（有机化学专业论文）超声辐射下一些氮杂五环化合物的合成.pdf

摘要 摘要 吡唑啉类化合物是极为重要的含氮五元杂环化合物，在有机合成及其相关领域有着 越来越广泛的应用，发展前景非常广阔，构建具有吡唑啉结构的杂环体系具有重要的意 义。论文按照合成吡哗啉衍生物方法，分类综述近几年吡唑啉衍生物合成的研究进展。 超声辐射下，在2 8 3 2o c 的醋酸钠的醋酸水溶液中，以查耳酮和盐酸苯肼为原料合成了 系列的1 ，3 ，5 三芳基2 吡唑啉衍生物，产率为8 3 9 6 。与传统的方法相比既缩短了反应 时间，减少了对环境的污染，又提高了反应的产率。 超声辐射和钨硅酸催化下，吲哚与芳香醛( 或酮) 在室温乙醇中反应，二吲哚甲烷 的产率5 0 9 9 ；通过对其进行抗肿瘤活性测试发现：多数具有抗宫颈癌( h e l a ) 肿瘤细胞 的活性。 超声辐射和对甲苯磺酸催化下，吲哚与1 ，5 双苄基1 ，4 一戊二烯3 酮于无水乙醇中进 行麦克尔加成，在较短时间内取得较好的收率。 关键词l ，3 ，5 三芳基2 吡唑啉二吲哚甲烷麦克尔加成l ，5 双苄基1 ，4 戊二烯3 酮 超声辐射 a b s t r a c t a b s t r a c t p ”讹o l i f 圮c o m p o u n d sa r ee x 仃伽l e l yi m p o r t 舭ta z a - p e n t a c y c l i cc o m p o u n d s ，w l l i c hh 嬲 i i l c r e 嬲i i l 酉yb r o a da p p l i c a t i o ni no 唱a i l i cs y n m e s i s 鼬do 廿l e rf i d d ，b u i l d i l l gap y r a z o l i n e 舭t u r eo fh e t e r o c y c l i cs y s t e mh 弱v e r yi m p o r t 趾ts i g i l i f i c a n c e t h ep r o 母髑sms 灿e s i so f p y r a z o l i n ed e r i v a t i v e sw 嬲r e 啊e w e d i nr c c e n ty e a r s s y i 】m e s i so fas 丽e so fl ，3 ，5 - t r i a r y l 2 p y r a z o l i n e s 啪u 曲t h er c a c t i o no fc h a l c o n c s 觚d p h e l l y l h y d r a z i n eh y d r o c l l l o r i d ew 勰c a r r i e do u ta t 2 8 3 2o ci i l8 3 9 6 y i e l di l ls o d i 啪 a c e t a t e - a c e t i ca c i da q u c o u ss o l u t i o nu n d e ru l t r a s o u n di m u d i a t i o n c o m p a f e d 、i t l lm e 仃2 l d i t i o n a lm e m o d ，t 1 1 ep r e s e n tp r o c e d u r ei sc h a r a c t 耐z e db ym i l d e rc o n d i t i o i l s ，s h o r t e r r e a c t i o nt i m e 锄dl l i g h t e ry i e l d s i l i c o n m g s t i ca c i dc a t a l y z e de l e c 们p l l i l i cs u b s t i t u t i o no fi n d o l ew i t ha r o m a t i ca l d e h y d e so r k e t o n e si ne t o hw a sc a m e do u tt or e s u l tb i s ( i n d o l 一3 一y 1 ) m e t h a n e si i l5 0 9 9 如e l du i l d e r u l t r a s o u n di r r a d i a t i o n t h ec ”o t o x i c i t ) ro fm e s ec o m p o u n d sa g a i l l s th l 一6 0c e l ll i l l e sw 鹤 t e s t e d b y m t t t h em i c h a c e la d d i t i o no fi n d o l ew i t h l ，5 - d i a 巧l 一1 ，4 一p e i l t a d i e 芏l - 3 一o n e sc a t a l y z e db y p - t o l u 饥e s u l f o n e ca c i d ( p t s a ) w 弱c a 仃i e do u ti ne x c e l l e n ty i e l d sw i t h i n3 0 1 1om i l li n a i l l l y d r o u se t h a n o lu n d e ru l 觚s o i l i ci r r a d i a t i o n k e y w o r d s ：1 ，3 ，5 一t r i a r y l 一2 - p y r a z o l i n e ；b i s ( i n d o l 一3 一y 1 ) m e m a i l e ；m i c h a c e la d d i t i o n ； 1 ，5 一d i a r y l 一1 ，4 - p e n t a d i e n 一3 叫d n e s ；u l t l i a s o u n di n a d i a t i o n i i 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他入已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书所使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了致谢。 作者签名：丞照笠 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密日。 ( 请在以上相应方格内打“”) 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的题目为删； 仆堂氡奢互邛价匀而严讶学位 论文，是我个人在导师浠已向指导并与导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得 的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完全 了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政法规以及河北 大学的相关规定。 本人声明如下：本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容。如果违反 本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明人：援吃髫 作者签名： 导师签名： 张疵碧 日期_ 丝遂年月一一l 日 日期：2 翌金年j 月乙一日 引言 己l言 ji 口 在有机化学中，通常将非碳原子称为杂原子，最常见的杂原子是氮原子、氧原子和 硫原子。环上含有杂原子的有机物称为杂环化合物【1 1 ，杂原子为氮原子的称之为氮杂环 化合物。杂环化合物可按环的大小分类，其中最重要的是五元杂环和六元杂环。吡唑啉 和吲哚衍生物是两种重要的含氮五元杂环化合物。 吡唑啉又称二氢吡唑，有三个异构体，分别是1 吡唑啉、2 吡唑啉、3 吡唑啉。其 n n n n = n 11 吡唑啉 h n nh n n h 22 吡唑啉 33 吡唑啉 s c h e m e1 中2 一吡哗啉是热力学稳定的异构体【2 】。许多芳香取代的2 吡唑啉衍生物具有广泛的生物 活性和优良的光导电性，是应用最广的吡唑啉衍生物【3 1 。 吲哚环是许多天然产物的基本结构骨架常以各种类型的衍生物存在于许多生物碱 中。多种吲哚衍生物是治疗性药物，例如：散麻坦可治疗偏头痛，阿洛西隆用于治疗过 敏性肠炎综合症【4 1 ，消炎痛和吲哚新都是抗炎镇痛解热药【5 1 。其中，3 一烷基吲哚在吲哚 衍生物占有一定的比例。 嘈试了邺。吓洲 4 散麻坦5 阿洛西隆6 消炎痛7 吲哚新 s c h e m e2 近年来，大量文献已报道利用吲哚3 位上的亲电取代反应合成3 取代吲哚衍生物， 例如吲哚与醛酮反应生成二吲哚甲烷【6 1 、吲哚与仪，p 不饱和酮的m i c h a e l 加成反应生成 0 【，p 吲哚酮【7 1 、吲哚与亚胺发生m a j l n i c h 反应生成芦竹碱【8 】等等。 芳香取代的2 吡唑啉衍生物及3 取代吲哚衍生物的合成，之所以能引起有机合成工 作者的极大兴趣，是因为这些衍生物具有广泛的生理和药理活性。满足日益重视环境的 河北人学理学硕士学位论文 要求和降低有机转化成本是这两类化合物合成工艺发展所面临的两大主要问题【9 】。 超声化学是利用超声能量加速和控制化学反应，以提高产率、改善反应条件以及引 发新的化学反应【l o 】。超声波之所以能产生化学效应主要是由于超声空化作用 ( c a v i t a t i o m 。正如美国s u s l i c k 教授所说，空化作用可使“瞬时热点产生高如太阳表面 的温度，强如海底的压力，短如闪电的寿命，其加热冷却速度，比铁棒投入水中的冷却 速度快一百万倍。这就为在一般条件下难以实现或不能实现的化学反应提供了一种新的 非常特殊的物理环境，从而开启了新的化学反应通道。超声辐射应用于有机合成具有许 多优点：反应迅速，产率高，原子经济性强，不论是均相反应还是多相反应，甚至是标 准的干反应，超声波都能显著加快反应速度，大大提高产率。 