药物天然产物构效关系研究.ppt

天然产物的构效关系研究（structure-activityrelationship）,基本结构与分子整体性药物药效学与化学结构的关系,天然产物的构效关系研究,药物的化学结构与生理活性的关系（简称药物的构效关系）是天然产物化学研究的中心内容，也是药物设计的基础。先导化合物：又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。,天然产物的构效关系研究,第一节基本结构与分子整体性第二节药物药效学与化学结构的关系第三节构效关系实例第四节药物与受体间的立体互补性第五节药物与受体间的作用力,基本结构与分子整体性,第一节基本结构与分子整体性,药物的基本结构药物的结构特异性药物的分子整体性药效团,从分子水平来认识药物为什么能够治疗疾病有两种学说：基团学说；基本结构学说。问题的提出：1898年Ehrlich在从事组织的染色工作时就注意到染料的选择性染色的问题：为什么特殊的细胞或细胞的特殊部分可以和特殊的染料结合?这涉及到选择性亲和力的问题。,Ehrlich的免疫侧链学说,Ehrlich在研究免疫反应时设想毒素的分子中具有固着基团和毒性基团，固着基团一旦固着在细胞的侧链上，毒性基团就对细胞产生毒性作用，使细胞失去原有的功能。为厂抵御毒素的侵害，组织的细胞产生过量的侧链，过多的侧链从细胞释放到血流中，就是所谓的抗体或抗毒素，它们与毒素在血流中结合，防止毒素侵害细胞。这就是Ehrlich的免疫侧链学说,药物的基本结构(与基团说不同)药物化学家发现具有相同生理作用的药物，在分子结构中往往可以找到相同的或相似的结构部分，认为这种结构部分是产生这类生理作用的必要部分，称之为基本结构。人们也发现了具有相同生理作用的药物之间却找不出任何相似的结构部分，例如全身麻醉药催眠镇静药解热镇痛药等。,药物的基本结构,药物的基本结构,此外，还发现具有基本结构的药物类型，它们的基本结构中可变部位的多少及可变部位的可变范围也各有不同如局部麻醉药的基本结构如下图（4-1）所示由此导致了对结构特异性的认识。,图（4-1）,药物的结构特异性,药物的结构特异性（与基本结构不同）药物的生理作用与化学结构找不出任何共同关系(即基本结构)的为结构非特异性药物；药物的生理作用与化学结构存在依赖关系（化学结构稍改变就失去原有的生理作用）的称为结构特异性药物。根据结构特异性的概念，可以把药物分为两大类，即结构非特异性药物和结构特异性药物。,药物的结构特异性,对于结构特异性药物来说，其基本结构可变的部位的多少以及可变的范围不同。例如：如下图中局部麻醉药的基本结构中有四个部位可以改变分别是：Ar、X、而每个部位可改变的范围也大。,药物的结构特异性,Ar代表芳环一些简单杂环和芳环取代均可能有局部麻醉作用而以苯环的局部麻醉作用较强；X可是O（酯类），S（硫代酯类），NH（酰胺类）。表示为烃基链表示为仲胺基或叔胺基。,药物的结构特异性,还有一些药物的基本结构中的可变部位和可变范围更小，例如烟酸类和维生素B6.烟酸类化合物只有在人体内能变为烟酰胺时才能有维生素的作用，因此，它的基本结构为：其中X为羟基，氨基或酯基，其可变范围和部位很少。,药物的结构特异性,小结：药物的基本结构中可变部位的多少与其可变范围的大小反映了药物的生理作用与化学结构间依赖关系的深浅基本结构中可变部位多且可变范围大的，其生理作用与化学结构间依赖关系浅，反之则依赖关系深.这种依赖关系的深浅就是结构特异性的高低。,药物的分子整体性,药物的分子整体性对药物生理作用依赖于药物分子整体性的认识是人们对药物构效关系认识的进一步发展。化合物的化学活性和理化性质与化合物分子结构整体性密切相关。众所周知，某种功能基团具有某些化学反应性能和理化特性而分子中的其他基团或结构部分的存在可以增强或减弱这些化学反应性能和理化特性。即药物的生理作用不仅依赖于其基本结构，还依赖于药物分子的整体性。,药物的分子整体性,药物的化学结构尽管具有产生某种生理作用的基本结构,但由于有其他结构部分的存在，或基本结构上带有不同的基团，导致理化性质的改变或立体大小，构型，构象的不同，而增强或减弱其生理活性，甚至破坏其生理活性或产生另外的生理作用。