四环素类抗菌药项目调研评估报告

项目调研报告项目名称：Eravacycline项目类型：四环素类抗菌药报告撰写人：何彧、闫闫评估日期：2016-05-24目 录一、基本信息3二、相关临床研究结果、结论3三、抗菌药物研发立题技术指导原则4四、抗菌药物临床应用指导原则5五、疾病介绍8（一）复杂性腹腔感染8（二）复杂性尿路感染9（三）医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎9六、市场分析11（一）总体市场规模11（二）主要子类药物市场规模12七、同类药物对比15八、SWOT分析18（一）Strengths（优势）18（二）Weaknesses（劣势）18（三）Opportunities（机会，期望）19（四）Threats（威胁，风险）19九、参考文献20一、基本信息 Eravacycline是一个全合成的四环素类抗菌药物，四环素结构复杂，以前的四环素类抗菌药物都是通过发酵或改造发酵中间体获得，而 Eravacycline是通过全合成生产，所以成本较高。1、 项目名称：Eravacycline2、 转让价格：项目资料中未提及3、 转让方式：项目资料中未提及4、 给药途径：静脉注射，口服5、 适应症：用于多重耐药感染，包括多药耐药革兰氏阴性菌感染的治疗。临床研究的适应症选择了复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染和医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎6、 注册分类：化药5.1类7、 专利情况：项目资料中未提及8、 项目进度：静脉注射用于复杂性腹腔感染，已完成三期临床研究，并达到试验终点；静脉注射用于复杂性尿路感染，已完成三期临床研究，但未达到试验终点，FDA要求补充三期临床研究资料；口服用于治疗复杂性尿路感染、静脉注射用于治疗医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎正在进行一期临床研究9、 公司名称：Tetraphase制药10、 公司简介：Tetraphase制药创立于2006年，总部位于美国马萨诸塞州Watertown，专注于严重和危及生命的多重耐药菌感染的多种抗生素研发。其目前的管线产品包括Eravacycline、TP-271和TP-6076。 2015年9月9日，因其Eravacycline用于复杂性尿路感染的三期临床研究结果没有达到主要疗效终点，导致Tetraphase股价大跌79%二、相关临床研究结果、结论1、 三期临床-IGNITE1受试者随机分入Eravacycline组或厄他培南组，试验的首要终末指标为治愈访视的临床反应，FDA首要分析的非劣效界限为10%（微生物学意向性治疗人群），EMA首要分析的非劣效性界限为12.5%（临床评估人群）。次要终末指标包括微生物学意向性治疗人群和微生物评估人群中治疗结束、治愈访视和随访时获得的微生物学反应。开始使用Eravacycline后25-31日内进行治愈访视，38-50日内进行随访。结果显示，在FDA的首要分析中，意向性治疗人群的95%置信区间为（-7.1%，5.5%）。在EMA的首要分析中，临床评估患者人群的95%置信区间为（-6.3%，2.8%）.Eravacycline治愈访视的临床反应与厄他培南相比达统计学上非劣效性，次要分析与首要分析一致且支持首要结果。试验中无药物相关严重不良反应，常见的Eravacycline相关不良事件为胃肠道反应，包括恶心（3.3%）、呕吐（2.2%）。2、 三期临床-IGNITE2 也是一个非劣效试验，比较静脉注射/口服交替使用Eravacycline和左氧氟沙星在治疗复杂性尿路感染的疗效，非劣效界限为10%，结果没有达到主要疗效终点。这个试验共有908名病人参与，非劣效定义为治疗后6-8天和标准疗法的治愈率和细菌应答分别在10%以内。 在治疗存在喹诺酮耐药病原体的复杂性尿路感染患者优于左氧氟沙星。有不到4%的受试者在治疗过程中双臂出现严重不良反应而退出试验，在退出试验的这部分患者中，出现轻中度胃肠道不良反应。因药物引起的恶心或呕吐而导致停药的患者500/100成人一日400ml(0.4g)，分2次静滴60医保甲类是限制使用级3头孢噻肟注射200/0成人一日26g，分23次静脉注射或静脉滴注20-60医保甲类否限制使用级4头孢曲松注射200/0成人常用量肌内或静脉滴注，每24小时12g最高剂量一日4g。