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肿瘤基础知识培训,肿瘤基础知识,(一)肿瘤学概论(二)肿瘤治疗概论,肿瘤学概论,肿瘤学概论,肿瘤的基本概念和病理形态肿瘤发生的机理与机制肿瘤流行病学肿瘤的预防,肿瘤学概论,肿瘤的基本概念和病理形态肿瘤发生的机理与机制肿瘤流行病学肿瘤的预防,肿瘤的概念,是机体多种内外致瘤因素的作用下，引起细胞异常增生,逃避免疫系统的监视而形成的新生物，常表现为肿块。来源于正常细胞，但不同于正常细胞（结构，功能，代谢明显区别）肿瘤细胞具有超正常的增生能力,肿瘤的病理,肿瘤的形态肿瘤的组成良、恶性肿瘤的区别肿瘤的命名与分类肿瘤的分级肿瘤的病理分期,肿瘤的形态,大体形态：形态，体积，颜色，结构，质地，包膜，蒂，数目组织形态：实质（肿瘤细胞）和间质（结缔组织及血管）超微形态：与正常细胞，仅有分化程度和异形程度的区别免疫组织化学：肿瘤标志,肿瘤的形态,肿块弥漫生长溃疡,肿瘤的组成,肿瘤的实质：肿瘤细胞与其起源组织有不同程度的相似保留部分其起源组织的功能分化（differentiation）越高，形态功能和组织排列越接近正常组织,肿瘤的间质：结缔组织、血管、淋巴管,良、恶性肿瘤的区别,肿瘤:新生物性疾病,肿瘤细胞的异常生长,良性肿瘤,恶性肿瘤,良性肿瘤“正常”细胞过度增殖,恶性肿瘤异常细胞无法控制的增殖，能侵犯远处器官,正常细胞,恶性细胞,良、恶性肿瘤的区别,良、恶性的主要鉴别依据：分化程度；有无转移复发性。良性肿瘤可恶变交界性肿瘤：血管内皮瘤，非典型性脂肪瘤,良性肿瘤,大量的异常增生细胞非癌、缓慢生长、包膜完好、不发生扩散的肿瘤良性肿瘤不侵润周围组织，因此可以相对容易地利用外科手术摘除,正常细胞,良性肿瘤细胞,肿瘤包膜,恶性肿瘤,由结构性异常细胞组成，生长迅速，可侵润周围组织并发生转移恶性肿瘤侵润周围组织，因此较难利用外科手术摘除,正常细胞,恶性肿瘤细胞,正常细胞,癌细胞,良、恶性细胞的比较,良性肿瘤和恶性肿瘤的区别,恶性肿瘤的命名与分类根据不同的来源,肿瘤来源癌上皮(内皮)组织腺癌腺体内皮组织骨肉瘤骨脂肪肉瘤脂肪组织白血病造血组织淋巴瘤淋巴组织肝癌肝脏黑色素瘤色素沉着,恶性肿瘤的命名与分类根据恶性程度,低度恶性中度恶性高度恶性,恶性肿瘤的命名与分类根据生长方式,原位癌（0期）：局限于上皮层内侵润癌（T）：向深处（黏膜下）侵润转移癌（M）：转移到远处器官,恶性肿瘤的命名与分类根据解剖部位,肺癌胃癌食管癌大肠癌其它,肿瘤的分级-病理分级,可表明肿瘤的恶性程度为临床治疗和预后提供依据通常只用于恶性肿瘤有的分为2级，有的分为3级或4级例如：3级分类法：“”、“”、“III”表示或“高度分化”、“中度分化”、“低度分化”,肿瘤的分期,TNM系统国际抗癌联盟（UICC）建立国际上普遍接受帮助临床医师制定治疗计划，评价治疗结果两种分期方法：临床分期（治疗前临床分期），又称为TMN（或CTMN)。病理分期（手术后病理分期），又称为PTMN。,肿瘤的病理分期TNM系统,T：原发肿瘤的范围N：区域淋巴结转移情况M：远处转移情况病理分期：加上组织病理分级（G）,肿瘤的病理分期TNM系统,TNM分期,TumorNodesMetastasis,肿瘤的病理分期TNM系统,T:原发肿瘤Tx：肿块不能通过临床评判T0：有恶变迹象,但无初期瘤变损伤T1-4：肿瘤大小和侵润范围逐步扩大Tis原位癌N：淋巴结转移Nx：局部淋巴结不能通过临床评判No：局部淋巴结无异常显示N1-4：局部淋巴结转移程度逐渐加重,M：转移Mx：无法评判有否转移Mo：无可知的远处转移M1-4：有远处转移G：组织病理学分级GX：分化程度不能确定G1：分化好G2：中分化G3：分化差G4：未分化,肿瘤学概论,肿瘤的基本概念和病理形态肿