（材料加工工程专业论文）三七的超细粉碎研究.pdf

武汉理工人学硕：i 二学位论文 摘要 超细粉碎技术是近几年来发展起来的一门新技术，它是借助于特殊的机 械力或物理、化学作用，使普通物质超细化，而不改变其化学组成，但能使 物质的表面及界面发生奇特的变化，在使用时可取得普通粉末所无法达到的 效果。超细粉体以其特有的优势和独特的性质，在现代工业中占有举足轻重 的地位。随着现代工业技术和医药科学的迅速发展以及学科间的相互渗透， 超细粉碎技术在传统中药加工中的应用已愈来愈引起人们的关注，颗粒细， 药效好，用量少成为中药制剂的必然发展趋势，超细粉碎技术正好适应这一 要求。 三七p a n a x n o t o g i n s e n gp “r 砂e h , c h e n 系我国传统的名贵药材，性味甘、 微苦、温，归肝、胃经，具有散瘀止血、消肿定痛的功效。传统主要用于人 体各种内外伤止血及跌打损伤的消肿止痛，近年来临床还广泛用于心脑血管 疾病的治疗。 本文通过m i c r o s 超细粉碎设备，系统研究了三七超细粉碎的工艺过 程、特点及影响超细粉碎效果的诸多因素。为了解超细粉体的理化特性，我 们利用粒度分布仪、偏光显微镜、扫描电子显微镜、红外光谱等测定方法对 三七的普通粉末和超细粉体进行了表征。实验结果研究表明，影响粉碎效果 的因素除了粉碎工艺参数如主轴转速、粉碎时间、固体浓度外，此外，粉碎 过程中表面活性剂的加入及加入量的多少对中药超细粉碎有着重要影响。随 着主轴转速的增大及粉碎时间的延长，颗粒的平均尺寸逐渐减小，当粉碎时 间达到4 0 5 0 m i n 后，粒径变化不明显。在粉碎过程中，加入油酸作为表面 活性剂不但能起到助磨的作用，还能防止颗粒间的团聚，并且随着油酸量的 增加，粒径越来越小。 偏光显微鉴定结果发现，在三七原药材中，淀粉粒、导管、草酸钙簇晶 等显微组织结构清晰可见；经过m i c r o s 超细粉碎后，细胞组织发生明显 改变，细胞破壁，基本无完整细胞存在，这样可使有效成分较好地暴露出来， 而不再需要通过以往的透壁释放，从而使药物的生物利用度大大提高。三七 颗粒的微观形貌表明，经过m i c r o s 超细粉碎后，由于药物在粉碎过程中 经过强大的压缩力和剪切力的作用，细胞壁被破碎，淀粉、多糖、皂甙等被 武汉理i1 ：大学硕士学位论文 充分溶出而呈现出絮状结构。 中药有效成分的溶出速度往往与药物的粉末细度有关，若能改善药物的 粉末细度，将提高中药有效成分的溶出速率，从而大大提高临床疗效。为了 探讨三七药材粉末的细度对溶出度的影响，本实验采用高效液相色谱分析法 ( h p l c ) 对三七的普通粉术与超细化后粉术的有效成分人参皂苷r b 。的溶 出度进行了测定比较。结果表明，经过m i c r o s 超细粉碎后，人参皂苷r b ， 的溶出度明显高于普通的三七粉。 为探讨超细粉碎技术在动物上体现的药效，实验比较研究了三七原药材 与超细粉碎后三七液对小鼠的止血促凝血作用。实验结果表明，三七经过 m i c r o s 超细粉碎后，止血和促凝血作用都比普通粉末要好。 关键词：三七，超细粉碎，显微结构，溶出率 武汉理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h et e c h n o l o g yo fu l t r a f i n ep o w d e ri st u r n i n gu pa n dd e v e l o p i n gi nr e c e n t y e a r s ，w h i c hb a s e do ns p e c i a lm e c h a n i c a lf o r c e ，p h y s i c a lo rc h e m i c a la c t i o nt o o b t a i nu l t r a f i n ep o w d e r n o tc h a n g i n gt h e i rc h e m i c a lc o m p o n e n t s ，i tc h a n g e s t h e i rs u r f a c ea n di n t e r f a c et os o m ef a n c yc h a n g e s w h e nu s e d ，u l t r a f i n ep o w d e r c a nc o m ei n t os u p e m o r m a le f f e c t se x c e e d i n gg e n e r a lp o w d e r u l t r a f i n ep o w d e r p l a y si m p o r t a n tr o l e si nm o d e mi n d u s t r yb a s e do ni t sp e c u l i a ra d v a n t a g ea n d c h a r a c t e r i s t i c s w i t h r a p i dd e v e l o p m e n to f m o d e mi n d u s t r ya n d m e d i c i n es c i e n c e a n dt h es a t u r a t i o no fs u