（应用化学专业论文）银杏叶缓释片的研制.pdf

学位论文数据集 中图分类号 r 9 4 4 4 学科分类号 3 5 0 3 5 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 0 7 0 7 3 5 密级 1 0 0 1 0 学位授予单位代码学位授予单位名称 北京化工大学 作者姓名李哲学号 2 0 0 4 0 0 0 7 3 5 获学位专业名称应用化学获学位专业代码 0 8 1 7 0 4 课题来源企业项目研究方向药剂学 论文题目银杏叶缓释片的研制 关键词银杏叶提取物h p l c 质量标准稳定性体外释放机制 论文答辩日期 2 0 0 7 0 5 2 6论文类型 开发研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称 工作单位学科专长 指导教师李增和副教授北京化工大学应用化学 评阅人l李保山教授北京化工大学应用化学 评阅人2雷鸣副教授北京化工大学药物化学 评阅人3 评阅人4 评阅人5 撇员会拂李保山教授北京化工大学应用化学 答辩委员1杜洪光教授北京化工大学应用化学 答辩委员2雷鸣副教授北京化工大学药物化学 答辩委员3 答辩委员4 答辩委员5 压：一 四 论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 中图分类号在中国图书资料分类法查询 学科分类号在中华人民共和国国家标准( c b t1 3 7 4 5 - 9 ) 学科分类与代码中 查询 论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成 一 i 尹 摘要 银杏叶缓释片的研制 摘要 银杏的有效成份主要有黄酮苷和二萜内酯两类。主要对心血管系 统、脑神经系统有保护作用，并能够抗辐射、抗炎症、抗肿瘤。目前 国内外已研制出来并用于临床的银杏叶提取物制剂有液体制剂、片 剂、丸剂，也有银杏叶缓释制剂的报道，但未应用于临床。本文旨在 简化银杏叶提取物缓释片的处方，所定片剂的处方简单合理，工艺可 行，质量控制方法简便可靠。主要工作如下： 1 、以总黄酮的溶出度参数为指标，用紫外分光光度法针对缓释 材料羟丙甲基纤维素和乙基纤维素进行了筛选，设计正交实验优化了 处方并以普通片和缓释片体外释放比较验证所选处方。 2 、高效液相测定缓释片的累积释放度的方法对三批样品和三批 产品的体外释放度、硬度、片重差异和含量进行了测定，验证处方可 靠性。 3 、进行了质量研究。研究了紫外分光光度法和高效液相色谱两 种分析手段、体外释放度测定方法、含量测定方法。 4 、所制片进行了稳定性研究。主要包括影响因素实验、长期放 样实验、加速实验。 5 、所制片进行了释放机制研究。样品的体外释放曲线与一级方 程拟合性最好，与h i g u c h i 方程也有较好的拟合。 关键词：银杏叶提取物，h p l c ，质量标准，稳定性，体外释放机制 ， 北京化工大学硕士学位论文 t h ep r e p a r a t i o no ft h el e a v e so fg i n k g o b i l o b as u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s a b s t r a c t t h ea c t i v ec o m p o n e n t so fg i n k g ob i l o b ac a nb eg e n e r a l l yd e v i d e d i n t ot w ok i n d si n c l u d i n gf l a v o n o i da n dl a c t o n ew h i c hc a nb e n e f i tg r e a t l y t oc a r d i o v a s c u l a r s y s t e m ， c r a n i a ln e r v e s y s t e m ， a n t i r a d i a t i o n ， a n t i i n f l a m m a t i o na sw e l la sa n t i c a n c e r a tp r e s e n t ，t h ef o r m so ft h ed r u g i s d e v e l o p e dt ol i q u i d ，p e l l e t ，p i l lw h i c ha p p l yt oc l i n i c a lu s e t h e s u s t a i n e dr e l e a s ef o r mi sa l s o r e p o r t e db u td on o th a v ea n yc l i n i c a l a p p l i c a t i o n t h ec r e a t i v ep o i n tl i e sm a i n l yi ns i m p l i z i n gt h ef o r m u l a t h e f o r m u l a t i o no fg i n k g ob i l o b as l o w e dr e l e a s et a b l e tw ec h o o s e di ss i m p l e a n dr e