瘤发生的机理与机制肿瘤流行病学肿瘤的预防,G0期（代谢）,M期(1小时),分裂末期细胞核周围形成细胞膜并形成两个新的细胞,分裂中期纺锤体附着于染色单体上，染色体开始分裂,分裂前期染色体(包括DNA)形成相同的染色单体并向细胞中心靠拢,分裂后期两组新的染色单体形成并向细胞两端分开,G1期（合成准备）(18小时),S期（DNA复制）(20小时),G2期（合成分裂所需组织）(3小时),普通细胞周期,染色体突变，如缺失,如：染色体3,在一些肿瘤中染色体组结构显示有变化,遗传物质中基因的随机突变,正常细胞,致癌物质,开始,肿瘤细胞,肿瘤发生的机理与机制-基因突变,正常细胞,变异细胞,突变细胞,恶性肿瘤细胞,肿瘤发生的机理与机制-基因突变,如：化学致癌物，放射物，激素,保护因素,诱发因素,致癌物,环境因素（化学与物理），生物因素（致癌病毒）,遗传因素,肿瘤发生的机理与机制-癌症的诱发因素1,肿瘤发生的机理与机制-癌症的诱发因素2,化学因素：烟草，槟榔，黄曲霉素等生活方式及有关职业如染料工人等物理因素：辐射-白血病，乳腺癌，肺癌；紫外线-皮肤癌；致病病毒：鼻咽癌-EB病毒；宫颈癌-HPV病毒遗传因素：个别单基因遗传肿瘤多为肿瘤倾向性-肿瘤的家族聚集性，如乳腺癌,肿瘤生长对机体的影响？,恶性肿瘤对机体的影响,压迫正常组织血管，同时形成自身的血供，从而导致肿瘤床的组织缺血和坏死消耗正常组织的营养物质，最终导致器官衰竭释放异常的酶类和毒素损伤正常人体组织和癌组织,一万亿个细胞细胞数(对数)一个细胞,1cm3肿块,一公斤肿瘤,临床不易察觉的肿块,临床可诊断的最小肿块,临床容易检测到的肿块,致命的细胞数量,时间,肿瘤生长速度(Gompertzian曲线)-对数速度,10121010108106104102100,肿瘤生长,肿瘤的临床表现,皮肤、腹部、软组织中肿块异常肿大的淋巴结疣或黑痣发生明显变化持续性消化不良、便血、血尿声音嘶哑，吞咽困难阴道异常出血视力障碍原因不明的体重减轻,无特异性,多样,肿瘤诊断,病史体格检查影像学及特殊检查手段X线，B超，CT，MRI，介入内窥镜（消化道，泌尿道）生物标记物（CEA，AFP）探查手术,最初的线索,定位、定性、定量,只有得到病理诊断才能明确诊断,肿瘤转移途径,肿瘤,淋巴道,血道,种植性,全身各处淋巴结,门静脉,肺循环,体循环,椎静脉,肝,肺,骨,脑,腹膜胸膜脑膜,淋巴结,最终由淋巴管进入血液(血行播散),脾,转移途径,恶性细胞生长,局部侵润,局部扩散,远处播散,肿瘤细胞转移到淋巴结,原发肿瘤,从原发灶转移而来的肿瘤,原发肿瘤,肿瘤转移,肿瘤学概论,肿瘤的基本概念和病理形态肿瘤发生的机理与机制肿瘤流行病学肿瘤的预防,肿瘤流行病学,常用的指标发病率(incidencerate)：指一年中发生新病例数，常以10万分率/年表示患病率(Prevalencerate)：时点，时期中发生的新，老病例数死亡率(Mortalityrate)：指一年中死亡病例数，常以10万分率/年表示流行病学研究方法描述性研究：死因回顾调查，全世界肿瘤流行情况分析性研究：生态学研究，病例-对照调查，队列调查实验和干预性研究理论研究,肿瘤种类肺癌大肠癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病,发达国家(排名)454.6(1)389.2(2)347.9(3)333.0(4)177.2(5)148.2(6)116.1(7)82.7(12),发展中国家205.9182.9224.2336.458.671.2121.8105.5,发病数(1000),男4.33.3,百分比,女3.2,DatafromWorldHealthOrganization,1990,常见肿瘤类型,癌症全球主要死亡原因,WHO报道：2005年全球死亡总数5800万，而全球癌症死亡人数达760万，占所有死亡人数的13导致癌症死亡的主要癌症种类为：肺130万/年胃100万/年肝66万/年结直肠65万/年乳房50万/年,肿瘤流行病调查中国,-LungcanceristheleadingincidenceinChina,396,368newcaseperyear.