b j e c t ，a p p l i c a t i o n so ft h e p u l v e r i z i n gt e c h n o l o g y i n c h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n ea r ep a i dm o r ea t t e n t i o n t h ep r e p a r a t i o no fc h i n e s e t r a d i t i o n a lm e d i c i n et e n dt of i n ep a r t i c l e ，h i g hm e d i c i n ee f f e c ta n dl i t t l ed o s a g e ， t h ep u l v e r i z i n g t e c h n o l o g y j u s t f i ti nw i t ht h ed e m a n d s p a n a xn o t o g i n s e n gc o u r k ) e i z c h e ni sak i n do fr a r ec h i n e s et r a d i t i o n a l h e r b a l i ti ss w e e ti n t a s t e ，m i l d l y b i t t e ra n dw a r n li nn a t u r e i tc a t la r r e s tb l e e d i n g ， r e m o v eb l o o ds t a s i s ，a n dr e l i e v ep a i n r a d i xn o t o g i n s e n gi sm a i n l ya d o p t e df o r v a r i o u sk i n d so f i n t e r n a li n j u r i e sa n dt r a u m a si nt r a d i t i o n a lp r e s c r i p t i o n s ，w h i l ei t h a sb e e n w i d e l ya d o p t e d f o rc a r d i o c e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s e si nr e c e n t y e a r s u s i n g t h em i c r o su l t r a f i n e g r i n d i n gm i l l ，r a d i xn o t o g i n s e n g w a s u l t r a f i n e l yg r i n d e d p r o c e s sa n dc h a r a c t e r i s t i c so fu l t r a f i n eg r i n d i n ga n dm o r e a f f e c t i n gp a r a m e t e r st ot h ep r o d u c tp r o p e r t i e sw e r es t u d i e di nd e t a i li nt h i sp a p e r i no r d e rt ok n o wa b o u tp h y s i c a la n dc h e m i c a lc h a r a c t e ro f u l t r a f i n ep o w d e r , w e m a d eu s eo f g r a n u l a r i t y , m i c r o s c o p i ci d e n t i f i c a t i o n ，s c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p e ，i n f r a r e ds p e c t r u ma n ds oo n ，t oc h a r a c t e r i z et h eu l 仃a f i n ep o w d e r a n dg e n e r a lp o w d e ro fc h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n e t h er e s u l t ss h o w e dt h a t b e s i d e ss m a s h p a r a m e t e r ss u c ha sr o t a t i n gs p e e do ft h ep r i n c i p a la x i s g r i n d i n g t i m e ，s o l i dc o n c e n t r a t i o na n ds oo n i i la d d i t i o n ，s u r f a c t a n ta p p e n d i n ga n di t s q u a n t i t yw i l la l s oa f f e c tt h e i rs u p e r f i n eg