a s o n a b l e t h et e c h n i ci sf e a s i b l e t h eq u a l i t yc o n t r o la p p r o a c hi s s i m p l ea n ds t a b l e t h em a i nw o r kc a nb es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 u vs p e c t r o p h o t o m e t r yi sc h o s e na st h ea n a l y s i n ga p p r o a c ht ot e s t h p m ca n de ca st h ef l a m eo ft h es u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s f 1 a v o n o i di s t a k e na st h ei n d e xt oe x a m i n et h ec u m u l a t i v er e l e a s ep e r c e n t o r t h o g o n a l d e s i g nw a s u t i l i z e dt oo b t a i nt h eb e s tf o r m u l a t h er e l e a s ep e r c e n to ft h e s u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t sw a s c o m p a r e dt ot h a to fn o m l e t a b l e t s 2 h p l ci sa d o p t e dt od e t e c tt h ec u m u l a t i v er e l e a s ep e r c e n to ft h r e e b a t c ho fs a m p l e sa n dt h r e eb a t c ho fp r o d u c t t h eh a r d n e s s ，t h ew e i g h t v a r i a t i o na n dt h eq u a n t i t yc o n t a i n e da r ea s l ot e s t e dt oc h e c ko nt h e f o r m u l a sr e l i a b i l i t y 3 q u a l i t y r e s e a r c hi si n t r o d u c e dt ot h ef o r m u l a f i x e dt a b l e t i n c l u d i n ge s t a b l i s h i n gu vs p e c t r o p h o t o m e t r ya n dh p l ca n a l y s i n g a p p r o a c h ，t h ew a y t od e t e c ti nv i t r or e l e a s ea n dq u a l i t yc o n t a i n e d 1 1 摘要 4 s t a b i l i t yr e s e a r c hi sc a r d e do u tw h i c hi sc o n s i s t e do fi n f l u e n c e f a c t o rt e s t i n g ，a c c e l e r a t e da n dl o n g t e r mt e s t i n g 5 r e l e a s em e c h a n i s mi ss t u d y e d t h ep r o f i l eo ft h es a m p l e si nv i t r o r e l e a s ef i t sb e s tt of i r s t - o r d e rk i n e t i c s ，f u r t h e r m o r ei tf i t sw e l lt oh i g u c h i e q u a t i o n k e yw o r d s ：g i n g k oe x t r a c t ，h p l c ，q u a l i t y s t a n d a r d ，s t a b i l i t y ， m e c h a n i s mo fi nv i t r or e l e a s e i i i 目录 目录 第一章绪论1 1 1 银杏叶提取物的化学成分及性质1 1 1 1 黄酮类化合物1 1 1 2 银杏双黄酮类化合物2 1 1 3 银杏萜类内酯化合物2 1 1 4 银杏酚酸类化合物4 1 1 5 多糖类5 1 1 6 其它成分5 1 1 7 提取物的药用价值5 1 2 药物缓释系统概述6 1 2 1 缓释制剂概念6 1 2 2 普通剂型与缓、控释制剂比较7 1 2 3 缓释制剂质量评价8 1 2 4 缓释制剂设计基础9 1 2 5 缓控释制剂发展状况l o 1 2 6 新型缓控释制剂技术发展趋势1 1 第二章处方筛选及工艺研究1 3 2 1 仪器药品1 3 2 2 