尔的合成路线大致可分为以下几种： 浙江大学硕上学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 1 以对氯硝基苯为原料逐步反应得到终产品； 2 以对氨基苯乙醚为原料逐步反应得到终产品 3 将普通的逐步合成法变为并联路线。 以下将逐一介绍。 2 2 1 以对氯硝基苯为原料的逐步合成法 对氯硝基苯在碱作用下与乙醇反应生成对硝基苯乙醚；再用硫化钠，硫磺 还原得到对氨基苯乙醚；与n ，n 二乙基氨基碳酰氯反应得到3 一( 4 乙氧基苯基) - l ，1 一二乙基脲，在硝基苯为溶剂与三氯化铝和乙酰氯共同作用下进行f c 反应 得到3 一( 3 一乙酰基一4 乙氧苯基) 一1 ，1 二乙基脲，再分别与环氧氯丙烷及叔丁胺 反应得到塞利洛尔，得到的盐酸盐就是终产品。反应过程可见下图2 1 。 审n a o h = - c h 3 c o c 。i , a 1 c 。1 3 岔峨 4 8 h b r 甲c 2 h 59 c 2 h 5 审等鬻 。y z掣z 氙n h c o n 呲( c 2 h ：5 ) 孥 o c 2 h 5 5 n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h 3 o c h 2 9 h c h 2 b 0 h 7 i - b u n h 2 呀z h s o c h 册 6o n ( c 2 h 5 ) 2 c o c h 3 o c h 2h c h 2 n h t - b u o h 8 ( c 2 h 5 ) 2 浙江人学硕士学位论文 盐酸寒利落尔的合成研究 h c l c h 3 c o c h 3 h c o c h 2 9 h c h 2 n h b u o h 1 0 图2 1 以对氯硝基苯为原料的逐步合成法【3 j 从反应图来看该反应过程步骤繁多，虽然也有文献对该方法进行改进，比如 原路线中中间体6 与h b r 反应生成溴化物，然后与叔丁胺反应制得8 ，而有文献 用中间体6 直接与叔丁胺反应开环制得8 ，缩短了反应步骤，简化工艺。但是并 没有解决工艺复杂、污染严重等问题。以3 ( 3 - 乙酰基4 一乙氧基苯基) 1 ，1 一二 乙基脲( 5 ) 的制备为例大多文献介绍为：在干燥反应瓶中，加入( 4 ) 3 6 9 ( o 1 5 m 0 1 ) ， 硝基苯l o o m l ，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加乙酰氯1 6 3 m l ( 0 2 3 m 0 1 ) ，1 5 h 滴 毕，再加入无水三氯化铝6 1 9 ( 0 4 6 m 0 1 ) ( 内温不超过2 5 。c ) ，于2 5 3 0 。c 搅拌 4 5 h 。反应完毕，将反应物倒入适量冰水中，加入石油醚( 6 0 9 0 。c ) 2 0 0 m l 搅 拌7 8 h ，析出结晶，依次用水、石油醚洗涤、干燥，得粗品。 上述反应采用得溶剂为硝基苯，毒性较大，以文献的处理方法不能回收溶剂。 该反应路线的其他几步中也一样存在反应时间过长，后处理复杂等问题。 2 2 2 以对氨基苯乙醚为原料的逐步合成法 该方法只不过是上一种方法的简化，因为对氨基苯乙醚是上条路线中的中间 产物，所以说这两条路线没有本质区别，上条路线存在的问题这条路线也一样存 在。1 1 3 】合成过程见图1 1 。 2 2 3 并联路线 并联路线是相对于逐步反应而言，因为在逐步反应过程中总收率会随着反应 步数增加而逐级递减，为了提高总收率，降低生产成本，采用一些串联和并联混 合合成策略是有效的，如图2 2 浙江大学硕j j 学位论文盐酸塞利落尔的合成研究 盯7 。c h 2 n o h c i h t b ut s o h c c 。一。，。w c 。