,药物的分子整体性,普鲁卡因及其衍生物的相对水解速度,药物的分子整体性,小结：基本结构相同但由于取代基的不同而出现生理活性的变化,或生理作用不同，或作用的部位不同等.可见构效关系的认识只停留于基本结构水平是不够的，还需要考虑药物分子的整体性。,药效团,药效团的认识是人们对药物的化学结构与生理作用关系认识的更进一步的发展。药效团是在三维空间中具有一定距离和排列的几个结构部分或基团的总称，这和以前基团学说(指单个基团)对药效团的认识完全不同。两个药物可以有不同的化学结构，但具有相同的药效团就可能具有相同的生理作用。基本结构是化合物分子的基本骨架，而药效团则超越了基本骨架这样，不同基本结构的药物可能存在相同的药效团。,药效团,药效团,在1974-1975年几乎同时有四个实验室报道了分离出内源性具有阿片镇痛作用的肽。以后，对甲硫内啡肽和亮脑啡肽从种种途径研究它们的构象，最后X光结晶学的研究表明亮脑啡肽的构象与吗啡的相仿。在它们的分子间可以找到在空间中的排列和距离相似的几个结构部分及基团。这样，化学结构完全不同的吗啡和脑啡肽具有相同阿片受体激动作用得到了解释，药效团在药物的化学结构与生理作用关系中的作用得到进一步的认识。,第二节药物药效学与化学结构的关系取代基对生物活性的影响：烷基卤素羟基与巯基醚基与硫醚酸性基团碱性基团硝基,药效学与化学结构的关系,受体（化学受体）类型众多的药物进人体内为什么均可选择性地作用于不同的组织内发挥各自的生理作用?药物为什么有些是结构特异性的，有些是结构非特异性的，而且药物的结构特异性有高低之分?这些问题用受体学说可以得到适当的解释。细胞中存在两种彼此分离的物质，一种是接受物质，另一种是功能物质，接受物质可以确定或改变功能物质的作用，这就是Langley提出的受体概念。受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。,Ehich在研究化学物质对锥虫的作用时发现砷类化合物、偶氮染料和碱性三苯甲烷类染料三类化合物可杀灭锥虫，但在实验过程中在连续用一种化合物处理时可产生耐药性。但锥虫对其中一种化台物阿托西（砷类）产生耐药性后，对其他砷类化合物也同样有耐药性，但对其他两类化合物，即偶氮化合物和碱性三苯甲烷类化合物则没有耐药性。为了解释这种现象，Fhich提出锥虫的原生质中存在不同的，”攻击部位”，它们各与特定的药物具有特殊的亲和力。当长时期用一种药物处理时，与其结合的”攻击部位降低了它的亲和力，使出现耐药性。Mhich进一步推广了他的观点，认为所有细胞都具有这些”攻击部位”，他统称之为“化学受体”。,药效学与化学结构的关系,受体具有两个功能：（1）识别特异的信号物质-配体，识别的表现在于两者结合。（2）把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。,药效学与化学结构的关系,从有机化学方面考虑，化合物的反应活性取决于其化学结构，往母体化合物上引入不同的取代基，则会使化合物的反应活性发生变化。一般来说，反应活性强的化合物，其生理作用也强(包括毒性)。因为化合物的反应活性强，在体内可以和多种生物大分子生作用，表现出多种的生理作用，因此毒副作用就强。没有化学活性的化合物，其生理作用也是惰性的。,药效学与化学结构的关系,药物进入体内与特定的受体结合是受体对药物识别的过程。受体对药物有高度的识别力，只与特定的药物(统称配体)结合。受体的识别力在于其活性部分的结构特异性，包括电性的分布，疏水性及三维构象等。药物(配体)只有在结构上与受体的活性部位具有互补时才能与受体相结合。受体活性部位的结构特异性及构象的可变性各有不同，由此反映出各类药物结构特异性高低的差异。,药效学与化学结构的关系,药物必须在化学结构上满足受体的要求才能被受体所识别，即与受体结合。药物的结构与受体必须具有一定的互补性才能与受体结合。药物与受体之间的作用力主要包括离子吸引、离子偶极、偶极偶极、氢键、电荷转移、范德华引力等。,药效学与化学结构的关系,具有相同药效团的化合物，由于分子中其他结构部分或取代基的不同，会影响化合物生理作用的强弱，如果在分子中引入那种可以成为与受体相互结合的新结合点的取代基，就可能使药效团发生变化，而产生其他类型的生理作用。