老年性痴呆医学PPT.ppt

老年性痴呆的诊治进展,痴呆的定义,一种获得性、持续性但不伴意识下降的以记忆功能和其他智能活动障碍为主要表现的临床综合症,痴呆必须有记忆障碍其他智能活动下降：抽象思维、判断推理、语言、执行、视空间技能、计算等，也有人格和精神方面的异常。这些异常足以干扰工作和社交活动记忆和智能障碍获得性，区别于先天性精神发育迟滞；持续性：排除外伤、代谢障碍、中毒病变和急性脑血管病引起的短暂性意识错乱状态,痴呆分类,病因分类：原发神经系统疾病导致的痴呆：神经变性性痴呆(如AD等)、血管性痴呆、感染性痴呆(如CreutzfeldtJakob病等)、正常颅压脑积水、脑肿瘤、外伤、脱髓鞘病等神经系统以外疾病导致的痴呆：系统性疾病导致的痴呆(如甲状腺功能低下、维生素缺乏等)和中毒性痴呆(如酒精中毒、药物慢性中毒等)同时累及神经系统及其他脏器的疾病导致的痴呆：艾滋病(艾滋病痴呆综合征)、梅毒、肝豆状核变性等。,按病变部位分类：皮质性痴呆：AD和额颞叶变性(额颞叶痴呆、语义性痴呆、原发性进行性失语等)；皮质下痴呆：如锥体外系病变、脑积水、脑白质病变、血管性痴呆等；皮质和皮质下混合性痴呆：多发梗死性痴呆、感染性痴呆、中毒和代谢性脑病其他痴呆：脑外伤后和硬膜下血肿痴呆等,痴呆的类型,变性病性痴呆：Alzheimerdisease(AD),Lewybodydementia,Picksdisease,DementiainParkinsonsdisease,Huntingtonschorea,Wilsonsdisease,Fronto-temporaldementia,Progressivesupranuclearpalsy,Hallervorden-Spatzdisease非变性病性痴呆：vasculardementia(MID,Progressivemultipleleuko-encephalopathy)，Normal-pressurehydrocephalus,HIV-relateddisorders,Braintumor,chronicalcoholencephalopathy,Wernicke-Korsakoffsyndrome,CJD,MS,Irradiationtofrontallobes,etc.,1)诊断的前提排除意识障碍排除注意力不集中排除谵妄,痴呆的诊断,2)痴呆诊断的思路是否痴呆何种类型的痴呆痴呆的程度有无附加症状（精神症状）,3)痴呆诊断的确立病史精神状态检查,痴呆诊断的确立（是否呆）,病史:智能改变：记忆、认知、语言、计算、运用和视空间功能等精神状态：谵妄、淡漠、焦虑、抑郁、幻觉、错觉、妄想等工作、社交及日常生活能力：吃饭、穿衣、大小便的情况,AlzheimersDisease(AD),【概述】,亦称老年性痴呆（SenileDementia）是痴呆最常见的病因和最常见的老年期痴呆一种进行性退行性神经疾病，表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，可伴有精神异常和人格障碍病程可长达数年至数十年,AD患病率随年龄而增高,AD流行病学,截至2006年统计全球痴呆患者约有2430万（我国500万）；每年新发病例460万（我国30万）；女性多于男性。65岁以上的老年人约有5患有AD。至85岁，每三至四位老年人中就有一名罹患AD。,AD病因和发病机制,分类：家族性AD（FAD）散发性AD（SAD)家族性AD约占AD患者10%以下，为常染色体显性遗传。一级亲属，尤其是女性危险性高，常在65岁以前发病。,AD病因和发病机制,以下基因突变是家族性AD的病因位于21号染色体的淀粉样前体蛋白基因（amyloidprecursorprotein,APP）位于14号染色体的早老素1（presenilin1,PS1）基因位于1号染色体的早老素2（presenilin2,PS2）基因。,AD病因和发病机制,AD有关基因基因蛋白基因位点基因型表现型APP淀粉样前21q21.3-各种错义突变家族性Alzheimer病体蛋白q22.05(常染色体显性)PS1早老素114q24.3各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)PS2早老素21q31-q42各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)APOE载脂蛋白E19q13.2APOE4多态性对Alzheimer病易感性增加多倍体未知2121三体或染色体Down综合征21-14或21-21易位(早发性Alzheimer病)APOE4携带者是散发性AD的高危人群。