w 一；：! ：泸c o 。c h 3 b o c h 2 ( f h c h 2 n h t - b r 一 h 2 n h c ( c h 3 ) 3 h c i n h c o n ( c 2 h 5 ) 图2 2 串联和并联混合合成路线 从图2 2 可见，它还是没有从本质上解决问题，因为3 ( 3 乙酰基一4 一羟基苯 基) 一1 ，l - 二乙基脲的合成采用了与串联路线一样的方法。 2 3 研究的目的与方案 2 3 1 研究目的 综上所述，现有的盐酸塞利洛尔合成方法中存在着若干需要改进和完善的方 面，如 1 设计更简洁的合成路线，采用更廉价的起始原料，提高合成效率： 2 采用环境更友好的反应介质； 3 采用新反应技术，优化工艺条件，提高收率，降低成本 2 3 2 实验方案的确定 在研究文献方法的基础上，本文确定了一条新的路线( 如图1 2 所示) ，这条 路线有如下特点和创新 1 虽然以对硝基氯苯为原料，但不同于文献的做法，而是直接制得对硝基苯酚 乙酸酯，再f r i e s 重排后还原。而文献做法是先醚化，再还原，再f - c 酰化 等，步骤多； 2 - 本文在f r i e s 重排反应中采用价廉环境更友好的熔赫溶剂，文献在f - c 酰基 浙江人学硕l 学位论史盐酸塞利落尔的合成研究 化反应中采用大量高毒溶剂硝基苯； 3 本文硝基苯酚乙酸酯的还原则采用了清洁高效的催化加氢，而文献采用污染 严重的硫化碱还原法； 4 本文在若干步骤上采用了相转移催化技术，大提高了反应收率，缩短了应时 间。 5 本文在反应收率、原料成本和环境友好性等方面总体上优于文献方法。 1 4 塑望点堂堡主兰垡堡苎 苎塑塞型堕i 塑里兰! i ! ! 塑 第3 章对硝基苯酚乙酸酯的合成 3 1 引言 卤代芳烃的特点是难于起亲核取代反应。除了某些使用极其剧烈条件的工业 法外，通常是不用卤代芳烃的亲核取代反应来制备酚( a r o h ) 、醚( a r o r ) 、胺 ( a r n h 2 ) 或腈( a r c n ) 的。但是当芳环上除卤素外还含有其他处于合适位置 的取代基时，例如：- n 0 2 、一n o 或c n 等吸电子基团位于卤素的邻位或对位时， 这些卤代芳烃就能起亲核取代反应。这步反应是以对硝基氯苯为原料先与氢氧化 钠水溶液发生亲核取代反应，得到对硝基苯酚钠，再用醋酐反应得到对硝基苯酚 乙酸酯。 3 2 反应机理 芳香族亲核取代反应是双分子置换机理【”】： r 纾圳a 一岔兰| n 。s i o w c l n a 。r o n a + 。c i f a s t 这里有两个主要步骤：亲核试剂进攻芳环形成芳香族的四价碳化合物，以及 从这个化合物中逐出氯离子以生成产物。 这类反应的速度与作用物的浓度和亲核试剂的浓度成正比，为双分子反应。 它与饱和碳原子上的s n 2 反应不同的地方在于反应是分步进行的。作用物与亲核 试剂先生成加成产物，离去基团再带着一对电子离开，即为加成一消去历程，在 芳环上的亲核取代反应有相似的地方。在中间产物中，芳环带负电荷，邻、对位 上有吸电子的取代基，如- - n 0 2 、- - c n 、- - c o o h 、c f 3 等，使中间产物的稳定 性增加，有助于反应的进行。 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的合成聊f 究 3 3 实验过程 3 3 1 原料、产物和溶剂 这步反应中所用的原料、溶剂和产物以及它们的常规物性见表3 1 表3 1 ：原料、溶剂和产物及其物性 物质名分子式分子量熔点沸点( ) 对氯硝基苯c 6 h 4 n 0 2 c l 1 5 7 5 m p ：8 3 - 8 4 对硝基苯酚乙酸酯c s h 7 n 0 4 1 8 l m p ：7 7 7 9 氢氧化钠 n a o h4 0| 醋酐c 4 h 6 0 3 1 0 2 b p ：1 3 8 1 4 0 3 3 2 反应设备及仪器 实验设备：反应器如图3 1 所示。