我们实验室在利用超声波促进有机化学反应方面做了大量的工作，并已取得阶段性 的成果【1 1 】。本论文试图继续利用超声波在有机合成中的特点，寻求高效、廉价、环境 友好的催化和反应体系合成芳香取代的2 吡哗啉及3 一取代吲哚衍生物，提高反应收率， 缩短反应时间，探索一条经济的合成路线，这对学科发展和实际应用都具有重要意义。 2 第1 章n 比唑啉衍生物合成的研究进展 第1 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 引言 吡唑啉衍生物是一类重要的五元含氮杂环化合物，它们不仅在杂环化学中占有重要 的地位，而且在有机化学中也占有重要的地位。 吡唑啉类化合物具有广谱的生物活性，如消炎、抗菌【1 2 1 、抗病毒【13 1 、抗结核【1 4 1 、杀 虫【1 5 】和抗惊厥、抗抑郁【1 6 1 、抗高血压【1 7 1 、麻醉【1 引、止疼【1 9 】、镇静等功效。药学中常用 的1 ( 3 三氟甲基苯基) 3 氨基吡唑啉( b w 7 5 5 c ，结构如s c h e m e3 ) ，是一种环氧化酶 和脂氧化酶双重抑制剂，具有很好的抗炎疗效。 o 8p h6 0 4 1 n i n 7b w7 5 5c s c h e m e 3 s c h e m e 4 o 9r h4 3 2 1 吡唑啉类化合物也具有较好的杀虫活性【2 1 1 。p h 6 0 4 1 ( 结构s c h e m e4 ) 和r h 4 3 2 l ( 结 构如s c h e m e4 ) 是杀虫剂的重要代表。 n 砖vc i y n n 河北大学理学硕十学何论文 吡哗啉类化合物还具有良好的光学性质，被广泛用作纺织物和纸材料的荧光增白剂 【2 2 】和电致发光体系中的空穴传输媒介以及广电材料【2 3 1 。 由于吡唑啉类化合物有着如此广泛的用途，因此吡唑啉衍生物的合成日益成为近来 有机合成中的热点，引起人们的重视。较为常用的方法有：l ，3 偶极环加成法；吡唑烷 氧化法；仪，p 不饱和羰基化合物与肼直接环化法和固相合成法。 1 11 ，3 一偶极环加成法合成吡唑啉及其衍生物 1 ，3 一偶极环加成法是协同的加成反应，是合成杂环化合物的一种重要方法，其产物 是立体专一的，通常以下图( s c h e m e5 ) 表示。其中a - b - c 称为l ，3 - 偶极分子，d e 称为亲 偶极体，烯或炔是常见的亲偶分子【矧。 o 一仓 1 1 1 重氮化合物作为偶极子的环加成反应 重氮甲烷是一种重要的偶极子，它是一个线性分子，按照共振轮的观点，具有下列 共振结构的共振杂化体( s c h e m e6 ) ，能与不饱和化合物发生1 ，3 - 偶极环加成，生成吡唑 啉类化合物。 一 + + 一 一 + h ，c n 三n 卜_ l -h 2 c = n ：n 1 _ h 2 c n = n h + 一 i _ _ i h 2 c n = n s c h e m e6 重氮甲烷与烯类化合物加成，可生成吡唑啉衍生物。若使用乙烯作为亲偶极子，得 到的产物为吡唑啉本身【2 5 1 。反应机理为( s c h e m e7 ) ：重氮甲烷中的亚甲基与乙烯反应， 首先形成1 吡唑啉，然后重排为热力学稳定的2 吡唑啉异构体3 1 。 h 2 c = c h 2 h 2 c n = n 啦( 一( 啦 il 即影盯 j 2 ( 一( l 啦( 一l f hli i l l h 2 c 影n h 2 c 科n s c h e m e7 4 第1 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 多取代的烯与重氮甲烷反应生成1 吡唑啉衍生物( s c h e m e8 ) ，产物为立体专一的。 如顺2 一甲基丁2 烯酸酯与重氮甲烷作用，得到顺3 ，4 _ 二甲基吡唑啉碳酸酯【3 1 。 如m 批一 h c 0 2 c h 3 1 2 1 9 9 5 年，b 甜i i l 等将0 【，d 一不饱和丫- 烷氧基或丫- 氨基酮与重氮化合物，在室温条件下反 应，得到相应的吡唑啉。如：1 3 a 与1 4 a 室温反应2h ，得到吡唑啉衍生物1 7 a 的产率为 9 0 ，非对映体的比率为8 5 1 5 ；温度降至一7 8o c 反应1d ，吡唑啉衍生物1 7 a 的产率为 9 2 ，非对映体的比率为9 5 5 ，可见低温条件可以改善非对映体的比率。无论0 【，p 一不饱 和酮是顺式还是反式，与重氮化合物反应都得到同一种产物( s c h e m e9 ) 【2 6 】。 5 + r 1 r 2 c n 2 1 4 v l a 河北大学理学硕十学位论文 厂 h o r r 步三蠢 彰 1 5 c o c h 3 一c h 3 一c h 3 蛾删= 迤 岫= c ：r ：h o 2 0 1 4 ：a ：r 1 = h r 2 = h b ：r l = m e r 2 = h b n d ：r t ：，n 2c ：r l ：p h r 2 ：p h d ：l =， 佤r 1 = p h 2p h - e ：裂一f 啦 s c h e m e9 1 1 2 腈亚胺作为偶极子的环加成反应 腈亚胺也是一种常见的1 ，3 偶极分子，被广泛用于构建杂环体系。