-Therearehugeunmetneedsforphysiciansandptstoseeknewagentsasthehighestmortality.,IncidenceThenumberofnewcasesofaspecificdisease(peryear)MortalityThenumberofdeathsofaspecificdisease(peryear),肿瘤学概论,肿瘤的基本概念和病理形态肿瘤发生的机理与机制肿瘤流行病学肿瘤的预防,影响情绪和心理,破坏生活,生理上的疾病,癌症的危害性,预防肿瘤-消除致癌因素,饮食避免过度肥胖减少脂肪摄入量吃高纤维食物吸烟戒烟放射线减少X线照射,职业避免从事某些职业(如：印刷、化工、纺织工、煤矿工)尽量减少工作环境中的致癌物质阳光避免过量晒太阳/使用防晒霜疫苗接种,早期发现，早期诊断，早期治疗,知识普及公共活动学校教育专业从教人员肿瘤普查健康检查对癌前状态和癌前病变的随访对肿瘤早期症状的警惕,早期发现，早期诊断，早期治疗,检查诊断宫颈刮片(宫颈癌)乳房造影(乳房癌)自我检查(如：乳房、睾丸、肿块)直肠指检(前列腺癌/直肠癌)大便隐血试验(肠癌)直肠乙状结肠镜检查(肠癌),肿瘤治疗概论,肿瘤治疗：基本考虑因素,病史（一般状况、先前治疗、主要脏器功能）病理组织学评估+分级临床分期体力状态评分,肿瘤活检显微镜检查,组织学及分期：制定治疗策略的主要标准,组织学确立诊断确定肿瘤类型(组织学分型)确定分化程度(肿瘤的侵袭性)分期描述疾病在诊断时的发展程度,15,肿瘤的病理诊断,细胞学组织学,痰外周血骨髓液浆膜腔积液淋巴结印片脑脊液细针穿刺,病理标本分类,组织分级系统:分化的程度,分化细胞在生长过程中获得的形态及功能特性，使其具有特殊的生理功能肿瘤细胞与正常细胞相比分化程度不一-高分化肿瘤:I级-中分化肿瘤:II级-未分化肿瘤=间变肿瘤:III级肿瘤分级影响预后组织学分级越高预后越差,17,肿瘤的分期,肿瘤的分期系统描述恶性肿瘤扩散或转移的程度TNM分期系统T：肿瘤的大小N：淋巴结侵犯程度M:转移再根据具体情况划分I、II、III、IV期,体力状态评分,肿瘤治疗的目标,治愈杀灭所有肿瘤细胞恢复正常健康尽快并尽量减少损伤的情况下，达成功能治愈缓解减少肿瘤的增长减轻疼痛及其他症状延长生命提高病人生活质量,治疗相关综合症造血生长因子(CSF)镇吐药化疗保护剂,肿瘤的治疗,抗肿瘤治疗,外科手术,放疗,化疗,内分泌治疗,免疫治疗及生物治疗,相关治疗和对症治疗,肿瘤相关症状镇痛药物双磷酸类药物,外科治疗,大多数实体瘤的治疗首选根治性手术:切除全部肿瘤及其侵犯部分-技术上的考虑:解剖部位,肿瘤大小,.-功能和美观问题细胞缩减术=减瘤手术减低肿块以提高后续治疗的疗效(放射治疗,化疗)转移灶的手术切除:在个别病例中可能具有一定价值,外科治疗,最早用于治疗肿瘤的手段治疗绝大多数实体肿瘤首选手段对绝大多数实体瘤是唯一的根治机会,面临问题功能丧失，切缘癌组织残留复发，转移,范围、指征术式的更新,目前地位：综合治疗的重要组成部分,肿瘤的放射治疗,高电压放射光束聚集肿瘤部位,放射源,肿瘤部位细胞内DNA的生理性破坏,肿瘤治疗放疗,已有100多年历史50年代后期60钴治疗机出现，使放疗剂量达到足以根治某些肿瘤的水平放疗敏感肿瘤：鼻咽癌；淋巴瘤；小细胞肺癌；乳腺癌；生殖系统肿瘤；皮肤鳞癌.,放疗的副作用,脱发疲劳恶心