从有机化学方面考虑化合物的反应活性取决于其化学结构，在母体化合物上引入不同的取代基，则会使化合物的反应活性发生变化。,烷基,烷基烷基为给电子的疏水性基团，化合物分子中引入烷基，可以使分子中电荷密度的分布发上变化，同时增大化合物的脂溶性和分子体积。随碳原子数目的增多，烷基的疏水性和立体大小也增大，但给电子的能力几乎不变因此化合物与受体间的作用力，如果是以疏水性结合或立体相互作用为主，则引入烷基可增强与受体的亲和力。,烷基,2,6-二甲基苯胺类化合物的局部麻醉持续时间随着引入烷基碳原子数目的增大而延长。但化合物的生理活性不会随着它们的增大而无限制的增大。下表中的数据仅代表在一定的范围内局部麻醉持续时间与碳原子数目的关系，若继续增大碳原子数到一定值后，局部麻醉持续时间会缩短。,烷基,表5-12,6-二甲基苯胺的酰胺类化合物的局部麻醉持续时间,烷基,烷基的给电子效应会影响到化合物中电子的分布，因而影响其解离度，进而影响生物活性。例如磺胺嘧啶，由于嘧啶环的吸电子效应，使磺酰胺基有较大的解离度，磺胺甲嘧啶和磺胺二甲嘧啶，由于嘧啶环上有一个和两个甲基的给电子效应，而使解离度降低。,烷基,注意：烷基同系物的电性效应几乎是一样的，因此，如果化合物的生物活性主要受电性变化影响时，则不能通过用同系物来提高生物活性。,表5-4磺胺嘧啶类化合物的解离度,卤素,卤素卤素为电负性大于碳的疏水性原子（脂肪族化合物中氟原为亲水性的），同时除氟原子外，卤素的体积均大于氢，卤素的电负性随原子序数的增大而减小，而疏水性及立体性均随原子序数的增大而增大。,卤素,表5-5卤素的电负性，原子半径及疏水性常数,为芳香族取代基的疏水性参数,卤素,卤素取代碳原子形成碳卤键，由于卤素原子的电负性大于碳原子而显示出拉电子的效应。又由于卤素有三对未共享的电子，可以与体系产生共轭效应。因此以卤素取代化合物碳原子上的氢时，分子中电子排布将发生变化。如果化合物的生物活性与电子排布有关，则生物活性将发生变化。,卤素,例如局部麻醉药普鲁卡因，由于酯键易于水解而麻醉作用消失，在酯基的邻位代以卤素如氯，氯代普鲁卡因（5-19），由于氯原子的吸电子效应，使酯基碳原子的亲电性增强而使水解速度加快。但氯代普鲁卡因的局麻作用比普鲁卡因强其原因可能是氯原子的立体效应。,卤素,由于卤素，特别是氯、氟原子对体内代谢的稳定性，以卤素代替在体内易于代谢的基团，则可增加化合物对代谢的稳定延长药物的作用时间。例如甲苯磺丁脲(522)的半衰期为5.7h，而氯苯磺丙脲(5-23)的半衰期为33h。,卤素,氟原子的特殊性，它是卤素中电负性最大的元素，其立体大小与氢原子相近，和碳形成的健很稳定，使其在药物的结构改造中成为经常使用的原子，许多新药分子中含有氟原子。5-氟尿嘧啶就是因为氟原子的体积与氢原子相近，成为尿嘧啶的抗代谢物，又因为键的稳定性而成为胸苷合成酶的不可逆抑制剂。,羟基与巯基,羟基与巯基羟基：氧原子的电负性大于碳原子，以羟基代替C-H键的氢原子会引起电子分布的改变。在脂肪链上羟基为吸电子的诱导效应；氧原子有两对未共享的电子，羟基与芳环相连时则可以与体系形成共轭效应而成为给电子效应的基团。羟基中的氢原子可以和其他含有未共享电子对的原子如氧、氮形成氢键，而羟基中的氧原子又可以和其他基团中的活泼氢形成氢键，因此羟基既可以时氢键的给予体，又可以是氢键的接受体。,羟基与巯基,羟基是亲水性基团，在分子中引入羟基可以增强水溶液，减低疏水性。因此，在化合物中引入羟基，在分子中增加了一个可以形成氢键的基团，减低了化合物的疏水性，在生物活性上将会引起显著的变化。例如苯丙胺（5-26）具有中枢兴奋作用，若在其侧链的碳原子上引入羟基，则可使其脂溶性降低，不能透过血脑屏障，而具有拟肾上腺素作用。,羟基与巯基,巯基：硫原子的电负性与碳原子相近（均为2.5），以巯基取代C-H键中的氢原子，对分子中电子分布情况的影响较小。硫原子虽然也有两对为共享电子，但不能接受其他基团中的活泼氢形成氢键，因此巯基只是氢键的给予体。,羟基与巯基,巯基的亲水性比羟基小很多。巯基与金属离子可形成配价化合物，简单的巯基化合物可作为金属解毒剂。