腈亚胺可与烯烃 【2 7 1 、炔烃【2 8 1 、甲亚胺【2 9 1 、丙二烯【3 0 】等发生l ，3 偶极环加成反应。腈亚胺的共振结构为 ( s c h e m el o ) ： x n n h r x = c l ，b r 一r 净n n r n r 一 一 s c h e m e1 0 6 0 q 第l 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 b 饥雒刚等【3 1 1 以廉价易得的( d 乙基乳糖酶和( $ 一乙基扁桃酸酯为起始原料首先合 成氯代亚胺苯肼2 4 ，2 4 和过量三乙胺在甲苯中回流生成中间体腈亚胺2 5 ，2 5 通过立体 选择性分子内环加成形成对映体( 6 回2 ，3 ，3 a ，4 ，5 ，6 六氢取代的呋喃【3 ，4 - c 】吡唑衍生物。 如2 4 a 在甲苯中回流3h ，2 6 a 和2 7 a 的总产率可达9 6 ，2 6 a 2 7 a 为5 0 5 0 。 一一万兰 r - ： s c h e m e1 1 f 再 2 7 s i b i 等报道在1 0 m o l 手性路易斯酸和l i g a i l d3 2 催化下，2 8 a 和2 9 a 在7 8 。c 反 应6h ，得到高度区域和对映选择性( e e = 9 9 ) 的2 吡哗啉化合物3 l a ，产率9 1 ，e e 值9 9 ( s c h e m e1 2 ) 。 7 河北大学理学硕十学位论文 o 人 o 。n l _ - _ _ _ _ _ _ _ 一 o n 出h d 面磊声h +1 i k 墨钒 k b r 爵呶 2 9 a a r = 4 b f p h m e n n j ， a r 3 l a o n n s c h e m e1 2 3 0 a 用3 4 与腈亚胺反应可以得到高度立体选择性和区域选择性的吡唑啉化合物 ( s c h e m e1 3 ) 【3 3 】。 r o r c h o p i p e r i d i n e o s c h e m e1 3 随着组合化学的快速发展，液相合成技术也得到了极大的关注。s h a n k a r 等利用液 相合成法合成了系列的2 一吡唑啉化合物( s c h e m e l 4 ) 【3 4 1 ，反应中没有使用手性催化剂催 化，得到的是两种异构体产物。 署 c h 一 p r 詈 第1 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 占k r h 一嚣 r - a l k y ，a r y l - x = c l ，b r s c h e m e l 4 o n i 一 戽 3 8 n n ， 心l 3 9 ， w 抽g 等通过一种温和的光活化的1 ，3 一偶极环加成制得一些多取代的吡唑啉。以3 0 2 l 珊的紫外灯照射腈亚胺，使其与l ，3 偶极分子发生加成反应。这一反应具有以下优点： 1 ，3 一偶极分子具有良好的溶剂相容性，以及优良的区域选择性和较高的产率( s c h e m e 1 5 1 【3 5 1 。 r l v n n = n 4 0 思 r 一坤疋6 h 4 o s c h e m e2 6 2 0 0 6 年，k i d w a 4 7 1 用k 2 c 0 3 载体于微波辐射2 3 8m i n ，吡唑啉的产率为8 5 9 5 。 反应( s c h e m e2 7 ) 中，k 2 c 0 3 兼催化剂和能量转移两种作用，避免了碱性载体的使用。 x o p h n 】孙m 2 y + x x y a ：h h b ：p _ c h 3 0 h c ：m n 0 2 h d ：p - m e 2 n h e ： h p c l p c h 3 0 p c i s c h e m e2 7 y 河北大学理学硕十学位论文 超声辐射合成具有许多优点：反应迅速，原子经济性强，不论是均相反应还是多相 反应，甚至是标准的干反应，超声波都能显著加快反应速度，大大提高产率。我们首次 将超声辐射应用在l ，3 ，5 三芳基2 吡唑啉衍生物的合成( s c h e m e2 8 ) 4 8 】，查尔酮和盐酸苯 肼超声辐射1 5 3h ，产率8 3 9 6 。 舡l o 7 6 + c h 3 c 0 0 n a - - - l c h 3 c o o h l 肿m 2 h c l h 2 帆s 7 7 s c h e m e2 8 n i n 1 3 2 查尔酮与肼反应 查尔酮与肼或水合肼反应，依据溶剂的不同可以得到l - n 上带有氢或带乙酰基的吡 唑啉衍生物，在乙醇中回流通常得到i j f 者，在乙酸中回流得到后者。齐传民等将p 一( 对二 甲氨基苯亚甲基) 坏戊酮与肼在冰醋酸为溶剂的沸水浴中加热搅拌3h ，常温放置1 4h ， 相应的双环吡唑啉产率为6 1 5 ( s c h e m e2 9 ) 【4 9 1 。 