、呕吐骨髓抑制,放疗部位上皮组织溃疡放疗部位的皮肤灼伤/溃疡,化疗,细胞毒性药物:通过抑制细胞生长和分化起作用可以治疗播散性或转移性疾病抗增殖作用无选择性对肿瘤细胞的细胞毒性疗效对健康细胞的细胞毒性毒性反应,“化疗的理念”疗效与毒性之间的最适平衡,23,化疗概论,细胞周期化疗药物简介化疗的基本原则化疗的评估(疗效,安全性，生活质量）,细胞周期,细胞分化,细胞生命周期,时间,细胞分裂M,G2期,(染色体复制)S期,G1期,四个连续的细胞增殖期G1:DNA合成前期（有丝分裂后期）S:DNA合成期G2:DNA合成后期（有丝分裂前期）M:有丝分裂期,静止期G0,细胞周期的有丝分裂期（M期）,纺锤丝,前期,细胞中心粒,染色体,中期,后期,末期,核膜,卵裂沟,收缩环,细胞浆移动,根据化疗药物对细胞增殖周期及其各时相的不同：周期特异性药物（CCSA)S期特异性药物，如抗代谢类药物M期特异性药物，如植物碱类周期非特异性药物(CCNSA)如烷化剂，抗生素和铂类,化疗药物分类,化疗药物分类,化疗药物的作用部位,化疗剂量体表面积的计算方法,计算图,高度体表面积体重,病人身高和体重连线为病人的体表面积,化疗药物的剂量强度,剂量强度:不论给药途径、用药方案如何，治疗周期中单位时间内所给药物的剂量单位：mg/m2/周相对剂量强度：实际给药剂量强度与推荐剂量强度之比,每次给药剂量降低延长给药间隔,剂量强度降低,联合化疗原则,单药必须已被证明有临床疗效不同作用机制的药物联合药物之间有协同或相加作用无交叉耐药性毒性作用无相加或重叠,联合化疗策略,效益,不同的作用机制无不良反应的累加不同抗药性机制,疗效,安全性,化疗药物的毒性,杀灭分裂期细胞肿瘤细胞正常快速增值的细胞-造血干细胞-上皮细胞,毒性是化疗的一个组成部分,常见的副反应血液系统毒性胃肠道毒性脱发特殊的副反应蒽环类药物的心脏毒性顺铂的神经毒性及肾脏毒性伊立替康的迟发性腹泻紫杉醇的神经毒性多西他赛的液体潴留,等剂量限制性毒性：严重的不良反应，限制化疗剂量强度的增加,28,化疗常用支持治疗,消化系统止吐药多巴胺受体拮抗剂（胃复安）中枢5-HT受体拮抗剂（呕必停，康泉.）血液系统升白药集落刺激因子G-CSF（惠尔血.）Gm-CSF（升白能）促红细胞生成素EPO支持治疗抗生素止痛剂：美施康定，罗通定营养补充剂：静脉营养混合剂；配方全流质（安素）起改善症状作用的中药,化疗药物的耐药性,耐药性,药物转运或摄取机制改变,酶的改变,DNA修复机制改变,先天性获得性,多药抗药相关蛋白,受体减少或被封闭,化疗的方式,晚期肿瘤的姑息性化疗（一线，二线.）术后辅助化疗术前新辅助化疗特殊化疗途径：腔内；鞘内；动脉插管等,姑息化疗,针对晚期或肿瘤无法根治性切除的患者目的：缓解症状、改善生活质量、延长生存,辅助化疗,通常在患者得到理想的局部治疗清除了原发性病灶后而采用的全身治疗（化疗和或激素治疗）目的：消灭微转移灶,新辅助化疗,在手术之前进行的化疗目的：缩小手术范围、减少损伤、保全组织功能，同时消灭微转移灶,合理使用化疗药物的策略,化疗前必须得到明确的病理诊断全面了解患者对化疗的耐受性完全杀灭：诱导缓解巩固与强化治疗尽量使用联合化疗确定治疗目标：根治；姑息；（新）辅助用药个体化重视对毒副反应的处理,化疗的评价,客观疗效方面安全性方面生活质量方面,实体瘤化疗短期疗效评定标准缓解率:WHO与RECIST疗效评价标准比较疗效WHORECIST(两个最大垂直径乘积变化)(最长径总和变化)CR全部病灶消失维持4周全部病灶消失维持4周PR缩小50%维持4周缩小30%维持4周SD非PR/PD非PR/PD(开始治疗4周后）PD增加25%增加20%或出现新病灶或出现新病灶,ORR=CR+PR,WHO实体瘤疗效评价标准,1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准存在问题(1)可评价和可测量大小病灶的改变混为一体(2)最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定。