T淋巴细胞对抗原的识别及应答.ppt

T淋巴细胞对抗原的识别及应答Tcellresponse,免疫应答（immuneresponse）机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定的生物学效应的全过程,免疫应答（1）抗原识别（2）淋巴细胞活化、增殖、分化（3）效应细胞产生及发挥效应,按对抗原的应答不同，T细胞分为初始T细胞（nave）效应性T细胞（effector）功能Th、Tc、Tr记忆性T细胞（memory）,1、TCR识别抗原的特点TCR与APC表面的抗原肽MHC分子复合物特异结合称为抗原识别（antigenrecognition）外周血中的T细胞大多表达TCR，它们识别抗原肽-MHC分子复合物时，由TCR的链和链的可变区识别特异抗原。,第一节T细胞对抗原的识别,CDR1和CDR2区结合MHC分子的多态区和抗原肽的两端,CDR3区结合抗原肽中央的T细胞表位,2.TCR识别抗原肽的MHC限制性,T细胞只能特异性识别APC表面特定的抗原肽-MHC分子复合物，此称为MHC限制性（MHCrestriction）,3、T细胞识别抗原的部位免疫应答发生在外周淋巴组织（如淋巴结和脾脏）,病原微生物及其代谢产物淋巴液血液淋巴结脾脏APC副皮质区淋巴鞘活化T细胞,外源性抗原内源性抗原降解为肽段与MHCII结合与MHCI结合CD4+T细胞CD8+T细胞,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为810个氨基酸残基；类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基甚至更多。,抗原的加工及提呈过程,二、APC与T细胞的相互作用,（一）T细胞与APC的非特异性结合.依赖T细胞表面的黏附分子如LFA-1、CD2意义：可逆，为特异结合提供机会（二）T细胞与APC的特异性结合.依赖TCR,T细胞免疫突触（immunologicalsynapse)形成,APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构称T细胞突触（Tcellsynapse），又被称为免疫突触（immunologicalsynapse）,Whatisimmunologicalsynapse?,theinterfacebetweenTcellsandAPC,APC,CD8+T细胞,TCR,MHC-抗原肽,CD8,B7,CD28,ICAM-1（CD54）,LFA-1（CD11a/CD18）,CD2,CD48,T细胞通过免疫突触与APC相互作用,免疫分子的相互连接MHC-多肽复合体的转运免疫突触的形成,T细胞,T细胞,T细胞,APC,APC,APC,免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的第一阶段：交接面的形成第二阶段即MHC-肽的运输（MHC-peptidetransport）第三阶段是免疫突触的形成：在运输过程中会丢失部分MHC-肽和ICMA-1，并受到细胞松弛素D的抑制，中央束锁定不再移动，这种成熟的免疫突触可持续1小时以上。,第二节T细胞活化的过程,一、T细胞活化涉及的分子,双信号细胞因子,（一）T细胞活化的双信号第一信号即抗原特异性信号-来源于TCR与抗原肽-MHC分子复合物的结合第二信号也称协同刺激信号或共刺激信号（co-stimulatorysignal）-由表达于APC的共刺激分子与T细胞上相应受体结合而介导,Adhesion,LFA-1/ICAM-1CD-2/LFA-3,LFA-1/ICAM-1LFA-3,TCR,Ag-MHC,CD40L,CD40,B7-1,CD28,B7-2,CTLA-4,Agrecognition,ICOS,OX40(CD4),OX40L,4-1BB(CD8),4-1BBL,B7RP-1,CD95L,CD95,PD-1,PDL1/PDL2,(),(),Costimulatorymoleculesinspecificimmuneresponse,(),（+）,协同刺激信号在T细胞活化中的作用修饰和补充TCR信号，启动免疫应答促进IL-2基因转录，稳定IL-2mRNA，增强IL-2基因的表达，从而提高IL-2的浓度，以促进T细胞的增殖增强bcl-xL(抗凋亡)基因的表达，保护T细胞免于凋亡。,TCR识别抗原后，若缺乏协同刺激信号，T细胞则不能充分活化而产生效应；致使T细胞处于免疫无能（anergy）状态，继而进入凋亡,肿瘤免疫移植免疫,T细胞活化的双信号原理学说，为临床免疫治疗提供了新的途径,（二）细胞因子促进T细胞充分活化,受体交联PTK活化PLC-活化及MAP激酶活化激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位基因转录表达各种细胞因子及膜分子,二、T细胞活化的信号转导途径,1.受体交联-抗原与TCR结合后，导致TCR的构象发生改变，由原来以分散状态存在的受体呈现出多聚现象。该现象的作用有：促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进入胞内，升高胞内的离子浓度，激活离子浓度相关的酶，从而参与信号转导；活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导T细胞活化的信号。