r i n d i n g t h ee x p e r i m e n tr e s u l t ss h o w e d t h a tt h ea v e r a g ep a r t i c l e ss i z em i n i s h e d g r a d u a l l yw i t ht h ei n c r e a s i n go ft h e r o t a t i n gs p e e do f t h ep r i n c i p a la x i sa n dp r o l o n g i n go f t h eg r i n d i n gt i m e w h e n 武汉理：大学硕士学位论文 g r i n d e d4 0 - 5 0m i n u t e s ，g r a n u l a r i t yd i d n tc h a n g eo b v i o u s l y d u r i n gt h ep r o c e s s o fg r i n d i n g ，t h ea p p e n d i n go fo l e i ea c i da ss u r f a c t a n tc o u l dh e l pg r i n d i n ga n d p r e v e n t i n gp a r t i c l e s m a s s i n g b e s i d e s ，t h ep a r t i c l e ss i z eb e c a m e m o r ea n dm o r e s m a l l e rw i mt h ea m o u n to fo l e i ca c i d t h e m i c r o s c o p i c c h a r a c t e r i s t i c ss h o w e dt h a t g r a n u l o s e ，c a t h e t e r a n d c a l c i u mo x a l a t et i s s u es t r u c t u r ec o u l db eo b s e r v e dc l e a r l yi nt h eg e n e r a l p o w d e r , b u tw h e ni tw a s g r i n d e d n e a r l ya l lc e l lw a l l so f r a d i xn o t o g i n s e n gw e r eb r o k e n a n dn oi n t e g r a t e dc e l l se x i s t e d ，a n da v a i l a b l ec o m p o s i t i o nc a nb ee x p o s e dw e l l w i t h o u tt r a n s m u r ar e l e a s ea su s u a l ，w i t hg r e a t l ye n h a n c e d b i o a v a i l a b i l i t y s e m p h o t o g r a p h i n d i c a t e e dt h a tu l t r a f i n ep o w d e ro fr a d i xn o t o g i n s e n g t o o ko nf l o c c u l e n t s t r u c t u r e ，i tp r o b a b l yb e c a u s em e d i c i n a lm a t e r i a l sw a s s u b j e c t e dt of i e r c ef o r w a r de x t r u s i o na n dt a n g e n t i a ls h e a r i n gf o r c ed u r i n gt h e c o u r s eo f s u p e r f i n eg r i n d i n g ，c e l l sw e r eb r o k e n ，a m y l u m ，a l n y l o s ea n ds a p o n i n e r e w e r ed i s s o l v i n g o u tf u l l y s o l u t i o ns p e e do fa v m l a b l ec o m p o s i t i o no fc h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n e ， u s u a l l yr e l a t e st o t h ed e g r e eo ff m e n e s s i f d e g r e eo ff i n e n e s si m p r o v e d ，a n d s p e e dr a i s e d ，c l i n i c a lc u r a t i v ee f f e c t sc a l lb eg r e a t l ye n h a n c e d i no n e rt os t u d y t h ee f