慢性乙肝的规范化抗病毒治疗.ppt

1,慢性乙肝的规范化抗病毒治疗,2,主要指南对慢性乙肝治疗的推荐意见,恩替卡韦(ETV)替诺福韦酯(TDF)聚乙二醇化干扰素(PEGIFN),2,3,为什么要抗病毒治疗治疗目标,4,抗病毒治疗目标,最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈，即停止治疗后持续病毒学应答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善,5,谁需要治疗抗病毒治疗适应证,6,慢性HBV感染的治疗的时机,LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006,6,7,抗病毒治疗的适应证,抗病毒治疗适应证,2倍正常上限,copies：拷贝IU：国际单位TBIL：总胆红素,2倍正常上限,10倍正常上限,8,ALT持续正常（每3个月一次），年龄30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。,明显肝脏炎症（2级以上）或纤维化(2级以上)（A1）。,抗病毒治疗的适应证,持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者,抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,ALT持续处于12倍正常上限，特别是30岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。,抗病毒治疗适应证特殊考虑,9,用什么药物治疗抗病毒治疗的选择,10,病毒学应答,关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷(酸)类似物(NA)及干扰素(IFN)的抗病毒效果,10,11,目前抗乙肝药物种类,核苷（酸）类似物恩替卡韦(Entecavir,ETV)替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素,12,各种药物治疗一年后的HBVDNA（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）,现有数据汇总:非头对头比较应用不同的DNA检测方法HBVDNA不可测标准为300-400拷贝/ml,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEGIFN-alpha,PEGIFNalpha-2b6,1.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.,TDF1,74%,恩替卡韦2,替诺福韦酯1,替比夫定3,拉米夫定2,聚乙二醇化干扰素-2a4,阿德福韦酯5,聚乙二醇化干扰素-2b6,HBVDNA不可测(%),13,患者(%),12%,18%,21%,27%,0,5,10,15,20,25,30,35,22%,29%,21%,1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.,各种药物治疗一年后的e抗原血清转换率（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）,现有数据汇总:非头对头比较应用不同的DNA检测方法HBVDNA不可测标准为300-400拷贝/ml,聚乙二醇化干扰素-2b1,聚乙二醇化干扰素-2a2,替比夫定3,替诺福韦酯4,恩替卡韦5,拉米夫定5,阿德福韦酯6,14,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,15,29,70,18,67,0,11,49,0.5,38,0.2,0,24,0,20,40,60,80,患者(%),17,3,1.2,?,4,0,1.2,1.2,0,adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012,第一代,第二代,第三代,非头对头研究,0,0,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯,16,干扰素治疗禁忌证,干扰素不良反应及处理,17,18,干扰素-抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎：HBVDNA300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降2log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗（A1）。,28,抗病毒治疗推荐意见代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化,推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）,29,耐药如何处理？,30,核苷（酸）类似物耐药的预防和处理,严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别20,000国际单位/ml，建议停止治疗（B1）,37,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎,推荐意见9：核苷(酸)类药物：建议治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）,推荐意见10：干扰素-和聚乙二醇干扰素-的推荐疗程1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log，建议停用干扰素-,改用核苷(酸)类药物治疗（B1）,38,指南推荐意见的证据等级和推荐等级,特殊人群慢性乙肝患者管理,39,抗病毒治疗无应答及应答不佳,经过规范的普通干扰素-或聚乙二醇干扰素-治疗无应答的患者，可选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-60,40,40,应用化疗和免疫抑制剂治疗,所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原、乙肝核心抗体和HBVDNA在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择恩替卡韦或替诺福韦。