另外分析设备有w r r 熔点仪、紫外荧光 灯等。 3 3 3 反应方程式 n 0 2 n 0 2 + n a o h + n 0 2 + n a c i n 0 2 1 6 c h 3 + n a o c o c h 3 尚y 浙江大学硕十学位论文盐酸塞利落尔的合成研究 3 3 4 实验操作 在高压釜中加入1 5 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 对氯 硝基苯，1 5 氢氧化钠水溶液6 6 7 9 ( 0 2 5 m 0 1 ) 1 4 0 c 搅拌反应1 0 小时( 反应 过程中压力不大于3 k g c m 2 ) ，反应结束后， 冷却至室温，溶液中析出橘红色晶体，过 滤，滤饼用1 0 m l 乙酸乙酯洗涤两次，滤 饼加入到2 0 9 ( 0 2 m 0 1 ) 醋酐加热至完全 溶解后，在反应3 0 分钟，冷却，滴加水大 约1 0 m l ，直到无晶体再析出为止，过滤， 用水洗涤，干燥，得产品1 6 4 9 ，总收率为 9 05 。 3 3 5 结果检测 12 12 反应起点反应终点 图3 2 对硝基苯酚钠合成过程中的检测 i2 12 反应起点 反应终点 图3 3 对硝基苯酚乙酸酯合成过程中的检测 l 加热夹套，2 测温管，3 热电耦 4 搅拌器，5 压力表，6 搅拌浆 图3 1 高压釜反应器 方法一：薄层色谱( t l c ) 点板 检测 实验中用薄层色谱( t l c ) 点板检测，并分析结果见图3 2 、 图3 3 。 图3 2 和图3 3 中l 表示原 料点；2 表示反应液 t l c 测中的展开剂为石油 醚：乙酸乙酯= 4 ：1 方法二：检测熔点 所得粗产品的熔点为： 7 7 - 7 8 。c ，文献值为：7 7 7 9 。c 方法三：气质检测 气质检测见附录1 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的台成研究 从薄艨色谱( t l c ) 点板检测可见反应结束后产品是一个较纯的物质；从熔 点嚣产品黪熔点与对硝基苯酚乙酸黪的文献僮基本一致；秀通过气瘊检测可以确 定产品是对硝基苯乙酸乙酯。 3 3 6 结果与讨论 3 3 6 。l 威应温度对反应的影响 在反艘过程中，可以发现反应温度对对硝基苯酚钠合成反应有比较明照的影 响，所以针对不同温度进行几组实验进行验证，见表3 2 。 液3 。2 反应湿度对对硝基苯酚镳合成反应装影响 对硝基氯苯氨氧化钠反应温度反应压力反应时间收率 ( m 0 1 )( m 0 1 )( ) ( k c m 2 ) ( h )( ) 0 1o 2 51 0 0常压1 22 3 5 牛 0 。l0 。2 51 2 0| 41 27 2 率率 0 10 2 51 4 031 09 3 1 0 10 。2 51 6 05 1 29 。5 9 3 8 t 在1 0 0 t 下回流反应1 2 小时以上，薄层色谱( t l c ) 跟踪发现一点有大摄的原 料点存在，停止反应，在1 0 0 t 下珂以看到分层，上层为水层，含有对硝旗苯酚 钺及少量的原料褥下层基本都为原料，鼹处理鬣可得到3 8 9 产品收率投为 2 3 5 。 ”在裹压釜孛1 2 0 反应1 2 小时，甚至葳疲更长时瓣嗣榉存在与m 一群熬瑗象。 所以从上表中可以发现在1 4 0 下反成是一个较优的条件，低于这个温度会 镶反应不究全，焉离于这个温度对于反应没有太大豹促进襻薏j 。 3 3 6 。2 氢氟纯钠的滚度对反蔽豹影晌 崮予对硝基苯瓣镳在东中有一定静溶解度，掰黻氢氧纯铺豹浓度壹接影响税 率，针对不同浓度的氢氧化钠水溶液进行几组实验避行验证，见裳3 1 3 。 