卡托普利（5-28）的巯基与血管紧张素转化酶中的锌离子形成稳定的配价键，使其对血管紧张素转化酶的抑制作用比相应的羧基化合物提高约100倍（11-12节）。,（5-28）,醚基与硫醚,醚基与硫醚醚基：烃链转变为醚链后，化合物的几何形状不会发生显著的变化，但由于氧原子的电负性大于碳原子，化合物的电子分布将发生一定的变化，同时氧原子的未共享的电子对易与水形成氢键，故醚链的脂溶性小于碳链。,醚基与硫醚,醚与羟基化合物相比，几何形状，即键长、键角方面变化很小，但疏水性方面的变化则较大。由羟基转变为为醚时，生物活性的变化无一定的规律。如吗啡的镇痛作用强而镇咳作用弱，若将酚羟基醚化转变为OCH3为可待因（5-29），其镇痛作用为吗啡的1/7，而镇咳作用比吗啡强得多。但吗啡得6-OH转变为6-OCH3则可增强镇痛作用。,醚基与硫醚,R,R=H吗啡碱R,R=海洛因R=CH3,R=H可待因,C-O-H键角（甲醇中）C-O-C键角（乙醇中）,醚基与硫醚,硫醚：硫醚的键长大于C-C键，而键角与C-C-C相似，故长度将比碳链略长。硫原子不易与水形成氢键，因此以硫原子代替烃基中的碳原子将不会显著的改变疏水性。硫醚在体内可被氧化为亚砜及砜，增加了分子可代谢的部分，也可能因此显示生物活性。如硫利达嗪（5-32）的3-甲硫基被氧化为亚砜生成美索达嗪（5-33），而美索达嗪的抗精神病作用比硫利达嗪更强。,醚基与硫醚,（5-32）,（5-33）,酸性基团,酸性基团：主要包括磺酸基和羧基磺酸基：磺酸基为强酸性基团，在人体内条件下可完全解离，因此含磺酸基的化合物在人体内不易吸收转运，故药物中含磺酸基团的化合物很少见。磺酸基在化合物分子中多是起到增加水溶度的作用，降低原化合物的毒性，磺酸基本身不显什么生理作用。,酸性基团,例如萘胺（5-36）及奶油黄（5-37）为致癌物，而引入磺酸基后为7，8二磺酸钠萘胺（5-38）及甲基橙（5-39），它们易从尿中排泄而无积蓄作用，故无致癌作用。,（5-36）,（5-37）,（5-38）,（5-39）,酸性基团,羧基羧基的酸性与相应的磺酸基相比要弱，引入羧基后的化合物，与引入磺酸基的相应化合物相比，水溶性也较低。化合物分子中引入羧基后，生物活性一般均下降，但由于羧基在体内的pH条件下可解离为阴离子，增加一个可以离子吸引与受体相结合的部分，故可能出现其他类型的生物活性。,碱性基团,碱性基团：主要使氨基和肼基氨基：氨基在体内的pH条件下可解离为正离子，同时氨基氮原子可作为氢键的接受体与受体间形成氢键，氨基的氢原子也可与氢键的接受体形成氢键。氨基为亲水性基团，可增加化合物的水溶度。,化合物分子中引入氨基，则可增加一个与受体以离子吸引或氢键相互作用的基团，同时显著的减弱了化合物疏水性，生理作用将发生很大的变化，还可能出现另外类型的生理作用。,碱性基团,氨基引入化合物分子中，不仅显著的改变了其生理活性，一般还加强了化合物的毒性，伯胺的毒性一般最强，仲胺次之，叔胺最弱.故药物中叔胺出现得较多。氨基酰化可提高化合物得脂溶性，有利于体内的吸收及转运，同时降低了原药的毒性。,碱性基团,肼基：在化合物分子中引入肼基便增加了一个能形成正离子及氢键的基团，同时减低了化合物的疏水性。因此，引入肼基可使生理作用发生显著的变化，并可能产生其他类型的生理作用。,硝基,硝基为强吸电子性基团，且可成为氢键接受体。分子中引入硝基也可以降低疏水性，因此化合物中引入硝基，也会使生理作用发生变化。临床上使用的药物有少数具有芳环上取代的硝基，大多为抗微生物药如：氯霉素（5-47）、呋喃妥因（5-48）、抗寄生虫如呋喃丙胺（5-49）、甲硝唑（5-50）等，故可认为硝基具有亲微生物、寄生虫的作用。,硝基,（5-47）,（5-48）,（5-49）,（5-50）,构效关系实例,天然药物中存在着多种抗氧化成分,如黄酮类、酚酸类、黄烷醇类、多糖类、苯丙素类、萜类及生物碱类等,从构效关系角度研究上述成分的抗氧化机理,为了解各类成分抗氧化效果的研究具有重要意义.,构效关系实例黄酮类,目前已有报道的天然黄酮类化合物有9大类,各类间以及每一类中不同的黄酮单体其抗氧化活性有较大差异,这是因为黄酮类化合物清除自由基的能力由化学结构所决定。