(3)PD的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤(可测量肿瘤病灶的总和)不明确(4)新的影像学方法(CT和MRI)出现,RECIST实体瘤疗效评价标准,1994年EORTC、美国NCI和加拿大NCI直至1998年10月取得了一致的意见。采用单径测量方法RECIST(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)首次在1999年ASCO会议上介绍。,RECIST,可测量病灶(至少有一个可测量病灶)：用常规技术，病灶直径长度20mm或螺旋CT10mm的可精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变(包括小病灶即常规技术长径20mm或螺旋CT10mm)包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。,RECIST测量方法,CT和MRI：目前最好并可重复随诊超声捡查：仅用于测量临床表浅病灶，皮肤病灶应有标尺大小的彩色照片。胸部X片：一般不推荐。最好CT扫描。内窥镜和腹腔镜：尚未广泛的应用。可证实病理组织上的CR。肿瘤标志物：不能单独应用。细胞学和病理组织学：在少数病例，鉴别CR和PR，,RECIST基线的评价,可测量的目标病灶至少有一个应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个，全部病灶总数最多10个非目标病灶所有其它病灶，不需测量的病灶在随诊期注意其存在或消失。,疗效评价指标,RR:ResponseRate缓解率CR+PRDCR:DiseaseControlRate疾病控制率CR+PR+SDDurationofoverallresponse:总缓解期从第一次出现CR或PR，到第一次诊断PD或复发的时间,疗效评价指标生存期,OS：OverallSurvival总生存从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间DFS:DiseaseFreeSurvival无病生存随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡PFS：ProgressionFreeSurvival无进展生存时间从随机化开始至疾病进展或由于各种原因导致患者死亡*的时间TTP：TimeToProgression疾病进展时间从随机化开始至出现疾病进展的时间*依据方案不同而有不同定义,BR.21:总生存期,生存率(%),生存期（月）,1007550250,051015202530,(n=488),对照组,(n=,243,),中位生存期(月),6.7,4.7,中位生存期增加42.5%,ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:12332TarcevaSummaryofProductCharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd,特罗凯,BR.21:总生存期,生存率(%),生存期(月),1007550250,051015202530,(n=488),安慰剂,(n=,243,),1年生存率(%),31,22,1年生存率提高40.9%,ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:12332TarcevaSummaryofProductCharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd,特罗凯,安全性评估治疗的毒性,治疗的毒性可通过副反应的发生率和严重程度来评估评估方法：-WHO毒性分级（I-IV）-NCI毒性分级NCI-CTCV.3.0,生活质量评价,Healthrelated,.,Health-relatedqualityoflife,HRQOL作为一种新的医学评价技术，全面评价疾病及治疗对病人造成的生理、心理和社会生活等方面的影响,Newevaluationtechnologyphysiologypsychologysociallife,肿瘤患者的生活质量问卷,EORTC（欧洲癌症研究与治疗组织）核心模块QLQ-C30(测量5个功能性，3个症状性，总体健康和生活质量评分）特异性模块（针对不同肿瘤）：肺癌QLQ-LC13（肺癌引起的多种或单一症状，放化疗引起的不良事件）,.ECOG（美国东部肿瘤协作组）核心模块FACT特异性模块（针对不同肿瘤）：肺癌FACT-L,EORTCQLQC30,EORTC肺癌QLQ-LC13,ECOG肺癌患者的治疗功能性评价FACT-L问卷,FunctionalAssessmentofCancerTherapyLungQuestionnaire由35个项目组成(包括共性和特异性模块）问卷包括5方面的内容：生理状况、社会/家庭状况、功能状况、情感状况以及肺癌的症状。答案由“一点也不”至“非常”不同程度的选择构成。,/,ECOG肺癌患者的治疗功能性评价FACT-L问卷,ECOG肺癌患者的治疗功能性评价FACT-L问卷,ECOG肺癌患者的治疗功能性评价FACT-L问卷,ECOG肺癌患者的治疗功能性评价FACT-L问卷,ECOG肺癌患者的治疗功能性评价FACT-L问卷,肺癌患者症状评分亚量表患者量表Lungcancersymptomscale(LCSS),肺癌患者症状评分亚量表观察者量表Lungcancersymptomscale(LCSS),肺癌患者症状评分亚量表观察者量表Lungcancersymptomscale(LCSS),肿瘤的靶向治疗,定义：抗肿瘤药物靶向性地与肿瘤的不同特异性位点（靶标）发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小，是目前最理想的治疗模式。是建立在肿瘤分子生物学的研究发展基础之上的。,肿瘤的靶向治疗,甲磺酸伊马替尼表皮生长因子抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼曲妥珠单抗：HER-2/neu蛋白（erb-B-2）利妥昔单抗：CD20B细胞淋巴瘤贝伐单抗：VEGF舒尼替尼：多靶点,肿瘤的介入治疗,经动脉灌注抗癌药物动脉栓塞超声导引经皮肝癌无水乙醇瘤内注射经皮经肝门静脉穿刺经导管减压术,肿瘤的激素治疗,基本原理消除激素依赖的肿瘤细胞的激素刺激缩小肿瘤大小，且毒副作用相对较轻减轻肿瘤相关的症状主要用于乳腺癌、前列腺癌和泌尿系统肿瘤部分血液学肿瘤用于水肿、炎性反应、纳低/肿瘤引起的恶液质(如甲孕酮),乳腺癌病人激素受体测定,受体情况激素治疗的有效(%)ER-，PR-10ER-，PR+50ER+，PR-30ER+，PR+70ER，雌激素受体、PR，孕激素受体,有关的激素药物,雌激素乙烯雌酚(DES)乙炔雌二醇孕激素甲孕酮(MPA)甲地孕酮(MA)雄激素睾酮、氟烃甲基睾丸素、睾内酯激素拮抗剂甲地孕酮(男性)、甲烯孕酮、甲孕酮、三苯氧胺,皮质类固醇强的松肾上腺抑制氨基苯乙呱啶酮促性腺激素(GnRH)/LHRH类似物leuprolide,g