2-4医保甲类是非限制使用级5头孢他啶注射200/0一日24g，分2次静脉滴注或静脉注射20-40医保乙类是限制使用级6替加环素注射6/0首剂100mg，然后，每12小时50mg首次1960，然后，每12小时980否否特殊使用级7亚胺培南/西司他丁注射16/0一次0.251g，一日24次70-480医保乙类否特殊使用级8哌拉西林/他唑巴坦注射85/0成人及12岁以上儿童每次3.375g（含哌拉西林钠3g和他唑巴坦钠0.375g）静脉滴注，每6小时1次80医保乙类否特殊使用级9环丙沙星注射、口服200/150成人常用量一日0.2g，每12小时静脉滴注1次60医保甲类是非限制使用级10莫西沙星注射、口服3/4一次0.4g，一日一次300医保乙类是限制使用级11头孢呋辛注射、口服300/20一次0.75-1.5g，一日3次108-216医保甲类是非限制使用级八、SWOT分析（一）Strengths（优势）1、 IGNITE1临床研究显示，Eravacycline用于复杂性腹腔感染与厄他培南相比呈非劣效性，达到FDA和EMA的非劣效性准则2、 美国于2012年7月通过了鼓励开发抗生素法案(GAIN)，根据规定，符合标准的抗生素药物将获得额外五年的市场独占权，以帮助开发者收回投资3、 与同类注射剂相比，给药方便，每天给药1-2次（二）Weaknesses（劣势）1、 IGNITE2临床研究：Eravacycline用于复杂性尿路感染的三期临床研究未达到主要疗效终点，并且导致公司股价大跌79%2、 根据2015年4月3日，CFDA发布抗菌药物研发立题技术指导原则抗菌药物在进行非劣效性临床试验，其对目标适应证的安全性预期必须优于现有临床治疗药物，但Eravacycline的二期临床研究文献显示：Eravacycline 1.5mg/kg给药组、1.0mg/kg给药组和厄他培南组的不良反应发生率分别为35.8%、28.6%和26.7%。3、 Eravacycline通过全合成生产，与通过发酵和修饰发酵中间体而获得的四环素类抗菌药物相比生产成本高4、 Eravacycline适应症可选择的药物较多，临床试验与对照药相比亦未做出优效的效果，可替代性强5、 按照抗菌药物临床应用指导原则的分级管理制度，Eravacycline属于特殊使用级药物，限制了药物的使用范围6、 抗菌药物临床应用指导原则中对特殊人群的用药选择中，除老年患者，其余肾功能减退患者、肝功能减退患者、新生儿患者、小儿患者、妊娠期和哺乳期患者均不宜或避免使用四环素类抗菌药物（三）Opportunities（机会，期望）1、 复杂性腹腔感染死亡率高，严重危害人类生命健康。胆道系统的复杂性腹腔感染的死亡率50%，胃/十二指肠死亡率21%，胰腺33%，大肠45%，小肠38%，阑尾0.25%2、 我国医院获得性肺炎发病率高，是第一位的医院内感染3、 耐药性好，对多重耐药菌、肠杆菌有很强活性，对厌氧菌、不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌有活性，对假单胞菌有一定活性（四） Threats（威胁，风险）1、 2016年5月，FDA要求Tetraphase对开发的抗生素药物Eravacycline再增添一项临床三期研究以增强审批材料说服力，而在此之前，FDA表示，将不考虑药物的上市申请2、 新增的的三期研究必将大大增加研发成本和拖延审批期限3、 根据2015年4月3日，CFDA发布抗菌药物研发立题技术指导原则抗菌药物在进行非劣效性临床试验，其对目标适应证的安全性预期必须优于现有临床治疗药物，但项目资料中并未提及Eravacycline三期临床的安全性是否优于对照药4、 结合抗菌药物临床应用指导原则和相关的文献，抗菌药物的给药原则为：能用窄谱的抗菌药物尽量不用广谱的抗菌药物，能用普通药物尽量不用贵重药物，能用口服药物尽量不用注射给药。5、 目前，中国的门诊感冒患者约有75应用抗生素，外科手术则高达95，中国住院患者抗生素药物使用率高达80，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58，远远高于30的国际水平，因此国家可能会进一步出台相关措施限制抗菌药物的滥用6、 由于“限抗令”的影响，抗生素类药物是国内降价最早、降幅最大的品类，平均降幅高于其他类别药品24个百分点，因此在其他抗生素降价而Eravacycline成本又高时，项目将存在一定的风险九、参考文献1张文宏. 复杂性腹腔感染的抗菌治疗(指南解读)C/ 中国医师协会感染科医师大会暨传染病诊治高峰论坛、2013医学前沿论坛暨我国感染病学发展战略研究研讨会. 2013.2 2010版美国复杂性腹腔感染诊治指南3尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组. 尿路感染诊断与治疗中国专家共识(2015版)复杂性尿路感染J. 中华泌尿外科杂志, 2015, 36(4):241-244.4 李培, 施毅. 医院获