黄酮类物质在抗氧化反应中不仅能清除链引发阶段的自由基,而且可以直接捕获自由基反应链中的自由基,阻断自由基链反应,起到预防和断链的双重作用,是优良的天然抗氧化剂,其具体反应机制可能是酚羟基与自由基反应生成共振稳定的半醌式自由基结构,从而终止自由基链式反应。,B环上邻二酚羟基的存在,极大增强了其抗氧活性,可认为是高效黄酮类抗氧化剂的结构基础,具有强抗氧活性的此类化合物一般都有邻苯二酚结构。当B环上酚羟基数目相同时,3,4邻位羟基比2,4间位羟基更易受到电子的攻击,因而活性更强,如槲皮素抗氧化活性高于桑色素。,构效关系实例酚酸类,酚酸类化合物主要是肉桂酸的衍生物,包括绿原酸、咖啡酸和阿魏酸等。苯环上的酚羟基是抗氧活性基团,该类抗氧化剂在清除烷氧自由基过程中主要是通过脱氢反应产生较稳定的苯氧自由基来终止链式反应的,所产生的苯氧自由基的稳定性与其清除自由基活性密切相关。苯氧自由基越稳定,说明O-H键越弱,故清除活性越强。有人对肉桂酸及其衍生物等8种中草药有效成分对超氧阴离子自由基的清除与抑制脂质过氧化的作用和规律进行研究,结果表明,肉桂酸衍生物都具有清除超氧自由基的能力,而肉桂酸却没有。这主要是由于酚羟基与超氧自由基作用后,形成新的酚自由基,当该自由基的邻位有给电子取代基存在时,由于共振效应可使自由基稳定性提高,从而终止链反应。这也正是苯环上含有两个羟基的咖啡酸、阿魏酸和绿原酸活性比含有一个羟基的对羟基香豆酸等成分活性高的原因。,构效关系实例苯丙素类,许多含有苯丙素结构的物质如五味子、刺五加和海风藤酮等,均具有较强的抗氧化作用,能同反应性氧类物质发生作用。有试验表明,玄参中苯丙素苷类和环烯醚萜苷类两大成分具有明显不同的抗氧化活性,且前者明显强于后者。,构效关系实例萜类,萜类是一种具有异戊二烯骨架的化合物,含有丰富的烯键,化学性质活泼,易发生加成反应,具有较强的还原性,能有效地与强氧化剂起反应,保护细胞膜和线粒体膜中的不饱和脂肪酸被氧化,维持了膜的完整性和功能。有试验报道,在从三列凹顶藻中得到了富含萜类成分的提取物后,应用分子生物学及动物实验方法确证了其抗氧化活性,其作用机制可能与其所含萜类化合物的结构特点有关。（紫杉醇等的研究）,构效关系实例紫杉醇,紫杉醇是一个复杂的二萜化合物,具有含氧四环的紫杉烷环及酯侧链。最初由短叶红豆杉中获得。70年代初证明其抗肿瘤作用被美国国立肿瘤所所长Broder博士誉为近15年来最重要的抗癌药物。,药物与受体间的立体互补性(李仁利药物构效关系P145),EhriIch提出的锁钥学说已经提出，药物与受体间的相互作用有如锁与钥匙，或螺丝与螺母那样的互补，然而，药物与受体的化学结构并不像金属物品那样一成不变，而是具有一定的柔韧性的。诱导契合学说，大分子干扰学说都提出药物（或）受体的结构，（即构象）是可变的，也就是药物与受体间的互补作用可能是在结合过程中形成的，而不一定是在结合前就已经具备的。但是，药物和受体的构象变化由于受分子内的立体排斥、静电互不作用和氢键的制约，不具任意性。因此，药物与受体在结合之前就应该有一定程度的互补性。,药物与受体结合形成的复合物，一般认为应该有一定的程度的稳定性，稳定性太低时，药物不足以发挥生理作用便又与受体解离，药物与受体间的结合通常是可逆性的结合，而且结合力均不够强，因此，药物与受体之间仅一点或两点的结合不足以维系它们之间的稳定性，必是三点或三点以上的结合，才能保证具有一定程度的稳定性。然而过高的稳定性将是药物与受体的结合类似于不可逆的结合，使受体不能复原，从而产生毒性。,药物与受体的互补性，除了药效团中的几个基团在物化性质，即疏水性、电性、立体性与受体的几个结合不晚应该互补外，这几个基团的空间排布，也就是药物的构型与构象也应该与受体互补。对于具有手性中心的药物，与受体间构型的互补是最重要的，构型的适合才能保证药物与受体间的结合有足够的结合能，以维系药物与受体形成的复合物（R-D）具有一定程度的稳定性。,在药物分子中如果有题解大取代基存在时，可能会因空间障碍阻止药物受体达成稳定的结合。因此，用体积大的取代基置换药物分子中体积小的取代基（或相反的情况），对药物的生物活性会带来明显的影响。,1.药物的构型对生物活性的影响构型（configuration）系指化合物分子中特定立体异构特征原子的排列，旋光异构体的构型不同，一般用R，S来表示它们的绝对构型，几何异构也是构型异构的一种，通常以顺、反式或Z，E来表示几何异构。