f e c t so fd e g r e eo ff i n e n e s s ，t h et e s t e m p l o y e dh i 曲e f f i c i e n c yl i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ( h p l c ) t om e a s u r ea n dc o m p a r et h ed i s s o l v i n g - o u tr a t eo f p a n a xs a p o n i nr b l t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a td i s s o l v i n g o u tr a t eo fu l t r a f i n e p o w d e r w a sm o r et h a nt h a to f g e n e r a lp o w d e r i no r d e rt os t u d yt h ee f f e c to ft h et e c h n o l o g yo fu l t r a f i n ep o w d e ro nd r u g e f f i c a c y , w ec o m p a r e d t h eu l t r a f i n e p o w d e ra n dg e n e r a lp o w d e ro fr a d i x n o t o g i n s e n go nt h ee f f e c to f r a t sh e m o s t a s i sa n dc r u o r r e s u l t ss h o w e dt h a tt h e e f f e c to fh e m o s t a s i sa n dc r u o ro fu l t r a f i n ep o w d e rw a sb e t t e rt h a no f g e n e r a l p o w d e r k e y w o r d s ： r a d i x n o t o g i n s e n g ， u l t r a f i n e g r i n d i n g ，m i c r o s t r u c t u r e ， d i s s o l v i n g o u tr a t e 武汉理工大学硕士学位论文 第一章绪论 超细粉碎技术是为适应现代技术要求而发展起来的一种新的粉碎技术， 它借助于特殊的机械力或物理、化学作用，使普通物质超细化，而不改变其 化学组成，但能使物质的表面及界面发生奇特的变化，在使用时可取得普通 粉末所无法比拟的超常效果。超细粉碎技术以其特有的优势和独特的性质， 在现代工业中占有举足轻重的地位【1 】。高新技术的发展对超细粉体的产量、 质量及产业化提出了非常紧迫的要求。随着现代工业技术和医药科学的迅速 发展以及学科问的相互渗透，超细粉碎技术在传统中药加工中的应用已愈来 愈引起人们的关注，颗粒细，药效好，用量少成为中药制剂的必然发展趋势， 超细粉碎技术正好适应这一要求。 事实上，许多领域都已应用了超细粉体技术，如化妆品、涂料、食品、 医药、化工、材料、生物工程、军工、航天、机械等，它涉及到力学、物理、 化学、电磁学、机械力化学、理论力学、空气动力学等多种学科，综合性高， 涉及面宽。超细粉体技术已悄然进入我们的生活，渗透到各个领域。 1 1 超细粉碎技术在中药领域中的研究现状 超微粉碎技术是近几十年发展起来的项高新技术，用于中药领域能把 原材料加工成微米甚至纳米级的微粉。自然界的物质中，可以直接被人类利 用的只是少数，人类通过长期的生产实践活动，逐渐学会了从天然物质中去 除不需要的成分，提取需要成分的技术，从而扩大自己的活动范围，增强了 人类的生存能力。为了提取所需的成分，往往需要先将天然物质制成粉体， 然后才能进行提取【2 】。 我国有着丰富的中药资源，并且有着几千年的悠久历史，其独特的药效 在世界医学界有举足轻重的地位。自古就有“逢籽必捣”的说法，也就是说 粉碎是中药材加工中的重要环节。人们常使用“水飞”、“锉”、“捣”等精细 加工方法来加工中药【3 】，但其主要对象是矿物药、名贵药材和具有特殊性质 的中药，且处理量极少。如珍珠，富含1 0 余种氨基酸、微量元素、无机钙、 b 族维生素等，具有延缓衰老的功效。用传统方法和水解加工会破坏其部分 武汉理工大学硕士学位论文 成分，而超微粉碎能得到平均粒径为1 0g m 甚至更小的细粉。由于在- - 6 7 0 左右的低温和严格的净化气流条件下瞬间粉碎，加工无任何污染，所以能 充分完整地保留其有效成分。灵芝具有激活免疫功能、抗肿瘤、抗血栓等作 用，营养成分分析表明，其含有丰富的氨基酸、微量元素等，微粉化后疗效 发挥更加完善一j 。 中药材经超细处理后，由于其粒度细微均匀，故比表面积增加，孔隙率 增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，药物能 较好地分散、溶解在胃液里，且与胃粘膜的接触面积变大，更易被胃肠道吸 收，提高治疗效果【5 】。