,AD病因和发病机制,1、老年斑：淀粉样蛋白沉积于AD斑块内1907年Alzheimer第一次报告老年斑是进行性痴呆的病理学基础1985年Masters从老年斑中心分离了一种蛋白，证实老年斑中心是由-淀粉蛋白组成,AD病因和发病机制,淀粉样前体蛋白突变导致AD应用-APP基因突变模型发现，使A的产量增加5-8倍，A质或量的异常均可引起AD发病。-AP有较大的疏水性，作为A沉积的种子可加速其它短链A的沉积，而引发AD,AD病因和发病机制,淀粉样蛋白具有神经毒性A在神经细胞内形成可溶性寡聚体，它可激活小胶质细胞，产生炎症反应，从而影响突触传递。A具有很强的自聚性,形成以后如不能及时清除则很快形成极难溶解的沉淀,引起细胞外淀粉样斑块。,AD病因和发病机制,A寡聚体可与乙酰胆碱竞争，影响神经冲动的传导。A能激发神经细胞凋亡过程A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件,APP淀粉样蛋白前体,淀粉样蛋白是AD发病机理的关键,分泌酶,分泌酶,淀粉样蛋白,形成寡聚体,神经毒性,形成斑块,AD病因和发病机制,2、神经纤维缠结（NFT）：是其病理基础和临床病变的基础。实验发现A（+）的两组小鼠，一组有神经纤维缠结，另一组无神经纤维缠结，而表现老年斑。结果有神经纤维缠结组认知功能更差，而无神经纤维缠结组认知功能相对较好。,AD病因和发病机制,AD患者中，由于细胞信号传导通路失控，引起tau蛋白的高度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白使其同微管蛋白结合能力减弱，破坏细胞骨架的稳定性，导致tau蛋白积聚形成神经元纤维缠结（NFT)，破坏神经元及突触的正常功能。Berg发现NFT密度与痴呆严重程度的相关性要比老年斑稍高。,AD病因和发病机制,3、ApoE-4可促进淀粉样蛋白沉积晚发型AD与19号染色体的ApoE基因有关，ApoE-4是一种血浆脂蛋白，ApoE-4的表达能增加-AP的聚集，促进A的沉积，其原因可能与组织清除A的能力降低有关。另ApoE-4能使神经元纤维蛋白脱离微管系统，促使神经原纤维缠结。,AD病因和发病机制,4、神经血管假说：脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍。使A清除能力下降，导致认知功能损害。弥散性动脉硬化导致慢性脑低灌注，产生脂质过氧化物增加，脑区抗氧化酶活性下降，氧化应激反应导致认知功能损害。,AD病因和发病机制,5、神经递质障碍：胆碱能神经功能缺损，胆碱乙酰转换酶（ChAT）和乙酰胆碱（Ach）显著减少是记忆障碍和其他认知功能障碍的原因之一。谷氨酸能神经元破坏：细胞内钙离子超载，兴奋性毒性氨基酸大量产生，引起细胞凋亡，影响学习、及再摄取过程。,AD认知症状的胆碱能机制,AD的发病机制,A蛋白生成和沉积,神经炎斑,神经纤维缠结,氧化,兴奋性毒性,神经元细胞死亡,胆碱能传递系统受损,认知功能等异常,AD病因和发病机制,6、神经生长因子：神经生长因子可与胆碱能神经结合，逆转进入细胞核，在胆碱乙酰合成酶作用下，增加乙酰胆碱合成。AD患者神经生长因子逆向转运障碍，使乙酰胆碱合成减少。,AD病因和发病机制,7、胰岛素信号传导假设糖尿病与AD关系十分密切，并已被确定为AD的一个重要的独立危险因素AD患者糖代谢、利用下降，信号传导障碍，所以AD又称为三型糖尿病。,AD病因和发病机制,糖尿病与AD之间的关系和机制：可能的机制之一是胰岛素作为一种神经递质对AD的发生、发展产生影响，胰岛素功能失调可降低大脑皮质，尤其是海马和嗅区皮质对葡萄糖的利用，通过形成糖基化终末产物来增加氧化应激反应，也通过抑制胰岛素降解酶增加Tau蛋白磷酸化和神经原纤维缠结，增加淀粉样肽的聚积等。,AD病因和发病机制,8、钙代谢紊乱学说:9、其他因素：（1）细胞周期调节蛋白障碍（2）氧化应激（3）炎性机制-病毒感染（4）线粒体功能障、（5）免疫功能改变（6）铝中毒,AD病因和发病机制,危险因素：心理社会危险因素、膳食因素与烟酒嗜好、女性雌激素水平、血胰岛素水平、胆固醇、同型半胱氨酸、c-反应蛋白、血管因素、早期生活质量等与AD有关。其他因素：（1）教育水平：（2）头颅外伤,AD的组织病理学特征,神经炎性斑（NP）神经原纤维缠结(NFTs)神经元丢失伴胶质细胞增生神经元颗粒空泡变性血管淀粉样变,病理组织病理学改变,1、神经炎性斑（neuriticplaques,NP）为AD特征性病理改变，由退变的神经轴突围绕淀粉样蛋白的核心构成。