乙肝表面抗原阴性、乙肝核心抗体阳性患者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-60,41,41,何谓乙肝再活动?,已知非活动性乙肝表面抗原携带者或“治愈”患者重新出现活动性肝小叶炎症特征性症状HBVDNA突然再现或增加常伴随肝病活动，严重程度可能足以造成肝衰竭及死亡可以自然发生，也可与源于免疫抑制,LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008:1315-1341.HoofnagleJH.Hepatology.2009:S156-S165.,42,42,化疗有关的乙肝再活动,可以发生于化疗过程中或化疗结束后如无HBV预防性治疗，85%乙肝表面抗原阳性非何杰金淋巴瘤患者将发生乙肝再活动30%-50%含激素化疗患者死因与乙肝有关合适预防性抗病毒治疗明显降低化疗相关性乙肝再活动风险,LoombaR,etal.AnnInternMed.2008:519-528.EvensA,etal.AnnOncol.2011:1170-1180.,43,43,14,慢性乙肝再活动的危险疾病,骨髓移植器官移植白血病淋巴瘤骨髓瘤实体瘤HIV自身免疫性疾病炎症性肠病,风险降低,Alvarez-SurezB,etal.RevEspEnfermDig.2010:542-552.LauGK.BoneMarrowTransplant.1997:795-799.RocheB.LiverInt.2011(Suppl1):104-110.HwangJP,etal.AASLD2011.Abstract172.,44,44,RocheB,SamuelD.LiverInt.2011(S1):104-110.,HBsAg+,检查HBVDNA,开始治疗:拉米夫定、替比夫定：HBVDNA2000IU/mL,随访ALT,HBVDNA,化疗停止后继续治疗6-12月,HBsAg-抗-HBc+抗-HBs-,抗-HBs+,HBVDNA+,开始抗病毒治疗,乙肝疫苗,抗-HBs-,不必抗病毒治疗,检查HBVDNA,HBVDNA-,完成乙肝疫苗接种程序,HBsAg-抗-HBc+抗-HBs+,检查ALT,ALT正常:不必处理,ALT升高,HBVDNA+,HBVDNA-,开始抗病毒治疗,评估非乙肝病因肝功能异常,HBsAg-抗-HBc-抗-HBs-,乙肝疫苗,接受化疗、免疫抑制治疗的HBV患者处理,45,45,单纯乙肝核心抗体阳性者,乙肝再活动风险肝硬化患者考虑预防性治疗有下列情况考虑预防性治疗利妥昔单抗（Rituximab）骨髓移植或干细胞移植,Manzano-AlonsoML,etal.WorldJGastroenterol.2011:1531-1537.,46,46,HBsAg-利妥昔单抗（美罗华）致HBV再激活,弥漫大B淋巴瘤HBsAg-、HBcAb+用CHOP或CHOP-R方案,HBsAg血清学逆转,HBV相关死亡,YeoW,etal.JClinOncol.2009:605-611.,利妥昔单抗与抗-HBc+患者发生HBV再激活及不良预后密切相关,40,30,20,10,0,24,0,0,5,Anti-HBc+,HBsAg-患者(%),CHOP(n=25)CHOP-R(n=21),47,47,单中心研究抗HBc+使用利妥昔单抗(n=62)基线HBVDNA(10IU/ml)既往无治疗无慢性肝病史24.2%患者9个月内HBV再激活其中86.7%发生在6个月内,基线HBsAb滴度与HBV再激活相关,SetoWK,etal.AASLD2013.Abstract34.,HBV再激活,无HBV再激活,患者(%),乙肝表面抗体与利妥昔单抗治疗HBV再激活,使用利妥昔单抗发生HBV再激活与抗HBs滴度密切相关,48,48,HBV再激活预防性治疗药物及疗程,拉米夫定或替比夫定：预期疗程1年内且基线血清HBVDNA不可测替诺福韦或恩替卡韦：预期疗程较长者基线HBVDNA2000国际单位/ml患者化疗或免疫抑制停药后需持续用药至正常免疫人群治疗终点,LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.,49,49,HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴细胞500/微升时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有替诺福韦加拉米夫定（A1）。HBsAg阳性或HBVDNA阳性的肝功能衰竭患者：应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择恩替卡韦或替诺福韦（A1）。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:941-60,50,其他特殊人群,50,肝移植患者：HBVDNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用乙肝免疫球蛋白（B1）移植肝HBV再感染高风险患者，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量乙肝免疫球蛋白，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-60,51,51,肝细胞癌(HCC)患者HBVDNA阳性的肝细胞癌(HCC)患者：应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-60,52,52,术前恩替卡韦治疗显著改善HBV相关HCC患者肝功能,JinYJ,etal.JGastroenterolHepatol.2011;26:1380-1388.,韩国研究，231例恩替卡韦治疗的核苷初治CHB患者，其中71例在接受恩替卡韦治疗时为HCC患者恩替卡韦治疗1年后，肝硬化及HCC患者的平均基线MELD评分从7.2分降至5.6分（P0.001）,53,53,核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后复发率,WongJSW,etal.AlimentPharmacolTher.2011:11041112.,抗病毒,不治疗,Meta分析涉及551例HBV相关HCC接受根治术的患者，其中抗病毒治疗组204例，未治疗347例结果显示：抗病毒治疗组HCC复发率低于未治疗组（55%vs58%，P=0.04），复发风险降低41%,41%,54,54,核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后肝脏相关死亡率,WongJSW,etal.AlimentPharmacolTher.2011:11041112.,Meta分析：551例HBV相关HCC患者接受根治术，其中抗病毒治疗组204例结果表明抗病毒治疗能够降低肝脏相关死亡率达87%,抗病毒更好,不治疗更好,55,抗病毒,不治疗,55,核苷酸类似物治疗显著改善HBV相关HCC患者的生存率,YinJH,etal.JClinOncol.2013;31:3647-4655.,中国上海研究，共780例患者入组，其中随机对照研究163例，NAs治疗组患者术后接受抗病毒治疗，药物包括拉米夫定、