中药超微细化主要包括中药饮片的微细化，中药渗出 物的微细化、中药制剂的微细化等三个方面，经过超细化后，不仅可以为中 药制剂工业提供原料，制成冲剂，胶囊、微囊、片剂等直接使用，而且可提 高其使用效果，被吸收的速率加快，药物产生的疗效加快，药物的使用量可 减少【6 1 。 中药作为中医临床治病的物质基础，其临床用药形式众多，中药材直接 粉碎入药的也不少，但普通粉的颗粒粒径大小均在1 5 0 l s 0 9 m 之间，粉末 中的有效成分，大部分被包裹在尚未被击破的细胞内，这些成分在溶出前， 首先要透过细胞壁，逐渐扩散到粉末表面，再经由湿润、渗透、解吸、溶解 等过程，才能被机体吸收与利用。对于一些外用散剂，引入超细粉碎技术将 增加药物的分散性，有利于药物的涂布、附着、渗皮吸收，并可减少药物对 皮肤的刺激性。在冲剂、胶囊剂、片剂、膜剂等固体制剂中，根据处方性质， 在制备工艺的某些环节引入超细粉体技术，亦有可能在溶解度、崩解度、吸 收率、附着力及生物利用度方面改善其品质。 国内已有一些对单味中药或复方中药应用超微粉碎与传统粉碎进行对 比研究的报道。目前中药超微粉碎研究中以单味中药研究较多，主要围绕是 否增加溶出率、生物利用度、减少用药量、提高比表面积、颗粒均匀度、增 强药理作用等方面展开。如蔡光先等口】经试验研究后证明，人参、红参、西 洋参等含人参皂甙类药材经超微粉碎后人参皂甙的浸出明显优于其饮片。吕 文海等【8 】通过动物实验，比较水蛭不同制剂对药效学的影响。结果提示，供 试品药效由强到弱依次为制水蛭超微散、生水蛭超微散、生水蛭散、生水蛭 煎剂、对照组。证明水蛭经超微粉碎，可明显改善气味及口感，提高疗效。 2 武汉理工人学硕十学位论文 李晓明等9 1 通过实验证明，在相同提取时间的条件下，水煎煮决明子药材， 其大黄酚的提取率只有7 6 ，而经不同条件超微粉碎后的各组决明予制剂 中大黄酚的提取率分别提高到6 9 7 、5 7 1 、3 2 4 ，决明子微粉经沸水 浸泡5 分钟，浸泡液中总大黄酚含量与药材水煎煮9 0 分钟所得煎煮液中的 总大黄酚含量相当。袁红宇等【1 0 】的试验证明，苍术、黄柏等经振动磨微粉 设备粉碎至5 0 0 目( d 5 0 1 4 6 i t m ) 时，粉末颗粒大小均匀，球性度及均质度 改善，比表面积提高，植物细胞破壁率高。宋丽丽等 1 1 】利用对撞式气流粉碎 机对蒲公英进行超微粉碎至1 0 p m 后研究发现，其超微细粉体薄层色谱有明 显改变，其中代表成分咖啡酸可在甲醇及水中快速溶出，说明该类成分已呈 释放状态，极易溶出，由此可简化提取过程：同时也说明，经超微粉碎后的 中药材，其细胞内各类成分的存在方式发生改变，用常规方法不能提取的成 分，经细胞破壁后可释放出来。杨孟君【l2 j 以三七饮片为原料，采用微波萃 取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制得纳米三七药物制剂，其 颗粒细度达到1 2 0 0 1 5 0 0 目，粒径为0 ，l 2 0 0 r t m ，该药物生物利用度高， 治疗效果显著。一味普通的中药雄黄，加工到纳米级的水平，其理化性质和 疗效发生了惊人的变化，甚至可以治疗疑难绝症，并有很强的耙向作用【1 3 】。 华中科技大学徐辉碧教授等据此提出了“纳米中药”的科学概念，并申请了纳 米中药技术的第一个专利，指出：“纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒 径小于1 0 0 n m 的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂”1 1 4 。 对于复方中药是在超微粉碎后，就其有效成分的溶出量、微粉最佳细度、 制剂稳定性及药效是否提高等方面进行研究。如王爱武等 ”】用高效液相色 谱等方法，证明超微粉碎可明显增加当归散中黄芩苷的溶出量。方芸【1 6 】用 转蓝法测定不同细度的逐瘀扶正胶囊药材粉末的溶出度，发现对于不同细度 的粉末样品，溶出参数有着显著性差异。以传统方剂金铃子散( 延胡素、川 辣子) 的微米颗粒( 5 6 “m ) 和普通颗粒( 2 4 1 0 4 m ) 为例，对小鼠进 行止痛实验，结果一次给药3 0 m i n 和6 0 m i n 后止痛效果有显著差异。微米 金铃子颗粒不仅止痛作用较普通颗粒有所增强，发挥镇痛作用起效也快，而 且可减少用药剂量【1 ”。糖泰胶囊是由人参、黄柏、枸子等中药材经超细粉 碎后的微粉胶囊，具有清热养阴、益气固本之功效，对i i 型糖尿病的临床症 状有良好的治疗与改善作用。岑莲胶囊是由赤芍、黄莲等中药材组成的复方 3 武汉理工人学硕士学位论文 制剂，对金葡菌、大肠杆菌等有不同程度的抗菌作用，并具有明显的抗炎作 用。试验证明，超细粉碎处理的以上两种胶囊的药效比传统粉碎技术加工的 制剂药效有明显的提高。张启明等【1 9 利用对撞式气流粉碎机将六味地黄 超微粉碎至l o p m ，并对超微细粉体化学成分的溶出特性进行了考察研究， 通过对比考察六味地黄细粉及超微细粉中目标成分熊果酸的含量和溶出特 性发现，超微细粉中脂溶性大分子物质熊果酸可在极性溶媒水中分散，在非 极性溶媒乙醚中快速溶出：相同测定条件下，超微细粉中熊果酸含量较细粉 高出4 4 5 5 。 中药防病治病的物质基础来源于生物活性部位或活性化学组分，中药复 方是中医药防治疾病的主要手段。