,专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶。主要作用的区域为信号转导的起始和上游阶段，分受体型（跨膜型）和非受体型（胞内型）两大类。参与T细胞活化的PTK主要有4个家族：Src家族：Lck蛋白（p56lck）和Fyn(p59Fyn)等；Syk家族：主要为ZAP-70（zatechain-associatedprotein）Csk家族：主要为Csk；Jak家族：主要为Jak,2、蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）,参与T细胞活化的PTK家族SH3SH2SH1(催化结构域)YP(505位)SrcSykCakJak,SH:指Src同源的结构域（Src-homologous），因为类似的结构也会出现在非Src的PTK中,3.免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif,ITAM)-免疫细胞的受体都含有易被PTK作用而发生磷酸化的由4个氨基酸残基YXXL/V为基本结构的序列，参与T细胞活化信号的转导。不同的免疫细胞，其YXXL/V以外的序列可以不同。这些特定的序列称为ITAM,ITAM:immunostimulatorytyrosine-basedactivationmotifs,Kinase(PTK),PhosphorylatesITAM,ActivatesZAP70,4、TCR活化信号胞内转导的主要途径PLC-途径（phospholipaseC-)MAP激酶途径（mitogenactivatedproteinkinase）,TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径,参与T细胞活化的主要转录因子NF-ATNF-BAP-1,三、T细胞活化信号涉及的靶基因,NF-AT:即T细胞活化的核因子（nuclearfactorofactivatedTcells,NF-AT），原指专门参与T细胞的活化。细胞质中以磷酸化的非活性形式（NF-ATp）存在。在钙调磷酸酶的作用下，经脱磷酸化转变为NF-AT，进入细胞核NF-B：即nuclearfactor-B，最早发现其与B细胞Ig链的合成有关而得名。其在胞质中与抑制因子I-B结合成复合物的形式存在。在PKC的作用下发生磷酸化而激活，继而转位到细胞核AP-1：即蛋白活化因子1（activationofprotein1,AP-1)，由存在于核内的两个原癌基因产物Jun和Fos或两个Jun组成。它的激活由MAP激酶进入核内进行,受体交联PTK活化PLC-活化MAP激酶活化激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位基因转录表达各种细胞因子及膜分子,T细胞活化的信号转导过程,四.T细胞活化的表现细胞的形态变大分泌细胞因子：IL-2、IL-4、IL-7、IL-15表达细胞膜分子：CD40L、FasL等克隆性扩增分化成不同的效应细胞,丝裂原,可使细胞发生有丝分裂而得名ConA、PHA:人和小鼠T细胞PWN：人T、B细胞，小鼠T细胞,CTLA-4表达可下调T细胞应答,第三节效应性T细胞的应答效应,一、Th细胞的效应二、CTL细胞的效应三、记忆性T细胞的形成四、T细胞活化后诱导的细胞死亡,Th1细胞的生物学活性,Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫应答、参与超敏反应性炎症,二、CTL细胞的效应,效-靶细胞的结合CTL的极化致死性攻击,CTL杀伤靶细胞的两条主要途径：穿孔素(perforin)/颗粒酶(granzyme)途径Fas/FasL途径,三、记忆性T细胞,Tm:CD45RACD45RO+,特性TnTmCD45CD45RACD45RO归巢受体表达高水平低水平黏附分子表达低水平高水平再循环血液淋巴组织直接移行至抗原部位寿命短（数日）长（数月）再次抗原刺激,Tn与Tm特性,四、T细胞活化诱导的细胞凋亡,（一）活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）（二）被动细胞死亡,活化诱导的细胞凋亡（AICD）体内存在复杂而精密的机制，可以有效的诱导过多活化的细胞死亡，从而维持效应细胞的总量，常把fas/fasL启动的细胞凋亡成为AICD。,T,T,FasL,Fas,ligation,apoptosis,抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,CD4+T,增殖,Th1,Th2,调节性T,Tm,CD8+T,增殖,CTL,Tc,Ts,Antigen,Thcell,Antigenprocessing,presenting,Th2,Th1,Bcell,CTL,APC,plasmacell,Antibody,Tcell,help,help,Cellularimmunity,Humoralimmunity,macrophage,Tcellactivation,Antigenpresentation-Tcellsareco-stimulated,CostimulatorymoleculesareexpressedbymostAPCincludingdendriticcells,mon