脑卒中后神经功能恢复的可能机制PPT课件.ppt

脑卒中后神经功能恢复的可能机制,1,大面积脑梗死后Wallerian变性-神经功能仍有所恢复,2011年1月9日颅脑DWI,2011年12月28日颅脑T2WI,2011年04月26日颅脑CT,2,脑梗死后较重的Wallerian变性-神经功能损害轻,3,脑梗死后皮质脊髓束DTT和TMS变化没电也有功能,4,脑梗死急/慢性期病灶区DWI/MRS变化与运动功能恢复关系,Naa/Cr、Cho/Cr变化与NIHSS、BI变化相关性分析(n=34),结论：脑梗死慢性期病灶区代谢、信号变化与神经功能恢复无相关性。,5,CNS损伤后神经不可恢复性！一、脑功能定位说1、1865年Broca确定了左颞叶与言语有关的特定区域；2、确定了脑功能结构类似“马赛克”的观点，即脑的特定区域专项负责特定功能；3、结论：神经损伤后功能不复存在，且相互区域之间的功能不可替代。二、中枢神经不可再生说自1913年RamonyCajal提出“成年中枢神经细胞是终末细胞，不能再生”的观点，自此人们认为成年哺乳动物中无神经再生。,6,CNS损伤后神经功能可恢复！,7,.,CNS损伤后功能恢复的机制及影响因素,8,CNS损伤后功能恢复的机制及影响因素,9,CNS损伤后功能恢复的早期假说（19世纪末-20世纪30年代）一、功能在不同等级上再现说二、替代说三、功能与形态联系不能说,10,CNS损伤后功能恢复的早期假说一、神经功能在不同等级上再现说1、该假说由JacksonJH于1884年左右提出。2、认为神经系统的结构是由高至低分为不同的等级的,功能并不唯一地存在于某一等级之中。神经系统较高级的部分对较低级的部分有抑制作用，当较高级的部分损伤后,较低级的部分就从抑制中释放,并尽力去完成失去的功能。3、该假说成为现代神经功能中“代偿”理论的基础。,11,CNS损伤后功能恢复的早期假说二、替代说1、该假说由MunkH于1881年左右提出。2、认为未受损的皮层区能承担损伤区由于损伤而丧失的功能。3、该假说成为现代神经“功能重组”理论的前驱。,12,CNS损伤后功能恢复的早期假说三、功能与形态联系不能说1、MonakowCV于1914年左右提出的。2、认为脑损伤后，正常脑区丧失了来自损伤区脑组织传入冲动，而呈“休克”状态，使功能与形态暂时脱节。因此，正常脑区也不能发挥作用而出现症状。随着休克逐渐消失，正常脑区功能恢复，留下的症状与损伤区有关。3、该假说是现代神经功能“神经机能联系不能”理论的基础。,13,CNS损伤后功能恢复的现代理论一、脑的可塑性（神经功能恢复主要理论）二、中枢神经再生三、其他,14,CNS损伤后功能恢复的现代理论一、脑的可塑性（一）概念1930年，BetheA首先提出了CNS可塑性的概念。广义：通过学习和训练,脑可以完成原先不能完成的功能，认为所有的学习都是脑有可塑性的表现。狭义：脑必须有重新获得功能的形态学基础(如轴突长芽等)才是可塑性的表现。总之，脑的可塑性是指脑有适应能力,即在结构和功能上有修改自身以适应改变的能力。,15,CNS损伤后功能恢复的现代理论（二）脑的可塑性证据1、形态学：去除部分同侧内嗅皮层传入纤维，大多数余下的传入终端通过轴突侧支长芽，取代80%丧失的突触。2、生理学：在一般情况下，肌纤维只有在神经肌肉接头处才对乙酰胆碱敏感，而他处的敏感性几近于零。但一旦失神经后，整个肌纤维对乙酰胆碱敏感性都增高，这些大范围敏感性增高的部分就可以取代原先的接头部位对递质发生反应。除此以外,失神经后降解乙酰胆碱的酶也下降,进一步增加了肌纤维对乙酰胆碱的敏感性,使后者增至正常的1000倍左右,称失神经致敏/过敏。