数量与痴呆的程度正相关。,病理组织病理学改变,2、神经元纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFTs）为AD特征性病理改变,由磷酸化tau蛋白变异构成。,病理组织病理学改变,病理组织病理学改变血管淀粉样变,病理组织病理学改变,神经元丢失：主要是表浅皮质较大的胆碱神经元和神经突触减少。早期较晚期明显，多见于老年斑部位，神经元和突触丢失与临床症状密切相关,病理组织病理学改变,颗粒空泡变性：是细胞胞浆中的一种空泡结构，每个空泡中致密颗粒、与tau蛋白和泛素抗体呈阳性反应。,辅助检查CT、MRI,1.影像学CT检查见脑萎缩、脑室扩大、头颅MRI显示颞叶中叶特别是海马或内嗅区皮质萎缩，是早期AD最特异和灵敏的指标。MRI定量技术：测定大脑海马海马周围和内嗅皮质区容积，MCI-海马明显萎缩，AD-该部位萎缩更明显。,辅助检查CT、MRI,-可预测MCI转化为AD可能性的大小。-连接海马的颞叶新皮质区或前扣带回萎缩是发展为AD的最佳预测。,H：海马E：内嗅皮层V：脑室扩张,MRI检查,正常,AD,MRI检查,双侧颞叶、海马萎缩,辅助检查SPECT18F-FDG,SPECT（单光子发射计算机断层扫描）和18F-FDG（18氟氟代脱氧葡萄糖）PET（正电子发射断层扫描）检查，可发现AD顶叶、颞叶和额叶部明显的区域性血流量低灌注和葡萄糖代谢降低，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低并存在着两侧半球不对称。血流量和葡萄糖代谢减少是认知功能进行性降低的高危因素。SPECT低代谢区和CT、MRI的萎缩区一致。,PET葡萄糖代谢显像,正常对照、MCI(轻度认知障碍)和AD患者MRI和PET葡萄糖代谢显像比较,内颞叶萎缩,糖代谢减低,糖代谢减低,淀粉样蛋白PET检查作为AD的一种生物学标记物,【病理】,大体病理早期：无明显异常晚期：弥漫性萎缩（颞、顶及前额叶萎缩明显）,患者间差异大切面上：脑室扩大，皮质变薄脑重：少于1kg（减少达20%或以上）,主要症状群（CBA）,日常生活（ADL）,行为（Behaviour）,认知（Cognition）,缓慢进展，逐渐加重！,【AD的临床特点】,认知障碍（C）,核心症状随时间推移而逐渐加重记忆障碍近记忆，个人经历记忆，生活中重大事件视空间能力受损语言障碍定向障碍（时间、地点、人物）失认、失用计算能力下降判断和解决问题等能力下降,精神及行为异常（B）,伴随症状，随时间推移无明显加重，可早期出现，女性常突出兴奋（不安、激越/攻击、情感失控、欣快，焦虑、恐惧、害怕独处）；或抑制（主动性减少、情感淡漠、抑郁）储藏行为；不洁行为（忽略穿衣、修面、洗浴）睡眠紊乱（失眠或夜间谵妄）贪吃或不吃（更多）（视、听）幻觉、妄想（被害、被窃、嫉妒等）徘徊、游荡/尾随人格改变可能是突出的早期精神症状（确信亲戚偷自己的财产；年迈的配偶不忠；藏自己的物品，哪怕是不值钱的东西；窥视家庭成员，敌视）,日常生活能力下降（A）,基本生活能力穿衣吃饭、吃药大小便、个人卫生、洗澡应用工具能力打电话、购物、管理钱财、烹调、整理家务、洗衣、吃药、坐车,【临床分期】,临床分期AD的方法很多，大体分为早、中、晚3期,AD的症状进展,MMSE,年,改编自Feldmanetal.ClinicalDiagnosisandManagementofAlzheimersDisease.1sted.1998.,健忘短期记忆下降重复性问题爱好、兴趣丧失工具性生活功能受损有背道德的行为,认知缺陷进展失语执行功能障碍综合征基本日常生活能力受损照料需求,激越睡眠模式改变全面依赖：穿衣、喂食、洗澡,MCI,轻度痴呆,中度痴呆,重度痴呆,轻度主观感觉客观记忆损害功能正常,NA,【诊断】,诊断性评估,Blessed行为量表正常=4分，痴呆4分MMSE简易智能量表文盲17分，小学20分，中学以上24分,NINCDS/ADRDA标准美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会工作小组标准诊断较泛化，涵盖性较高精神障碍诊断和统计手册修订第4版（DSM-IV-R）标准准确性较高,诊断标准,两者均认为AD是隐匿性起病、渐进性恶化的智能衰退性疾病若要求诊断准确，应采用DSM-IV-R，若要求尽量不漏诊，则采用NINCDS/ADRDA,DSM-IV-R标准,NINCDS/ADRDA标准,神经心理学评估,简易精神状态检查(minimentalstateexamination，MMSE)是国内外应用最广泛的认知筛查量表，内容覆盖定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力和视空间能力。