浙江大学硕_ ：学位论文盐酸寒利落尔的台成研究 表3 3 氢氧化钠水溶液浓度对对硝基苯酚钠合成反应的影响 对硝基氯攀与氢氯氧化镳浓度反应温度反应时间收拳+ 氧化钠摩尔比 ( )( )( h )( ) l ：2 5 s1 4 01 08 2 1 1 ：2 5 1 01 4 01 08 7 4 l ：2 ，5 1 51 4 0l o9 3 1 ll ：2 5 2 01 4 01 0 9 3 2 + 袭中的收率指对硝基苯酚钠的收率 从表3 。3 中不难发现隧黄氢氧化镳承溶液浓度魄增加对硝基苯黔钺合成的收 率逐步提高，但到1 5 以上就对反应影响不大，所以我选择1 5 浓度的氯氧化 钠窳溶滚烫反应其中一个条臀。 3 , 3 。6 。3 孚褥实骏 滚步殷应熬实验条臀是：授粒对氯硝蒸苯：鳖餐馋镶一l ：2 。5 ，水中，1 4 0 。c 高 压釜反应。为验证上述条件下反应的稳定性，按照上述条件进行平行实验，实验 终采懿下袭3 4 ： 表3 4 平行实验结果 对硝基氯苯 15 氯氧纯铺承溶液 反_ 陂温度反应籍寸问收窀 ( g )( g ) ( ) )( ) + 3 0 t 2 6 61 4 01 0 9 1 6 3 0 1 2 6 61 4 01 0 9 3 6 02 5 0 1 4 01 0 9 3 6 02 5 0 1 4 01 0 9 3 ，6 + 袭中的收率指对硝基苯酚钠的收率 垂上表露强，在上述实验条 孛下，爱旋豹投攀藿本稳宠。 3 | 小蔫 这步爱痤鞋对戴磷基苯麓愿睾喜合残鼹磷基苯酚乙酸翡代替了簧统文教孛先 合成对硝基苯乙醚的方法，目t g g m g ，减少污染。并对该步反应进 1 9 浙江大学硕上学位论文 盐酸塞利落尔的台成研究 行优化，反应条件为：投料对氯硝基苯：氢氧化钠= l ：2 5 ，水中，1 4 0 。c 高压釜 反应1 0 小时( 反应压力小于3 k g c m 2 ) ，对硝基苯酚钠的收率稳定为9 3 左右， 再与醋酐几乎定量反应，总收率也在9 0 以上，产品经检测确认。 2 0 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 第4 章对氨基苯酚乙酸酯的合成 4 1 前言 芳香胺可以从硝基苯还原制得，它可以用化学方法也可以用催化加氢。 化学方法常用的试剂是酸性介质中金属，其金属用铁、锌或锡。其酸可用盐 酸、硫酸或醋酸等。由于铁屑盐酸最便宜，工业上大量应用，但是由于铁泥污染 和夹带产品问题，使该方法受到严重限制；另一种试剂是硫化铵( h 2 s + n h 4 0 h ) 、 硫氢化钠( n a h s ) 等( 通常称为硫化碱还原法) ，它的特点是用计算量的试剂可 以对二硝基化合物选择还原。硫化碱还原硝基在工业上也得到广泛应用，特别在 染料中间体的生产中，但是其环境污染问题也十分严重，属于淘汰的还原方法。 催化氢化法还原硝基，常用催化剂为n i 、p t 、p d 等，反应是在近中性条件 下进行，因此对于那些带有在酸性或碱性条件下易水解的基团化合物，可用此法 还原。应该说对硝基苯酚乙酸酯对酸碱性还是比较敏感的，催化加氢由于环境更 优好，近年来在加氢催化剂研究及应用方面的进展很大。 本文用催化加氢的方法来合成对氨基苯酚乙酸酯。 4 2 反应机理 r p d p d ii hh r h ) 2 p d p d ii hh h 2 0 o n ，一h p d p d i i 旦旦， rr 加氢还原芳香族硝基化合物的催化剂种类有很多，通常可分为：贵金属系和 一般金属系。贵金属系以铂、钯为主；一般金属系以金属镍为主。该加氢还原反 应的影响因素有：催化剂的选择和用量、硝基物的纯度以及其他反应条件。 加氢还原芳香族硝基化合物反应通常是气一液一固三相反应，因此传质效果 如何对反应速度有重要的影响。对于釜式反应器主要在搅拌速度。