这种方式在CNS也可见。,16,CNS损伤后功能恢复的现代理论3、人和动物的可塑性表现：(1)正常人的眼球是不能在矢状轴上做旋转运动，但通过视反馈训练可以使受试者产生这种生来不具备的运动可能。,17,CNS损伤后功能恢复的现代理论(2)66岁脑干梗死的患者锥体束破坏了93%，急性期每天接受3小时的物理疗法，此后逐渐可以恢复全日工作3年，因步行爬山心肌梗死死亡后行尸检发现其锥体束仅有3%保存完好。(3)猫视力纠正实验-外侧膝状体形态学改变。,18,CNS损伤后功能恢复的现代理论（三）脑的可塑性基础功能重组是脑的可塑性的生理、生化和形态学改变的基础。,19,功能重组（一）概念1、1969年，Luria、Naydin、Tsvetkova、Vinarskaya重新提出并最后完善了功能重组的理论。2、认为脑损伤后残留部分通过功能上的重组,以新的方式完成已丧失的功能,并认为在此过程中,特定的康复训练是必须的。3、将Luria等的理论又称为再训练理论。,20,功能重组（二）机制1、代偿2、突触调制3、轴突出芽和突触更新4、离子通道变化,21,功能重组1、代偿病灶周围组织的代偿对侧大脑半球的代偿脑古、旧部分的代偿行为代偿,22,功能重组1、代偿（1）病灶周围组织的代偿目前认为,大脑皮层的结构和功能并不像建筑上的马赛克一样，即一个部位结构破坏，其承担的功能可由其他部位来完成。GleesP等实验证实：开颅后电刺激找到猴的运动皮层中负责屈拇的小区，摘除后猴的屈拇能力自然丧失，但术后通过训练猴的握力恢复到以前的90%左右，说明屈拇的功能由其他部分的皮层承担。再次开颅找出新的负责屈拇的皮层，发现该部分在原摘除部的周围，再次摘除，猴的屈拇能力又一次丧失，但经过训练猴的屈拇能力又再次恢复，说明其屈拇能力又被代替。摘除对侧大脑仍见到上述现象，说明非对侧代偿。,23,功能重组1、代偿（2）对侧大脑半球的代偿White对猴进行半球的切除实验，术后猴双侧的运动功能均恢复，因而证实每侧半球均有双侧的传出，从而保证了两侧身体的基本功能。Burton于1982年提出的脑功能治疗(BFT)，对年近50、发病已2年余的重症失语患者仍利用次侧半球来代偿言语功能。对顽固性癫痫的儿童行半侧脑摘除，后期经过康复训练，失去的功能仍可以恢复。,24,脑卒中后病灶周围组织及对侧大脑半球的代偿,GrefkesC,FinkGR.Brain.2011May;134(5):1264-1276.,25,功能重组1.代偿（3）脑古、旧部分的代偿哺乳类动物的CNS从发育上可分古、旧和新三部分。新的部分在最外层，占人脑90%左右，位置暴露，由终末血管支配，难于形成侧支循环，易受伤，且伤后不易恢复；除此以外，新的部分单侧性也很明显，因此伤后不易对侧代偿。旧部分在内层，血运较丰富，且有明显的双侧支配，因此新的部分损伤后，有些较粗糙和低级的功能可由古、旧部分来完成。,新,旧,古,26,功能重组1.代偿（4）行为代偿目前认为：CNS损伤后，功能的恢复并不必要复原伤前的行为，而是可以通过学习达到具有相同目的、新的、甚至是异常的、但却可以用来减轻因损伤而形成的缺陷行为。Bach-y-Rita在先天盲人身上利用“触觉-视觉取代系统”进行感觉取代研究，通过皮肤的触觉，可以学会视觉特有的分析方法，还可从事对视力有较高要求的工作。嗅觉损害的老鼠通过训练可采用视觉通过迷宫。,27,功能重组（二）机制2、突触调制指突触在调控系统的作用下突触效率发生了变化的现象。