但是，中药复方药效的特点是物质多成分、 多途径、多靶点的整体性调节，因而就使得中药复方有效成分的研究相当困 难。生物机体对药物的吸收、代谢、排泄是一个极其复杂的过程，中药产生 的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成，还应与药物的物理状 态等密切相关【2 。因此，改变药物的物理状态可能是新型药物研制的一种 有效方法。在改变药物物理状态方面，改变药物的单元尺寸是一个十分有效 的方法。若能将药物的单元尺寸减少至超微米及或纳米级尺度，药物的活性 和生物利用度可能得到大幅度提高，并可能产生新的药效。 此外，超细粉体技术可广泛地应用于保健食品行业的各个领域 2 ”2 1 ，利 用超细粉碎高科技手段对一些原料进行超细加工，可开发出一系列方便食用 的功能型超细保健食品。例如，一些食用中药材包括灵芝、茯苓、香菇等含 有调节身体免疫技能、抗癌、抗肿瘤、防衰老的有效成分，能对人体生理作 用产生功能性影响及调节功效，它们经过超细粉碎后便成为功能性保健食品 的主要来源。灵芝孢子粉是灵芝成熟时释放的褐色粉末，含有丰富的灵芝多 糖、有机锗、多肽、三萜及甾醇类等多种功效成分，能有效预防肿瘤的发生， 抑制肿瘤细胞的生长，配合治疗肿瘤时可减轻放疗及化疗的反应，增强细胞 免疫水平，从而提高人体自身的免疫能力，延缓人体衰老；对诸如肝炎、心 脑血管病、自血球减少、肌肉萎缩、神经衰弱、支气管炎及哮喘等慢性疾病 也有一定的辅助治疗作用。由于孢子粉的单体具有坚硬的外壳，直接食用因 无法吸收而排泄，影响了这类保健食品产品的开发，引入超细粉碎技术将其 充分粉碎破壁，使有效成分充分释放，从而大大提高原物料的药用价值和生 4 武汉理工大学硕十学位论文 物利用度。国内正在兴起中药微细化，逐渐向纳米科技推进。 1 2 中药超细粉碎的特点 中药超细粉碎的特点与中药本身的组成及性质有密切关系。中药与一般 的无机矿物既有共同性又有其自身的特点，其种类繁多，组成成分和结构复 杂多样2 3 l ，可以用作药用资源的中药涉及天然植物、动物及矿物原料，以 天然植物为多数，从组成植物体部分的基本成分来看，主要是一些普遍存在 的初级代谢产物 2 4 】，如纤维素、叶绿素、淀粉、蛋白质、树脂、树胶、糖 类等，这些成分一般无药用价值，而生物活性成分通常是以初级代谢产物为 基体，分布于初级代谢产物的细胞内和细胞间质，由其衍生出来的次级代谢 产物，如生物碱、萜类、黄酮、蒽醌、氨基酸等，它们在植物体内的含量很 低，多则百分之几。因此，中药的超细粉碎主要是基体成分的破碎。 对于一些含挥发油成分的药物，由于超细粉碎可在常温或低温下进行， 因此可以保留药物的活性成分，从而保证了药物的疗效发挥。对于动物类药 材可以在不需要任何前处理的条件下进行粉碎，而且一些生物活性物质也不 会被破坏。采用超细粉碎技术后，一般不再需要长时间地浸提、煎煮等办法 来提取有效成分，从而减少了有效成分的损失，可以最大限度地利用原药材。 大多数中药在通常情况下是固体，一般以块状、粒状、结晶、无定形存 在，表现出以下的物理性质 2 5 】： ( 1 ) 硬度，即物料的坚硬程度，反映了物料对磨耗的抵抗性，通常作 为耐磨性的衡量指标。硬度一般以莫氏指数为标准来表示。滑石粉，软，定 为l ：金刚石，硬，定为1 0 。中药的硬度多为软质，但也有一些骨甲类药材 较硬而韧。 ( 2 ) 弹性与塑性，非晶体药物分子呈不规则排列，大都具有一定的弹 性，在粉碎过程中，部分机械能消耗于弹性变形而不易破裂，最后变为热能， 降低了粉碎效率。 ( 3 ) 脆性与韧性，晶体药物具有一定的品格，多数矿物类中药具有相 当的脆性，粉碎时沿晶体的结合面破裂成微小晶体，较易粉碎。非极性晶体 药物因缺乏相应的脆性，受外力产生变形而阻碍粉碎。韧性与脆性相反，受 外力时虽变形但不易折断，含纤维多的或含角质的中药都具有相当的韧性。 武汉理工大学硕士学位论文 另外，韧性与物料的含湿量有关，如深度干燥后多成坚韧特性，增加了粉碎 的难度，故中药在超细粉碎前应适当干燥，控制物料的含湿量。 中药超微粉碎存在以下几方面的好处：( 1 ) 中药经过超微粉碎后，具有 独特的理化性能，有良好的吸收性、溶解性、化学活性和生物活性；( 2 ) 使 中药药效加快，为中药发展前景创造条件；( 3 ) 使传统中药在生产、治疗、 创新使用上发生了革命性的变化；( 4 ) 为人类节省大量的中药资源，保护环 境和生态平衡，对濒危和紧缺中药资源的修复和再生将起到很好的作用：( 5 ) 保护了中药资源的可持续利用，对中药产业的可持续发展起到积极作用。 1 3 中药超细粉体的制备 中药超细粉体的制备方法多种多样，按性质归类主要有物理方法和化学 方法两大类，如球磨法 2 6 , 2 7 1 ，化学合成法 2 8 , 2 9 ，机械粉碎法，喷雾干燥法， 微粒结晶法，溶剂沉淀法等e 3 0 】。表1 1 列出了微粒和纳粒的一些制备方法。 表1 1 微粒和纳粒的制各方法 t a b l e1 1 p r e p a r i n g m e t h o d s o f m i c r o p a r t i c l e sa n dn a n o p a r t i c l e s 6 武汉理工大学硕士学位论文 1 3 1 高能球磨法 矿物中药雄黄的制备【”】采用的是高能球磨法：将雄黄原料置于高能球 磨机罐中，使球粉比保持在1 5 ：1 5 ：1 的比例，罐内充有真空或惰性气体， 同时控制高能球磨机的转速和时间，并控制温度在- - 3 0 5 0 c ，温度是通 过调节注入到高能球磨机的双层外套液氮的量来控制的。