s c h e m e2 9 p a l a s k a 等用l ，3 二苯基2 丙烯1 酮和肼在乙醇中回流4h 静置过夜，制得了一系列 新的3 ，5 二苯基2 吡唑啉( s c h e n 地3 0 ) ，产率为7 5 1 9 4 3 。3 - ( 4 - 甲氧基苯基) - 5 - ( 3 ，4 二甲氧基苯基) 一2 一吡唑啉和3 ( 4 甲氧基苯基) 5 ( 2 一氯- 3 ，4 一二甲氧基苯基) 一2 - 吡唑啉有较好 的抗沮丧活性【5 0 】。 1 6 p 芦一芦c 第l 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 r lc c h ：c h o s c h e m e3 0 8 l m 籼a 等通过将肼逐滴加入查耳酮的醋酸溶液中回流8h 合成了一系列的1 乙酰基 一3 ，5 - 二苯基- 4 ，5 - 二氢一( 1 h ) - 吡唑( s c h e m e3 1 ) ，相应吡唑啉的产率为6 2 - 8 2 。通过测定 发现有些吡唑啉具有抑制单胺氧化酶，猪肾氧化，牛血清胺氧化的功能【5 l 】。 r o n h 2 n h 2 h 2 0 - - c h 3 c o o h s c h e m e3 l n n 沪 8 2 o a z a r i f 打等先报道了查尔酮与肼或苯肼或氨基脲化氢氯在9 0 1 0 0o c 的无水醋酸中 回流7h ，合成了一系列新的3 ，5 二萘取代的2 吡唑啉，产率为4 7 8 5 ，( s c h e m e3 2 ) 【5 2 1 。 然后，又于2 0 0 3 年用微波辐改进3 ，5 二萘取代2 吡唑啉的合成【5 3 1 。以冰醋酸作环化剂 微波辐射1 2 1 2m i n ，相应吡唑啉的产率为8 2 9 9 。与传统的回流方法相比，大大缩 短了反应时间，提高了反应的产率。 r 2 r 4 = h o r p h0 r c o n h 2o r c o c h 3 r 3 + 一n 蹦如磊- r 2 s c h e m e3 2 2 0 0 4 年，r a n i 等将3 乙酰吲哚与苯甲醛在2 的氢氧化钠溶液存在下的甲醇中室温 搅拌l o 1 2h ，生成吲哚查尔酮。吲哚查尔酮与9 9 的水合肼混合在无水乙醇中，加入 1 7 河北大学理学硕十学位论文 几滴冰醋酸回流6 7h ，生成8 6 的产率为2 5 7 5 的( s c h e m e3 3 ) 【5 4 1 。 i h c o c h 3 2 n a o h o l i 凡 眦飞义 一r h c 电等 n i n c l 趣垒 i c o c h 3 s c h e m e3 3 1 l = n o c c h 葡甲l l c o c h 3 为了开发新的抗幽门螺旋杆菌试剂，c h 沛c i l t i 等通过查尔酮与肼在无水乙醇中于 1 2 0 。c 搅拌2 4h 合成了一系列取代的3 ，5 二苯基吡唑啉( s c h e m e3 4 ) ，产率为5 2 9 0 。 经测试发现：这些化合物具有一定抗不同芽孢杆菌菌株的活性5 5 】。 - a p l l e n y l 瑚n 啦 彤硎3 罗i 、。 n h ，n h ， c h 3 c o o h s c h e m e3 4 n n n n l e v a i 通过氯代查尔酮与肼在热的醋酸中回流3h ，得到氯代3 ，5 二芳基2 一吡作啉衍 生物( s c h e m e3 5 ) 【5 6 j ，产率为6 5 9 3 。a l i 先将查尔酮溶解在乙醇中，然后将肼逐滴加 入，混合物被加热回流7h ，得吡唑啉的产率为4 4 9 2 【5 7 1 。 r 第1 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 q h n h 2 r 2 - r i m e c o o h x = h 。p h s c h e m e3 5 n n 杀虫剂3 ，5 一二苯基一1 苯氨羰基2 吡唑啉( s c h e m e3 6 ) 可通过查耳酮与肼在乙醇中回 流lh 而合成。吡唑啉环的五位被取代基取代时，不但可以提高其产率而且可以改善其 杀虫活性【5 8 1 。 s c h e m e3 6 亿贮6 h 4 n c o e t h e r 1 3 3 查尔酮与硫代氨基脲反应 2 0 0 0 年，t l 黝n z i t o u n i 等将查尔酮与硫代氨基脲及氢氧化钠混合在乙醇中回流8h ， 得到1 硫代氨基甲酰基3 ，5 二芳基2 吡哗啉，产率为6 2 8 2 ( s c h e m e3 7 ) 5 9 1 。2 0 0 6 年， b u d a l 【o t i 等将查尔酮、硫代氨基脲及氢氧化钠的混合物在乙醇中回流8h 合成了1 n 取 代的硫代氨甲酰基3 ，5 二苯基2 吡唑啉，产率8 1 8 嘣删。 o r 3 s + h 2 n n h c n h 2 s c h e m e3 7 1 9 c = s i n h 2 8 8 r 3 尘 = 河北大学理学硕十学位论文 2 0 0 4 年，p a t c l 等在微波辐射无溶剂碱性氧化铝固载碳酸钾催化下，以2 ，4 _ 二氯5 氟查尔酮和氨基硫脲为原料合成了一系列1 氨基硫羰基- 3 ，5 - 二苯基2 - 吡唑啉( s c h e m e 3 8 ) 【6 1 1 。