（1）失神经致敏/过敏（2）潜伏通路和突触的启用,28,功能重组2、突触调制（1）失神经致敏/过敏指在肌肉失神经支配后,突触后细胞对其神经化学递质的敏感性增高。20世纪70年代，Glick等实验发现：损伤鼠的单侧黑质后，损伤侧功能削弱，健侧黑质的功能相对亢进，鼠向损伤侧旋转。应用苯丙胺时，由于苯丙胺兴奋了健侧完好的黑质，因而加剧了鼠向损伤侧的旋传。但损伤后一段时间再应用苯丙胺时，由于损伤侧出现了失神经致敏/过敏，结果动物转向健侧旋转。,29,功能重组2、突触调制（2）潜伏通路和突触的启用是指已经存在的但没有发生作用的通路在主要通路失效时发挥作用。Wall等证明：有些感觉纤维进入后根时，不仅终止于其直接进入节段的脊髓处，而且还发出长的轴突进入到所入节段的头和尾端许多个其他节段的脊髓内。正常刺激时，后一类型的传入无反应。但当直接进入脊髓节段的根被破坏时，再用自然或电刺激，在脊髓中即可发现大量细胞对位于被破坏根的头端和尾端的长轴突传入发生反应。,30,功能重组2、突触调制失神经致敏/过敏及潜伏通路和突触的启用所导致的突触效率的变化与以下因素有关：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体敏感性增高侧支长芽时突触的前终端可能扩大侧支长芽时单突触的终端可长成双头新生突触的位置可靠近胞体突触间隙宽度可变窄突触间隙内递质的浓度和突触对递质的回吸收速度增高突触同时释放出协同作用递质突触后位置的敏感性增高树突膜的渗透性增高树突上还有其他突触同时被激活,31,功能重组（二）机制3、轴突出芽和突触更新轴突出芽和突触更新是CNS可塑性的重要形态学基础，也是神经再生的表现。如果以形成新突触为终点，则突触更新包括了轴突出芽在内。,32,功能重组3、轴突出芽和突触更新（1）轴突出芽:再生性出芽：受损轴突的近端再生，重新支配靶细胞。（成年动物难以证明其恢复为有功能的连接）代偿性出芽：同一神经元轴突的未损伤分支扩伸支配靶细胞。侧支反应性出芽：完好的神经元轴突终末在邻近的另一神经元轴突受损时出芽，并与之形成连接以代替蜕变轴突。（可以证明有功能的突触连接）,33,轴突损伤,再生性出芽,代偿性出芽,侧支反应性出芽,34,功能重组3、轴突出芽和突触更新（2）突触更新：指突触的丧失和更换。包括下列步骤:突触脱联及变性产物的清除。轴突出芽及新突触前端的分化。建立新的突触联接。新突触的成熟。出现突触小泡及突触前后膜密度增加。,35,功能重组（二）机制4、亚细胞水平-离子通道变化离子通道改变作为CNS可塑性一种表现，源于对MS患者的研究。MS以病情的缓解和复发交替为特点，患者生前核磁共振检查和死后尸检往往发现病理变化远比临床症状重。Waxman对此问题进行了深入的电镜和电生理研究，证实：髓鞘再生后冲动传导的恢复是以Na+通道重组为基础的，脱髓鞘轴膜上出现结构上的重组,表现为在原先没有Na+通道之处出现Na+通道，使冲动传导得以进行。,36,CNS损伤后功能恢复的现代理论二、中枢神经再生（一）概念神经再生是指神经干细胞增殖、分化为新的神经细胞，并整合到既有神经网络的过程。必须有新的有功能的突触接触为目的。,37,CNS损伤后功能恢复的现代理论二、中枢神经再生（二）历史1、1965年Altman首次在成年大鼠脑内发现H3胸腺嘧啶标记的新生神经元，打破了中枢神经不可再生的观念。2、1992年Reynolds创造性地建立了体外培养成年哺乳动物脑内神经干细胞的方法，证实了成年哺乳动物脑内存在神经干细胞。3、1997年McKay正式提出了神经干细胞的定义，认为神经干细胞是指能够分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并具有自我更新和增殖能力的细胞群。