将雄黄制成纳米级 的细微粉粒后，具有了更高的药效和抗肿瘤作用。徐碧辉教授的研究工作表 明，不同粒径的矿物中药雄黄对肿瘤细胞s 1 8 0 、上皮细胞e c v - - 3 0 4 等细 胞毒性和诱导细胞凋亡作用呈现明显的尺寸效应，纳米颗粒表现出尤为突出 的生物效应。 1 3 2 喷雾干燥法 喷雾干燥法 3 1 】是通过喷雾方法使液体微粒化的方法。喷头的形状及喷 射的压力与所成微粒的粒径及粒度分布有很大关系。喷雾类型及液体性质 ( 温度、粘度、表面张力、固体及纤维物质的含有量) 、喷雾场所的状况等 对喷雾所成粒珠形态都会产生影响。喷出的雾滴快速干燥后就可得到固体的 药物微粒。为保证药物再制备时稳定，使之易于服用或容易溶解，在药剂中 常加赋形剂的助剂，以便更精密地调节和控制粒径分布、提高药物的回收率 和保持药效。 1 3 3 高分子包囊法 高分子包囊法 3 1 1 是将药粒外层包囊高分子的外壳( 薄膜) ，药物集中在 其中。由于包囊增加了药物与载体问的作用力，因而宜于药物的贮存，并且 更加稳定可靠。此外，包囊具有很大的表面，增加了药物释放的面积，可以 通过选择包囊材料控制药物释放速度。 1 3 3 1 乳液聚合法及界面聚合法 乳液聚合法既适用于连续的水相，也适用于连续的有机相。在连续的水 相中乳液聚合的典型制备方法如下：首先将单体溶于水相以进入乳化剂胶 束，形成由乳化剂分子稳定的单体液滴，然后通过引发剂或高能辐射在水相 中引发聚合。聚甲基丙烯酸甲脂、聚烷基异氰酸脂、聚丙烯酸类共聚物微包 囊均可通过此方法制备。以有机相作为连续相的乳液聚合法制备微包囊已有 报道，但由于需用大量的有机溶剂和有毒的表面活性剂，因而应用受到限制。 武汉理上人学硕士学位论文 界面聚合法是在界面处发生聚合反应而形成微包囊的方法。药物位于中 间的液体分散相内，单体从一侧向界面扩散，催化剂从另一侧向界面扩散， 在界面处聚合形成微包囊。乳液聚合法及界面聚合法都是可行的微包囊制备 方法，但由于两法的聚合过程都必须引入催化剂及未反应的单体，因此必须 考虑由此而引入毒性的问题。 1 3 3 2 界面沉积法 这是一种制备纳米级包囊的新方法。典型例子有：将聚乳酸( p l a ) 溶 于丙酮，将药物溶于油相，然后将所形成的丙酮油体系注入含有表面活性 剂的水中。由于丙酮迅速穿透界面，大大降低了界面张力，自发形成纳米液 滴，使在水中不能溶解的聚乳酸逐渐向界面迁移、沉积，最终形成纳米级包 囊。这种方法有重复性好、药物包裹量大、粒径均匀的优点。 1 3 3 3 脂质体包埋法 用纳米脂质体包埋药物是近年来生理活性药物研究的主要方向。脂质体 主要有卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、豆磷脂、胆固醇等。脂质体的制各方法主要 有薄膜法、逆向蒸发法和复乳法。其中，薄膜法是将类脂和药物等溶于适宜 的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有 乳化剂的水溶液，用带有探头的超声仪进行超声分散，就可得到小而均匀的 脂质纳米粒。可根据药物性质将脂质体药物释放体系包囊在脂质体的不同部 位。一般清水性药物包囊在脂质体内部的水室中，疏水性药物包囊在构成膜 的磷脂双层中，还有一些药物可以附着在膜的表面上。由于脂质体膜的表面 和内部性质不同，药物向两侧传递受到限制。只有水溶性低分子量物质可以 通过亲水层一疏水层一亲水层组成的膜进行物质传递。 1 3 4 超声乳化法 3 2 】 此法涉及种口服胰岛素制剂的制备：将少量胰岛素水相与较多量乙交 酯丙交酯共聚物有机相混合，用超声处理，形成水油( w 0 ) 乳剂：然后 加较大量的水相进行第二次超声乳化，形成水油水( w o w ) 复乳，挥 发除去有机溶煤，即得内含胰岛素的乙交酯丙交酯共聚物纳米粒子。这种制 备工艺不会对胰岛素活性产生较大破坏，工艺过程不需高速搅拌，易于工业 化生产。 武汉理t 大学硕士学位论文 1 3 5m i c r o s 超细粉碎法 作为可以生产从微米级到亚微米级的超细微粉机，目前已开发媒体搅拌 粉碎机、容器驱动媒体粉碎机( 转动球磨机、振动式球磨机、行星式球磨机) 等许多种类。这些粉碎机的基本粉碎原理是使其充填在粉碎室内的粉碎介质 不停地流动，利用其相互的冲击力及剪切力对粒子进行粉碎。 新开发的超细粉碎机m i c r o s 是一种粉碎原理机结构与上述搅拌型粉 碎机等截然不同的粉碎设备【3 3 i 。该机由转子和定予形成一套粉碎系统。定 子是圆筒形容器，外设夹套，可通入冷却水，转子的结构比较复杂，主轴与 多根副轴相连，副轴上装有多个圆形磨环。磨环中心孔直径比副轴直径略大， 套在副轴上有微小间隙，这样磨环就可以自由活动或转动。 m i c r o s 粉碎机不使用球或玻璃珠作为粉碎介质，而是通过许多高速自 传的粉碎环获得用传统粉碎机粉碎介质所得不到的一种更强大的离心力和 剪切力。这些充当粉碎介质的粉碎环伴随主轴的旋转产生离心力，在径向间 隙的范围内移动，边挤压粉碎筒的内壁面，一边沿粉碎筒内壁面转动，这 时在粉碎环与粉碎筒壁面之间的摩擦作用下，粉碎环以副轴为中心进行旋 转。