不同的催化剂 2 1 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的台成研究 所爱求的j 爻应温度差异较大，一般来说，活性低的催化剂要求较高的反应温度。 反应最掌惩豹溶剂是醇类，妇：警醇、乙簿或异涎醇。盼7 1 4 3 实验过程 4 3 。l 原料、产物和溶剂 这步蔽应中所糟的原料、溶剂和产物以及它们的常烧物性觅表4 1 表4 1 原料、溶剂和产物及其物性 物质名分子式分子量熔点，沸点( ) 对硝基苯酚乙酸酯c 8 h j n 0 4 1 8 l m p ：7 7 7 9 对氨基苯酚乙酸酯c s h g n 0 2 1 5 1 m p ：7 3 7 4 燹水乙簿c 2 h 6 0 4 6 b p ：7 8 4 3 。2 反应设备及仪器 实验浚餐：羁溷3 。1 分析设备：w r r 熔点仪、紫外荧光灯 4 3 3 反应方程式 n 0 2 4 3 4 实验操作 c h 3 + h 2 立竖 n h 2 在高联箍中加入1 8 9 ( o l m 0 1 ) 对硝基苯酚乙酸酯，无水乙醇1 0 0 m l ，催化 裁键磺l g ( 食量5 ) ，矮氮气量换蕊内空气三次，褥丽氢气嚣换氮气三次，升温 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的台成形f 究 到6 5 。c ，并用氢气保持釜内有5 个大气压的压力，直至吸氢停止，降温，催化 剂滤出套用，用旋装蒸发仪除去溶剂，得到粗品1 3 9 9 ，收率为9 2 。 4 3 5 结果检测 反应起点 12 反麻终点 图4 1 ：对氨基苯酚钠合成过程中的检测 方法一：薄层色谱( t l c ) 点板 检测： 实验中用薄层色谱( t l c ) 点板检测，并分析结果见图4 1 。 图4 1 中l 表示原料点；2 表 示反应液 t l c 点板检测中的展开剂为 石油醚：乙酸乙酯= 4 ：1 方法二：检测熔点 所得粗产品的熔点为：7 2 7 4 。c ，文献值【1 8 】为：7 3 7 4 。c 从薄层色谱( t l c ) 点板检测可见反应结束后产品是一个较纯的物质；从熔 点看产品的熔点与对氨基苯酚乙酸酯的文献值基本一致，所以可以确定产品是对 氨基苯酚乙酸酯。 4 3 6 结果与讨论 4 3 6 1 催化剂用量对反应的影响 就对硝基苯酚乙酸酯的还原来说，它有其特殊性，因为有一个- - o c o c h ， 的基团，所以在选择催化剂时要求它有较好的选择性，由于骨架镍的催化作用过 于广泛，对硝基苯酚乙酸酯的还原来说没有较好的选择性。而钯碳是相对于其他 催化剂而言是一个价格便宜、选择性好的催化剂。 在反应原理介绍中已经提到液相催化加氢是气、液、固三相反应，催化剂用 量是一个比较重要的影响因素，考察不同量的催化剂对反应的影响： 浙江大学硕上学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 表4 2 不同量催化剂对反应的影响 催化剂量与原 反应温度 反应时间 反应压力收率 料的配比 ( ) ( h )( a t m ) ( ) 1 ：1 0 0 6 5 1 256 7 2 2 ：1 0 0 6 5 1 2 58 0 6 3 ：1 0 0 6 5 1 058 8 7 4 ：1 0 0 6 5 859 0 7 5 ：1 0 0 6 5859 2 6 ：1 0 0 6 5 859 2 4 由表4 2 可见，随着催化剂量增加反应收率有一定程度的增加，当催化剂量 与原料的配比在5 以下，收率的增大是很明显的，但当催化剂量与原料的配比 在5 以上时，反应收率增幅不大，而且产品颜色会加深。所以选择催化剂量与 原料的配比为5 。 4 3 6 2 温度对反应的影响 在反应原理介绍中也提到温度对加氢反应的影响，由于钯碳是一种催化活性 较高的催化剂一般反应温度较低，具体影响见表4 3 。 