反应时间7 o 9 om i n ，产率6 0 8 5 。 a f r o 1 4 吡唑啉的固相合成 s + 刚人n b 髂i ca l u m i n a 2 c 0 3 h n h 2 s c h e m e3 8 f 固相有机合成就是把反应物或催化剂键合在固相高分子体上，生成的中间产物再与 其它试剂进行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分 离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终将目标产物通过 解脱试剂从载体上解脱出来。 固态有机反应，由于没有溶剂分子的介入，反应的体系不同于溶液中，造成了反应 部位的局部高浓度，提高了反应效率。同时，在固态下，反应分子有序排列，可实现定 向反应，提高反应的速率与收率。而且操作简便、产物分离提纯比经典的方法简单，环 境污染较少。2 0 0 3 年，c h e i l 等人将痕量的固体砜应用于吡唑啉及异哑畔啉【删的合成中 ( s c h e m e 3 9 ) 。关键的步骤共四步：一是：亚磺酸盐中的硫烷基化；第二：砜的阴离子烷 基化；第三：羟基砜氧化成酮砜；第四：消除和环化得到产品。 li l - ( i v ) s 0 2 n a _ r l s c h e m e3 9 r 2 9 0 r 3 r 第1 章吡唑啉衍生物合成的研究进展 1 5 展望 2 吡唑啉的合成研究具有重要的理论意义及应用意义，寻求高效、廉价的催化体系 和环境有好的合成方法仍将是有机合成工作者研究的重点。从满足环境的要求和降低有 机转换的的成本观点出发，将高聚物固载催化剂应用于2 吡唑啉衍生物的合成更具有前 景。 2 l 河北大学理学硕十学位论文 第2 章超声辐射下1 ，3 ，5 三芳基吡唑啉的合成 摘要：超声辐射下，l ，3 二芳基2 丙烯1 酮与盐酸苯肼在醋酸钠的醋酸水溶液中于 2 8 3 2o c 反应1 5 2h ，合成了一系列l ，3 ，5 三芳基吡唑啉。 关键词：醋酸钠；醋酸水溶液；l ，3 ，5 三芳基吡唑啉衍生物；超声波 引言 吡唑啉衍生物具有广谱的生物活性，如镇静、肌肉松弛、兴奋、抗高血压、抗惊厥 和抗沮丧等【6 3 】。在吡唑啉衍生物中，2 吡唑啉是研究最多的一类化合物。自从1 9 世纪 f i s c h e ra n dk n o 即饥a g e l 开始研究吡唑啉类化合物的合成以来，由a ，p 不饱和酮与苯肼在 醋酸中回流制备2 吡唑啉是文献中报道最多的方法【硎。1 9 9 8 年，p o w e f 等【6 5 】利用查耳酮 与盐酸苯肼在氢氧化钠的乙醇溶液中回流8h ，制得l ，3 ，5 三芳基吡唑啉。2 0 0 5 年，【删 以氯代查耳酮与苯肼为原料在醋酸中回流3h ，得到氯代3 ，5 二芳基2 吡唑啉，但氯代 查耳酮与苯肼的摩尔比为l ：5 ，苯肼的用量大，容易诱发一定的环境问题。以碳酸钾为 载体的微波合成吡唑啉的方法是一种有效的方法【6 7 1 ，但工业化的应用还受到一定的限 制。 绿色化学对有机合成方法提出了新的挑战，它要求新的合成方法应尽量减少挥发性 或爆炸性有机溶剂的扩散和有毒化学试剂的使用。由于环境和生化过程，在水溶液中进 行的有机反应引起了人们极大的兴趣。水作为反应溶剂，具有许多优势，如廉价、操作 简便以及环境友好。近来，在水中进行的有机反应已有大量的文献报道【6 引。 近三十年来，超声波在有机合成中得到了广泛的应用，与传统的方法相比，具有操 作简便、产率高、反应时间短、条件温和等优点【6 9 1 。在继续超声波在有机合成中的应用 研究中，我们试图探索超声辐射下，由查耳酮和盐酸苯肼在醋酸钠醋酸水溶液中反应， 合成l ，3 ，5 三芳基2 吡唑啉( s c h e m e4 0 ) 。 a f l 川丫舻+ c h 3 c o o n a - - - - - c h 3 c o o h h 2 c i u s 卧m 2 。h c l s c h e m e4 0 n l n 第2 章超声辐射下1 ，3 ，5 - 三芳基吡唑啉的合成 2 1 实验部分 2 1 1 仪器和试剂 液体试剂用前通过蒸馏纯化，其他试剂为分析纯。熔点用x 4 型显微熔点仪测定， 温度计未校正。1 瑚心偶和1 3 q 叮胀由b m c k e ra d 蝌c e 型核磁共振仪( 4 0 0m h z ，c d c b 作溶剂，1 m s 作内标) 测定；元素分析由h e r a e i ，s ( c h n o ，r 盈p i d ) 型元素分析仪测 定；红外吸收光谱由b i o r 矗df t s 4 0s p e c 们m e t e ro r ) 测定；b u g2 5 0 6 超声仪器清洗 器( 功率2 5 0w ，频率2 5k h z ，上海必能信超声有限公司) ；s k2 5 0l h 双频数显台式 超声波清洗器( 功率2 5 0w ，频率5 9 4 0 乜上海科导超声仪器有限公司) 。 2 1 2 实验操作 查耳酮参照文献【7 0 】中的方法进行合成。 