通过对原料粒子施加很大的压缩力、剪切力，对原料粒子挤压碾碎。利 用上述原理，m i c r o s 超细粉碎机在湿式粉碎情况下，可以在短时间内将原 图1 1 超细粉碎机内部运动状态图 f i g 1 11 1 1 ei n n e rm o t i o n s t a t eo f t h em i l l 武汉理丁大学硕士学位论文 料粒子粉碎成亚微米范围的超细粉术。m i c r o s 超细粉碎机内部运动状态图 如图1 1 所示。 图1 2 是m i c r o s 超细粉碎机的连续粉碎流程图。连续运转时间一般较 短，浆料在机内的停留时间约为几分钟到几十分钟。在这种情况下，特别是 短时粉碎情况下，实际上仍会有一些未被粉碎的粒子，有可能出现粉碎品的 粒度分布幅度偏宽的倾向。 l 一 1 原料罐；2 冷却水出口；3 冷却水入口；4 供料泵；5 成品罐：6 操作柜 图1 2 超微粉碎机连续粉碎流程图 f i g 1 2f l o w c h a r to f t h ee o n t i n u o u s g r i n d i n g m i c r o s 超细粉碎机具有以下特点： ( 1 ) 粉碎效率高，物料可以在短时间内粉碎至亚微米级； ( 2 ) 可以获得粒度分布均匀，且粒度分布较窄的粉碎制品； ( 3 ) 适应物料浓度范围较广，最高可达6 0 以上： ( 4 ) 可处理的原料粒径从几微米到1 0 0 微米，适用范围广； ( 5 ) 由于不使用玻璃珠一类的粉碎介质，内部容易清洗； ( 6 ) 机内浆料温度可直接测定，控制方便，磨筒外设夹套，可通冷却 水，防止物料升温： ( 7 ) 轴封部采用双机械密封，无污染； 1 0 武汉理j 1 ：大学硕十学位论文 ( 8 ) 进行连续、半连续和间歇操作。 1 4 本文研究目的、意义及其内容 1 4 1 研究目的和意义 超细粉碎技术是近几年来发展制剂领域中的一项尖端专项技术，在某种 程度上代表药品制剂加工技术的最新发展。我国中药资源丰富，但传统的粗 放型的加工方法使得中药服用量大且机体吸收率低，很难充分发挥其药效。 中药材细胞为植物组织，粉末中有效成分大部分被包裹在细胞内，这些成分 在溶出之前，首先要透过细胞壁，逐渐扩散到粉末表面，再经由湿润、渗透、 解吸、溶解等过程。当中药粉末的粒径减小后，由于细胞壁被击破，有效成 分充分暴露从而可以快速地溶出，药物更快更多地被吸收和利用，从而提高 了生物的利用度。将超微粉碎技术应用于中药的研究中，对提高中药有效利 用率，药效快速释放、节省中药资源等至关重要，是实现中药现代化的重要 基础。 三七是五加科植物p a n a xn o t o g i n s e n g ( b u r k ) e h c h e n 的干燥根，具有 散瘀止血、消肿定痛的功效。本课题以三七为研究对象，通过m i c r o s 超 细粉碎机进行湿式超细粉碎，并对粉碎后的样品进行粒度分析、显微结构的 表征及其有效成分含量的测定，最后通过动物实验来探讨超细粉碎前后三七 药物在动物体内的吸附性能。 1 4 2 全文的研究内容 本论文的主要研究内容包括： ( 1 ) 通过m i c r o s 超细粉碎设备，研究超细粉碎的工艺过程，特点及 影响超细粉碎效果的诸多因素，如粉碎过程中主轴转速、粉碎时问及固体浓 度。对颗粒粒度及粒度分布进行表征，并选择合适的表面活性剂防止颗粒间 的团聚。 ( 2 ) 采用偏光显微镜对三七粉末进行显微组织结构的观察，用扫描电 子显微镜对粉末进行微观显微结构的观察，用l m j l , 光谱分析三七粉碎后主要 成分的变化。 ( 3 ) 三七有效成分人参皂苷的提取及测量：选取超声提取及水饱和正 丁醇萃取法提取有效成分人参皂甙，并通过高效液相色谱( h p l c ) 分析法 武汉理工大学硕士学位论文 测定三七中人参皂苷r b 的含量。 ( 4 ) 为探讨超细粉碎前后三七药物在动物体内的吸附性能，对小鼠进 行止皿实验的研究。 武汉理丁大学硕士学位论文 第二章三七的超细粉碎 中药材( 植物及动物药) 的细胞尺度一般在1 0 1 0 0g m 左右。经过细 胞级微粉碎工艺，粉碎后得到的中药微粉可以达到3 0 0 目筛( 3 0 0 目筛孔内 径为4 7 p m ) 全通过，其粒度分布中心d 5 0 。1 2 1 5 9 m 。在粉碎过程中，药材 受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的作用，细胞被挤压、剪切，细胞壁被 撕裂、断开，细胞被破碎呈碎片或被压碎。各种成分在粉碎的同时，被充分 混匀。 以打破中药材细胞为目的的粉碎作业称为细胞级微粉碎。经过细胞级微 粉碎作业所获得的中药微粉称为细胞级中药微粉，以细胞级中药微粉为基础 制作出的中药称之为细胞级微粉中药。中药细胞级微粉碎及细胞级微粉中药 的作用与特点如下f 3 4 】： ( 1 ) 提高生物利用度细胞破壁后，破壁细胞中的内容物可直接接触 溶剂，其有效成分可以全部直接进入溶剂被人体吸收，而在一般粉碎颗粒和 饮片中多数细胞是完整的，其粒子由数个、数十个甚至更多的细胞组成。细 胞中的有效药用成分的溶出需穿过细胞壁进入溶剂，才能被人体吸收。因此， 细胞级微粉中药的有效成分释出量和释出速度，单位时间内人体吸收药物有 效成分的量都比普通粉碎方法所获得的中药粉末高，其释出的药物有效成分 的种类也要比普通粉碎方法全。药