具有手性碳原子，和分子中含有碳碳双键，或含有大的取代基团，使单键不能自由旋转的药物具有构型的异构体。化合物由于构型不同，其生理作用可能有下列四种情况之一的情况：a、一种异构体有效而另一种异构体则无效；b、异构体显示不同的生理作用；c、异构体具有相同的生理作用，但强度不等；d、异构体的生理作用相同，强度也相等。,（1）旋光异构体组成DNA和蛋白质的糖类和氨基酸均具有构型的特异性，因此，生物大分子本身是具有立体特异性的。药物与生物大分子相作用产生生理作用，受化学结构的构型影响是显而意见的。很多类型药物的旋光异构体具有不同强度的生理作用，有事则具有相拮抗的生理作用。,作用与中枢神经系统的药物中，氯胺酮（Ketamine，5-55），S-（+）异构体有分离麻醉的作用，而R-（-）-异构体则可产生兴奋和精神紊乱，R-（-）-l-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥（5-56）为GABA受体的拮抗剂，可抑制癫痫的发作，而S-（+）-异构体则可诱导发作。,在抗过敏药物中氯苯那敏（Chorpheniramine，5-76）S-（+）-异构体比R-（-）-异构体的活性要强200倍。,（5-76）,氯马斯丁Clemastine，5-77）分子中具有两个手性碳，应有四种异构体，其中（2R，R）-异构体的活性最强。,（5-77）,氯霉素（Chloramphenicol，5-81）能抑制细菌蛋白质合成中的转肽反应，抗菌作用很强，它是D-（-）-素阿糖型，其他三种异构体（5-825-84）的抗菌作用很弱（表5-13）。,（5-81）,（5-82）,（5-83）,（5-84）,表5-13氯霉素异构体的抗菌活性,旋光异构体生物活性的差异归因与受体的立体选择性。药物与受体形成比较稳定的复合物时必须至少有三个结合点。因此，当药物的药效团包含手性中心的三个部分时：一个旋光异构体与受体可以完全互补时，另一个对映体或其他的非对映体便不能与受体完全互补。可用图5-7表示。当只有一点或两点与受体互补时，其生物活性减弱，或没有活性。有可能另一个对映体与其他类型的受体可以较好的互补时，便出现其他类型的生物活性。若旋光异构体之间的生物活性没有差别时，则可能是其药效团不包括手性中心，或仅涉及其中的一个或两个部分。,立体异构体的毒性反应也可能出现不同，最明显的例子为沙利度胺（Thalidomide，5-89）的致畸胎作用系由S-（-）-异构体的代谢物引起，而R-（+）-异构体的代谢物无此种毒性：,(5-89）,代谢,S-(-)具生殖毒性，R-(+)-无此毒性,（2）几何异构体几何异构系由双键或由刚性、半钢性、大的基团使分子内自由旋转收到限制引起的。几何异构体以cis（顺）、trans（反）或E，Z加以表示。药物的药效团若包括双键，刚性或半钢性结构部分上的基团，或引起几何异构的大基团时，则因几何异构体的各种基团距离不同，也会使化合物的生理活性不同或不等，可用图5-8示意。,例如桂皮酰胺类化合物（5-90）几何异构体具有不同的生理作用，E型具有明显的抗惊作用，而Z型具有明显的中枢兴奋作用,（5-90）,氟哌噻吨（Flupentixol，5-91）Z型异构体具有抗精神病作用，而E型却无此种作用，但氯普噻吨（Chlirprothixene，5-92）E型的抗精神病作用为Z型的540倍。己烯雌酚（Diethylstilbestrol，5-93）反式异构体的雌激素作用比雌二醇强，而顺式异构体只有很弱的雌激素作用。,2.药物的构象对生物活性的影响化合物分子中各原子的空间排列为其构象（conforrnation）。由于化合物分子中具有多个单键，当它不是刚性或半钢性的结构时，单键是可以自由旋转的，其旋转所需的能量较小，一般低于5kcal/mol，因此，理论上一个分子可以无数构象式同时存在，但由于化合物分子中往往带有较大的原子或基团，这些原子或基团间存在着静电和立体的相互作用，当这些原子或基团的距离近到一定程度时，便会发生相互作用使分子的内能增高，成为不稳定的构象，存在的可能性较小。