于5 0l i l l 锥形瓶中，依次加入1 ，3 二芳基2 丙烯1 酮( 2m m 0 1 ) ，盐酸苯肼( 6 8 7 6 m g ，6l 砌0 1 ) 和醋酸钠( 2 4 6m g ，0 3 咖0 1 ) ，6 皿醋酸水溶液( 醋酸水一2 1 ，v ) 。 将上述混合物置于超声波清洗器中进行反应( 以t l c 跟踪检测至查尔酮消失或不再变 化为止) ，反应时间如表5 所示。反应结束后，将混合物在搅拌下倒入盛有碎冰的烧杯 中，静置直至不再有固体析出，过滤析出结晶，充分用水洗涤，然后用乙醇重结晶。产 物经熔点、1 蹦m r 、1 3 c m 己、元素分析和红外吸收光谱鉴定，波谱数据如下： 7 8 a1 hm 很( c d c b ) ：万3 1 4 ( 媳乒7 2 ，1 7 2h z ，1 哟，3 8 0 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ，3 8 4 ( 她乒1 2 4 ， 1 6 8h z ，l h ) ，5 2 6 ( d d ，朋2 ，1 2h z 1 h ) 6 8 0 - 7 7 5 ( m ，1 4 聊p p m a n a l c a l c d f o rc 2 2 砌炖： c8 4 6 2 ，h6 41 ，n8 9 7 ；f o u n dc8 4 6 0 ，h6 4 4 ，n8 9 9 1 3 cn m r ：4 4 0 3 ，5 5 6 7 ，6 4 4 4 ， 11 3 8 2 ，1 1 4 3 7 ，1 1 9 4 5 ，1 2 6 3 2 ，1 2 7 9 3 ， 1 2 8 5 0 ，1 2 8 9 4 ，1 2 9 2 7 ，1 3 0 4 6 ，1 3 3 2 4 ，1 3 5 0 7 ， 1 4 5 3 l ，1 4 7 1 1 m ( k b r ) y 嗍：1 11 5 ，1 2 6 1 ，1 5 0 4 ，1 5 9 8 c m - 1 7 8 b1 hn m r ( c d c l 3 ) ：万2 3 8 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，3 1 5 ( d d ，朋2 ，1 7 2h z ，l h ) ，3 8 5 ( d d ，户1 2 4 ， 1 7 2h z ，l h ) ，5 2 7 ( d d ，户6 8 ，1 2h z ，1 均6 7 7 7 7 5 ( m ，1 4 h ) p p m a n a l c a l c d f o rc 对k n 2 ： c8 4 6 2 ，h6 4 1 ，n8 9 7 ；f 0 nc8 4 。6 l ，h6 4 3 ，n9 0 0 1 3 cn m r ：2 1 6 8 ，4 4 0 4 ，6 4 7 l ， 1 1 3 7 8 ，1 1 9 4 3 ，1 2 6 2 81 2 8 4 3 ，1 2 8 9 0 ，1 2 9 2 8 ，1 2 9 6 0 ，1 3 0 1 6 ，1 3 3 0 7 ，1 3 7 6 3 ，1 4 1 5 l ， 1 4 5 3 8 ，1 4 7 1 0 瓜( k b r ) y 懈：1 11 2 ，1 4 9 9 ，1 5 9 4 c m - 1 7 8 e1 hn m r ( c d c l 3 ) ：万3 0 8 ( d d ，户6 8 ，1 7 2h z ，1 固，3 4 0 ( d d ，户1 2 4 ，1 7 2h z ，1 h ) ，5 6 8 河北大学理学硕士学位论文 ( d d ，岗8 ，1 2 4h z ，1 均6 8 3 - 7 7 7 ( m ，1 4 h ) p p m a 埘c a l c d f o rc 2 l h l 矗叱：c8 5 8 5 ，h5 7 2 ， n9 4 3 ；f o u i l dc8 5 8 3 ，h5 7 3 ，n9 4 5 cn m r ：4 2 3 3 ，6 1 5 7 1 1 3 5 5 ，1 1 9 6 3 ，1 2 4 4 9 ， 1 2 7 7 7 ，1 2 8 0 3 ，1 2 8 9 61 2 9 1 3 ，1 2 9 4 4 ，1 3 0 6 3 ，1 3 2 5 0 ，1 3 3 0 1 ，1 3 9 6 2 ，l “8 5 ，1 4 7 5 0 m ( k b r ) y i 姒：1 1 2 2 ，1 5 0 6 ，1 5 9 9c m - 1 7 8 91 hn m r ( c d c l 3 ) ：万3 0 6 ( d d ，户6 8 ，1 7 1h z ，1 h ) ，3 3 7 ( d d ，户1 2 4 ，1 7 2h z ，l h ) ，5 。