表4 3 温度对加氢反应的影响 催化剂量与原反应温度 反应时间反应压力收率 料的配比 ( )( h )( a r m )( ) 5 2 5 8 55 8 9 5 5 0858 5 6 5 6 0859 1 o 5 6 5859 2 3 5 1 0 0 8 59 2 7 由表4 3 可知，随着温度的增加，反应收率也增加，但当温度升高到6 5 。c 以 上时，反应收率升高增幅不大，所以选择6 5 。c 为较佳的反应温度。 4 3 6 3 搅拌速度对反应的影响 2 4 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 加氢还原对硝基苯酚乙 酸酯反应是气一液一固三 相反应，所以搅拌速度对反 应吸氢速率的影响是很大， 具体表现见图4 2 。 从图4 2 中可以发现搅 拌速度小于4 0 0 r r a i n 时，增 加搅拌速度，催化加氢反应 的吸氢速度增加缓慢，但搅 拌转速超过4 0 0 r m i n 以上 时，搅拌速度增加，对吸氢速率有明显增加。但当转速超过8 0 0 r m i n 后，吸氢 速率增加不明显，因为这时催化加氢的外扩散效应不明显。所以选择反应的搅拌 速度为8 0 0 r m i n 。 4 4 小节 硝基芳香族化合物的还原有很多种方法，文献中提到的大多用硫化铵 ( h 2 s + n h 4 0 h ) 、硫氢化钠( n a r i s ) 等化学试剂来还原，原因是这种还原方法 最大的优点是还原具有选择性，在同时含有几个硝基时只选择性地还原其中的一 个硝基，另外，此法还原比较便宜，因此工业上常用这个方法还原硝基化合物制 备胺，但是这种方法不仅对人体有害，对环境的污染更不能忽视。而采用催化加 氢这种方法，对环境无影响，而且催化剂可回收再用，从另一方面也节省了生产 成本。这步反应的优化条件为：催化剂量与原料的配比为l ：2 0 ，氢压保持在 o 5 m p a ，反应温度为6 5 。c ，搅拌速度为8 0 0 r m i n ，反应收率为9 2 ，产品经检 验确定。 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 第5 章4 乙酰氧基苯基1 ，1 二乙基脲合成 5 1 引言 胺的酰化是有机化学中的一种常规反应。酰卤、醋酐、苯磺酰氯( 或对甲苯 磺酰氯) 与一级、二级胺反应，得到酰胺或磺酰胺，三级胺因氮上没有氢，不发 生这个反应。酰卤与胺反应，形成酰胺，同时产生一分子卤化氢，因此反应需要 用两摩尔的胺。这样需要消耗原料胺，在肖特鲍曼条件下进行，就是加入一种 碱，碱可以和产生的氯化氢结合，促进反应进行，最常用的碱有氢氧化钠和三级 胺( 如吡啶、三乙胺、二甲苯胺等) 。所以在这一步反应中采用对氨基苯酚乙酸酯 和n n 一二乙基氯甲酰氨反应制备4 乙酰氧基苯基1 ，1 二乙基脲。 5 2 反应机理 o ；= = r ( ：n h r 、+ c 在这个反应中氨充当亲核试剂，去进攻羰基碳并取代出氯离子，在这个过程 中，氮失去一个质子，与氯离子生成氯化氢。 i s l 酰氯与氨、伯胺或仲胺缩合制备酰胺是最广泛使用的方法。无论脂肪胺或 芳香胺都可以和酰氯酰化1 9 2 2 1 。酰化反应速率较快，由于大量放热，一般要求用 反应温度较低，温度太高会使酰氯分解。反应要求用碱中和氯化氢，否则过剩的 氯化氢会和酰氯加成，从而使酰氯分解。1 2 3 也有文献报道酰胺可以继续与酰氯反应生成二酰胺。 2 4 1 r c o 、 r c o n h r ，+ r 3 c o c i 一。：n - - r 2 。 r 2 c o 一一 黟 半 浙江大学硕士学位论文 盐酸塞利落尔的合成研究 所以胺酰化反应时要注意防止发生二次酰化，降低产品的纯度。 5 3 实验过程