因此，化合物以其较大的原子或基团相距较远的构象式存在的可能性大，而以相距最适的构象式存在的可能性最大。这种较大原子或基团相距最适的构象式内能最低，最为稳定。我们把化合物的最低能量构象成为优势构象（preferredconformation）。一个化合物的不同的构象式称之饿日构象异构体，与旋光异构体、几何异构体不同，它们之间的转变不需要发生化学键的断裂，所需的能量较小。,药物与受体相结合时所采取的构象称为药效构象（pharmacophoricconformation）。由于药物分子与受体相结合时，相互作用力的影响，使药物分子与受体相互适应，达到互补，即诱导契合，所以药物并不一定是以优势构象与受体相结合，也就是药效构象未必是优势构象。在这种情况下，药物由优势构象转变为药效构象时分子内能增高，其所需的能量可由药物与受体间的作用力补偿，即药物与受体间的作用力在一定程度上可提供药物维持药效构象所需的能量。但是，药物与受体间的各种作用力能提供的能量均不大，一般认为可能提供57kcal/mol时，还可以和受体结合形成温度的复合物，否则形成的复合物便不稳定。由此可知，化合物与受体结合时，构象（包括受体的构象）不可能发生很大的变化。目前，我们尚不能测知药物的药效构象，因此，一般均以化合物的优势构象作为与受体结合时的构象，即药效构象。,（1）乙酰胆碱的构象乙酰胆碱不含手性碳，不具旋光性，分子中具有乙烷的结构部分和多个单键，因此可以有多种构象异构体。乙酰胆碱的两类生理作用说明它可以同时和两个亚型的受体相结合。乙酰胆碱是否是以不同的构象异构体与不同亚型的受体相结合，很早即引起药物化学家的注意。对于乙酰胆碱的立体化学，即构象，曾进行了X光结晶与NMR的研究。,乙酰胆碱可能存在以下三种优势构象（图5-9），乙酰氧基（OAc）季铵基呈对位交叉式（Staggered）应该是最稳定。NMR的结构表明乙酰胆碱是以对位交叉式结合的。,由于乙酰胆碱的构象可以自由转变，难于确定它分别以哪种构象与M受体和N受体结合，于是设想合成刚性结构的乙酰胆碱类似物。这是研究药物的药效构象常用的方法。Cannon小组选择了最小的环系（环丙烷），将乙酰胆碱的构象固定，他们合成了2-乙酰氧基环丙基碘化三甲基季铵（ACTM），发现（+）-trans-ACTM（5-95a）对M受体的作用几乎与乙酰胆碱一样强，其被乙酰胆碱酯酶水解的速度为乙酰胆碱的96%，（5-95c）对M受体和N受体几乎没有活性。此结果支持了乙酰胆碱系以对位交叉构象与M受体相结合。,（2）多巴胺类化合物的构象多巴胺（Dopamine5-96）为一种神经递质，分子结构中含有部分，可以有多种构象。X-光结晶学研究的固态多巴胺主要以对位交叉式构象（5-96a）存在。而量化计算和NMR测定的结果对位交叉式构象仅占微弱的优势。Pullman等用PCILO（purtabativeconfigurationinteractionusingorbital）法计算的结果为（5-96a）占35.2%，而两种扭曲式（5-96b）和（5-96c）各占34.5%和30.3%。Bustard和Egan用推广的Huckel法（EHT）和NMR研究的结果为对位交叉式占43%。,图5-10多巴胺的构象图,（5-96）,（5-96a）,（5-96b）,（5-96c）,采用刚性结构的多巴胺类似物研究异构体与多巴胺受体的结合的差别，有助于了解多巴胺以何种构象与受体结合，例如环丁烷类似物（5-97），反式异构体（5-97a）的亲和力大于顺式异构体（5-97b）。,（5-97b）,（5-97a）,（5）吗啡类镇痛药的构象具有镇痛作用的生物碱吗啡（5-1）的结构是由五个环组成的，刚性较大，形状有如一个立体的“T”形字母，A环，B环和E环组成一个平面，C环和D环组成另一平面，A，B，E环形成的平面与C，D环平面并非完全垂直，而是扭转了约30角，如图5-18所示。,在吗啡的结构中，D环为椅式构象，C环为船式构象，A，B，E环的构象在这种结构中是刚性的，A环处于D环的竖键位置，这种构象是产生镇痛作用的一个重要因素。在很多具有强镇痛作用的吗啡类似物中都具有这种构象。例如左啡诺（Levorphanol，5-107）手性碳C-9，C-13和C-14的绝对构型与吗啡的相应手性碳的构型一致，说明其结构中的苯环也处于哌啶环的竖键位置。