,认知筛查简易精神状态检查表（MMSE）,定向（时间和地点）记忆（即刻和回忆）注意计算语言（命名、复述、听理解、阅读、书写）视空间,总分30分，划分痴呆的分界值有3种标准北医精神卫生研究所（文盲组14、非文盲组19）上海精神卫生中心（文盲组17、小学组20、初中及以上组24）北京协和医院神经内科AD课题组（文盲组19、小学组22、初中及以上组26）优点：简单易行，用时短，适合大规模筛查缺点：不够敏感，不能发现轻度认知障碍。受教育的影响大。,MMSE,筛选痴呆敏感，但不适用于筛选MCI/CIND,阿尔茨海默病评估量表认知部分(Alzheimerdiseaseassessmentscale-cog，ADAS-cog)由12个条目组成，覆盖记忆力、定向力、语言、实践能力、注意力等，可评定AD认知症状的严重程度及治疗变化，常用于轻中度AD的疗效评估(通常将改善4分作为临床上药物显效的判断标准)，是美国药品与食品管理局认可的疗效主要评估工具之一,-淀粉样蛋白(A)的PET显像是近年来迅速发展起来的特异性诊断Alzheimer病的成像技术。(11)CPittsburghCompoundB(11C-PIB)是由美国匹兹堡大学KlunKWE等发现的A沉积斑显影剂,当11C-PIB注入人体后能迅速透过血脑屏障,与大脑内异常沉积的A特异性结合,并为PET检查所显像,被称为活体病理显像。KlunkWE等201用11C-PIBPET研究显示,与对照组相比,AD患者额叶、顶叶、颞叶、部分枕叶和纹状体PIB摄取明显增加,与脑内已知可能含有A区域一致,【治疗】,拟胆碱治疗：胆碱酯酶抑制剂非胆碱能递质治疗：NMDA受体拮抗剂美金刚抗氧化剂治疗：维生素E脑血循环促进剂：都可喜；银杏叶提取物脑细胞代谢激活剂：吡拉西坦；奥拉西坦钙离子拮抗剂：尼莫地平雌激素替代治疗,目前AD的药物治疗,多奈哌齐为重度AD的标准用药唯一被FDA批准用于轻、中、重度AD治疗的ChEI证据：美国、澳大利亚、英国合作进行的一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，多奈哌齐明显延缓重度AD患者日常生活能力的衰退、减轻照料者的负担。在多奈哌齐基础上加用美金刚，更能改善重度AD患者的认知功能和日常生活能力，同时改善患者的精神行为症状,1FedmanH.JAGS2003;51:737-44,认知障碍的治疗圆援员援员胆碱酯酶抑制剂为治疗轻、中度AD的一线药物。目前临床应用的主要为多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。另外，有部分研究证实，多奈哌齐和卡巴拉汀对中、重度AD也有一定治疗效果。胆碱酯酶抑制剂除可改善AD患者认知功能和全面功能外，对AD的精神行为异常（特别是淡漠）也有一定效果，其对易激惹疗效相对较差。,兴奋性氨基酸受体拮抗剂主要为美金刚，对中、重度AD疗效确切，可有效改善患者的认知功能、全面能力，还对妄想、激越等精神症状效果明显。有报告其对轻、中度AD也有一定效果。,精神行为症状的处理，对症治疗方面，改善AD痴呆认知功能的药物均有一定改善精神症状的作用,圆援圆援员抗精神病药主要为非典型抗精神病药，对幻觉、妄想等症状有效。但可能增加心脑血管事件、肺部感染等不良事件。因此应小剂量应用，症状控制后尽早减量或停用。抗抑郁药主要为选择性5原羟色胺再摄取抑制剂，较传统的三环类抗抑郁药的不良反应少。苯二氮卓类药物用于治疗AD患者焦虑、激惹和睡眠障碍。药品的选择一般根据患者除睡眠障碍和焦虑激越外是否还存在其他症状而定。如患者同时有严重的精神病性疾病，可在睡前予抗精神病药物；如抑郁和睡眠障碍并存，可选择镇静作用较强的抗抑郁药如米氮平；如果为较单纯的睡眠障碍和焦虑、激越，可使用苯二氮卓类药物。,改善AD认知的药物治疗,乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEls)改善认知功能的药物有胆碱能制剂，包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）和选择性胆碱能受体激动剂。脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关，AchEls主要通过抑制乙