,38,CNS损伤后功能恢复的现代理论4、实验性中风模型中，观察到脑室下层的成神经细胞迁移到纹状体，并表达新纹状体中棘状投射神经元的标记物，表明其具有代替局部缺血后丢失的神经元的潜能。5、Minger对卒中后1周死亡的84岁老年女性患者大脑进行免疫组化，发现在梗死灶周围及远离部位都有神经干细胞，并且大量的神经干细胞仅在梗死区域被发现，而在相应的对照侧却未被发现。另外，在两侧的侧脑室壁都能见到神经干细胞的增殖。,39,CNS损伤后功能恢复的现代理论二、中枢神经再生（三）机制1、目前普遍认为，成年哺乳动物的中枢神经再生持续存在于脑的两个区域：脑室下层(SVZ)和海马齿状回颗粒下层(SGZ)，也称“神经发生区”。2、脑卒中可诱导脑内多处内源性神经干细胞增殖、分化、迁移，参与修复缺损的神经功能。,40,生理性神经再生机制,BellenchiGC,VolpicelliF.JNeurochem.2013Jan;124(2):159-67.,41,病理性神经再生机制,LIUHui-hua.ChineseMedicalJournal2013;126(12),42,病理性神经再生机制,LIUHui-hua.ChineseMedicalJournal2013;126(12),43,CNS损伤后功能恢复的现代理论三、其他（一）神经机能联系不能（远隔功能抑制）（二）交互性半球间抑制（经胼胝体抑制）（三）热休克基因和早期反应基因（四）病灶区神经-血管恢复,44,CNS损伤后功能恢复的现代理论（一）神经机能联系不能（远隔功能抑制）1、半球梗死或出血的轻偏瘫病人中，往往会出现不同程度的同侧小脑性共济失调，可能是交叉性小脑神经机能联系不能。2、非优势半球梗死或梗死并未累及语言中枢的患者，可出现语言障碍，单侧幕上梗死的患者也可出现吞咽构音障碍，这些现象可能与神经机能联系不能有关。,45,CNS损伤后功能恢复的现代理论（一）神经机能联系不能（远隔功能抑制）1、概念脑的一部分区域损伤后,其他非损伤脑区域丧失来自损伤区的正常传入冲动,引起非损伤区“休克”,导致非损伤区也不能正常发挥作用而出现神经功能缺损症状。,46,CNS损伤后功能恢复的现代理论（一）神经机能联系不能（远隔功能抑制）2、机制(1)目前认为可能是代谢性远隔性功能抑制引起。(2)Sutton等于1985-1989年在实验中证实：动物CNS损伤后脑代谢功能广泛性抑制,表现为脑局部葡萄糖利用的代谢率、细胞色素氧化酶和-甘油磷酸去氢酶的活性降低，这些变化导致动物的行为显著受抑。随着急性阶段的消退，这种抑制消失，故动物得以从“休克”中恢复。,47,交叉性小脑神经机能联系不能,JeonYW,KimSHMS.KoreanJRadiol.2012Jan-Feb;13(1):12-9.,48,CNS损伤后功能恢复的现代理论（二）交互性半球间抑制（经胼胝体抑制）1、概念正常状态下，双侧大脑半球皮质存在一种程度相似的经胼胝体的相互抑制，两侧半球通过交互性抑制达到并维持功能相互匹配的平衡状态。,49,CNS损伤后功能恢复的现代理论（二）交互性半球间抑制（经胼胝体抑制）2、机制（1）正常状态下：交互性半球间抑制是正常存在的神经生理特性，表现为一侧初级运动中枢(M1)对另一侧M1的抑制，可能是由发出抑制的M1区通过兴奋性神经元经胼胝体与对侧的抑制性中间神经元形成突触联系而实现。语言功能、躯体感觉功能等诸方面也存在交互性半球间抑制。,50,CNS损伤后功能恢复的现代理论（二）交互性半球间抑制（经胼胝体抑制）（2）病理状态下：大