6 5 ( d d ，锸8 ，1 2 4h z ，1 岣6 8 1 7 7 6 ( 1 n ，1 4 h ) p p m 血l a l c a l c d f o rc 2 l h l7 ：c8 5 8 5 ，h5 7 2 ， n9 4 3 ；f o u i l dc8 5 8 1 ，h5 7 3 ，n9 4 4 1 3 cn m r ：4 2 3 1 ，6 0 4 3 ，1 1 3 3 5 ，1 1 9 5 2 ，1 2 4 1 9 ， 1 2 7 9 9 ，1 2 8 0 31 2 9 0 l ，1 2 9 1 9 ，1 2 9 3 2 ，1 3 0 5 7 ，1 3 2 4 4 ，1 3 3 1 8 ，1 3 9 6 2 ，1 4 5 2 9 ，1 4 7 1 1 m ( k b r ) y m 疆：1 11 8 ，1 5 0 2 ，1 5 9 9c m 1 7 8 i1 hn m r ( d m s o ) ：艿3 1 4 ( d d ，户7 2 ，1 7 2h z ，1 h ) ，3 8 4 ( 啦扣1 2 4 ，1 7 2h z ，l ，5 3 2 ( d d ，声7 6 ，1 2 4h z 1 h ) 6 8 0 7 6 8 帆1 4 h ) p p m 加l a l c a l c d f o rc 2 i h l7 ：c8 4 8 5 ，h5 7 2 ， n9 4 3 ；f 0 1 1 1 1 dc8 4 8 7 ，h5 7 4 ，n9 4 6 1 3 cn m r ：4 2 3 4 ，6 1 3 7 ，1 1 3 5 0 ，1 1 7 2 l ，1 2 6 8 1 ， 1 2 6 9 0 ，1 2 8 6 0 ，1 2 9 1 1 ，1 2 9 3 6 ，1 3 0 6 0 ，1 3 2 1 3 ，1 3 2 1 9 ，1 3 6 0 1 ，1 3 9 6 0 ，1 4 3 8 0 ，1 4 7 3 3 瓜 ( k b r ) y m 戤：1 1 2 0 ，1 5 0 1 ，1 5 9 5 c m 2 2 结果和讨论 2 2 1 实验条件的选择 超声辐射下，我们首先考察了不同溶剂对查尔酮与盐酸苯肼反应的影响，实验结果 如表1 所示。查尔酮与盐酸苯肼在水中超声2h 不发生反应：在乙醇中虽然可以进行反 表l 溶剂对查尔酮与盐酸苯肼反应的影响 i a b l e1e f 托c to fs o l v e n to nt h er e a c t i o no fc h a l c o n ew i 纽 p h e n y l h y d r a z i n eh y d r o c h l o r i d e e n t r ys o i v e n t e l d ， ah ，on or e t i o n be t o h2 2 cc h ，c o o h6 9 dc h 3 c o o h ：h 2 0 = 吃：l 8 2 ec h 3 c o o h ：h 2 0 = l ：l 7 6 f c h 3 c o o h ：h 2 0 一l ：2 7l r e a c t i o nt e m p c r a t u r e ：2 8 3 2 ”c ；p h c o c h h p h ：2 m m 0 i ； p h n h n h 2 h c l ：4 眦l ；u i t 娜。哪d 疗钢u c y ：2 5 乜a c t i o nt i l i i c2h 应，但产率很低；在醋酸中反应效果比较好。在实验过程中我们也发现在冰醋酸中加入 少量水对反应有利，这可能是由于水有利于盐酸苯肼的溶解。在确定了醋酸水溶液作溶 第2 章超声辐射下l ，3 ，5 一三芳基吡唑啉的合成 剂后，我们又做了醋酸与水不同体积比对反应效果的影响，根据反应产率我们确定的反 应溶剂为：c h 3 c o o h ：h 2 0 = 2 ：l ( v 厂。 在选定的溶剂中我们做了一系列反应，结果列于表2 中。如表2 所示，原料配比及 醋酸钠用量对反应有一定的影响。当查耳酮与盐酸苯肼的摩尔比为1 ：l 时，l ，3 ，5 三苯基 吡唑啉的产率为7 6 ( 表2 ，e n t ua ) ，增加摩尔比分别至1 ：2 和l ：3 时，相应的l ，3 ，5 三苯基吡唑啉产率增加至8 2 和8 9 ，结果表明最合适的原料比为1 ：3 。醋酸钠的存在 能提高l ，3 ，5 三苯基吡唑啉的产率，这可能是因为醋酸钠有利于苯肼从盐酸苯肼中游离 出来。当醋酸钠的用量从0 3m m o l 增加到o 4 伽 i l o l 和o 6m m o l 时，吡唑啉的产率却从 9 6 减少到9 5 和9 2 。因此，反应选定的原料和催化剂的摩尔比为：查耳酮：盐酸苯肼： 醋酸钠为l ：3 ：o 1 5 。 表2 反应条件对产率的影响 1 a b l e2e f f e c to fr e a c t i o nc o n d i t i o no nt h ev i e l d e n t r y m o l a rr a t i oo f1 2 n a a c y i e l d ， a 1 ：l7 6 b l ：28 2 c l ：38 9 d l ：3 ：0 1 59 6 e l ：3 ：o 29 5 f l ：3 ：o 39 2 u i 临。岫d 矗明u 印c y ：2 5 k h z ；r c t i o nt i m e ：2h 我们也考察了超声频率对产率的影响，结果如表3 所示。用2 5k h z 的频率超声2h ， 1 ，3 ，5 三苯基吡哗啉的产率为9 6 ，用4 0k h z 和5 9k h z 超声同样的时间，产率分 表3 超声辐射频率对反应产率的影响。 t a b l e3e f k