非那佐辛（Phenazocine，5-108）左旋体的手性碳原子的构型与吗啡，左啡诺分子中相应的手性碳原子一致，具有很强的镇痛作用，而右旋体则活性很弱。,药物与受体间的作用力,配体与受体（或酶）之间的相互作用靠何种作用力的相互吸引来实现，搞清楚这个问题对于了解药物的作用方式和作用机制是重要的。但是配体与受体间的作用力很难实验方法测定。通过一些现象和事实，推测配体与受体间的作用力，与小分子间的作用力和维持蛋白质立体结构的那些作用力相同。配体与受体的互补性主要体现在作用部位间作用力的互补。了解了配体与受体间的作用力，自然会对药物的作用方式和作用机制的了解有很大的帮助。,药物与受体间的结合可分为可逆性的结合（大多数）及不可逆性的结合（少数）两类，因此，它们之间的作用也可分为可逆性的结合力和不可逆的结合力两类。现介绍药物与受体间的各种作用力，除共价键外均属于可逆性的结合力。1、共价键共价键的结合力属于不可逆的结合力，因其成键是键能相当高，共价键形成后，复合物相当稳定，需外加很高的能量或用一种与药物能够形成更加稳定的化合物才能是受体（或酶）复原。例如，对于杀虫剂和化学治疗剂，希望它们能与害虫和病原体中的重要生物活性物质形成稳定的共价键，以便能延长对害虫和病原体的毒性作用，达到杀灭的目的。有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酯酶中丝氨酸残基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性，这样昆虫就因体内乙酰胆碱的堆积而麻痹死亡。,被抑制的酶,乙酰胆碱酯酶的丝氨酸残基,2.离子吸引在生理的pH下，一些氨基酸如精氨酸、赖氨酸中的氨基可以形成正离子，含有这些氨基酸的蛋白质在体内可以解离为正离子。此外，天冬氨酸和谷氨酸在生理的pH下也可解离为负离子。因此，体内的受体（或酶）的某些氨基酸残基是以正离子和负离子形式存在的。药物的分子中往往含有碱性或酸性基团，它们在体内可以解离为正离子或负离子。药物的正离子或负离子与受体的负离子或正离子形成离子吸引应相当普遍。,3.离子-偶极及偶极-偶极吸引有机化合物中氮、氧、硫等原子与碳原子形成的键，由于成键原子的电负性不同，成键的电子将偏向于电负性较大的氮、氧、硫一边，使电子分布不均匀而形成电子偶极的现象。药物的分子结构中常具有羰基、酯基、醚基、酰胺基、氰基等，这些基团都有偶极现象。在受体的结构中，肽键是普遍存在的，因此在受体中，偶极现象主要是由肽键体现。,药物分子中的离子或偶极部分与受体分子中的偶极部分或离子可以形成静电相互作用。这种作用力即为离子-偶极吸引（ion-dipoleinteraction）。同样，药物分子中的偶极部分可以和受体分子的偶极部分形成静电相互作用。这种作用力即为偶极-偶极吸引。当药物与受体的活性部位由于位阻的关系而不能紧密接触时，离子-偶极和偶极-偶极的结合力将减弱很多。,4.氢键当氢原子与电负性较大的原子如氧、氮形成共价键时，由于成键的电子靠近电负性的原子而使氢成为缺电子状态。此缺电子状态的氢可以吸引其他原子外围的孤对电子，这样就形成氢键（hydrogenbonding）。在形成氢键时，最常见的氢给予体为-OH、-NH-NH2，Cl-H、S-H和P-H虽然也可以是氢的给予体，但这些基团形成的氢键要弱的多。常见的氢键接受体也是氧、氮，氯、硫、磷虽然也可充当氢键接受体，但形成的氢键也是很弱的。在药物的分子中常含有氧、氮原子，在受体（或酶）的分子中这些原子也是普遍存在的。因此，药物与受体（或酶）间形成氢键应是很普遍的。,氢键的形成与氢给予体和氢接受体之间的距离关系密切。一般情况，在0.3nm左右才能形成氢键，大于0.3nm则不易形成（表2-2）,注：1=0.1nm,图2-15蛋白质-螺旋构象中的氢键示意图,表2-2一些常见氢键的距离,氢键的键能是比较弱的，为714kJ/mol。药物与受体间若只靠一个氢键是难以形成温度复合物的，但与其他类型的键一起，可以使药物-受体复合物更加稳定。分子间或分子内形成多个氢键时，其作用力则相当强，足以维护分子的稳定构象，例如蛋白质的-螺旋（图2-15）和三级结构，D