银杏叶缓释片的处方设计1 3 2 3 处方初选1 4 2 3 1h p m c 作为主要缓释材料对e g b 缓释片体外释放效果的影响1 4 2 3 2 加入低取代羟丙甲基纤维素( l h p c ) 后h p m c 对体外释放效果的影响1 6 2 3 3 低取代羟丙甲基纤维素( l h p c ) 对体外释放效果的影响1 8 2 3 4 乙基纤维素( e c ) 作为主要缓释材料的e g b 缓释片体外释放效果2 0 2 4 处方优化2 1 2 5 制剂工艺2 3 2 6 缓释片与普通片的体外释放效果比较2 3 2 7 连续三批实验样品的测定结果2 4 2 7 1 含量测定2 4 北京化工大学硕士学位论文 2 7 2 释放度测定2 5 2 7 3 片重差异测定2 6 2 7 4 硬度测定2 6 2 8 连续3 批生产样品的测定结果2 6 2 8 1 含量测定2 6 2 8 2 释放度测定2 7 2 8 3 片重差异测定2 9 2 8 4 硬度测定2 9 第三章质量研究3 0 3 1 实验材料3 0 3 2 质量研究过程3 0 3 2 1 性状3 0 3 2 2 重量差异3 0 3 2 3 紫外分光光度法测定体外释放度3 0 3 2 4 高效液相色谱法测体外释放度测定3 3 3 2 5 含量测定3 5 第四章稳定性研究4 0 4 1 实验材料4 0 4 2 影响因素实验4 0 4 3 加速实验4 1 4 4 长期放样实验4 3 4 5 稳定性实验结论4 4 第五章体外释药机制的研究4 6 5 1 释药行为4 6 5 2 药物释放动力学4 6 5 2 1 常用药物释放动力学模型4 6 5 2 2 药物释放动力学模型拟合4 6 5 2 3 结果与讨论4 7 主要结论4 8 参考文献4 9 目录 致谢5 2 发表论文和参加科研情况说明5 3 作者及导师简介5 4 目录 c o n t e n t s c h a p t e r 1i n t r o d u c t i o n 1 1 1c h e m i c a lc o m p o s i t i o n sa n dt h e i rp r o p e r t i e so fg i n g k oe x t r a c t 1 】【1 1t h e c a t e g o r yo ff l a v o n o i dc o m p o u n d s 1 1 1 2t h ec a t e g o r yo fg i n k g e t i nc o m p o u n d s 2 1 1 3t h ec a t e g o r yo fg i n k g o l i d ec o m p o u n d s 2 】【1 4t h ec a t e g o r yo fg i n k o p h e n o l i ca c i d s 4 1 1 5p o l y s a c c h a r i d e 5 1 1 6o t h e rc o m p o u n d s 5 】【1 7p h a r m a c e u t i c a lv a l u eo fg i n g k oe x t r a c t 5 1 2i n t r o d u c t i o no fs u s t a i n e dr e l e a s ed r u gs y s t e m 6 1 2 1 t h ec o n c e p to ft h es u s t a i n e dr e l e a s em e d i c a lp r e p a r a t i o n 6 1 2 2c o m p a r i t i o nb e t w e e ns u s t a i n e dr e l e a s ed r u g sa n dc o m m o no n e s 7 1 2 3e v a l u a t i o no fs u s t a i n e dr e l e a s em e d i c a lp r e p a r a t i o n sq u a l i t y 8 1 2 4b a s ef o rs u s t a i n e dr e l e a s ed r u g s d e s i g n 9 1 2 5s u s t a i n e dr e l e a s ed r u g s d e v e l o p m e n t 1 0 1 2 6t r e n df o rs u s t a i n e dr e l e a s ed r u g s d e v e l o p m e n t 1 1 c h a r p t e r2f o r m u l as i e v i n ga n dt e c h n i cs t u d y 1 3 2 1 e q u i p m e n ta n dr e a g e n t 1 3 2 2f o r m u l ad e s i g nf o rg i n g k oe x t r a c t 1 3 2 3f o r m u l a sp r e l i m i n a r yc h o o s i n g 1 4 2 3 1t h ee f f e c to fh p m co ne g bs u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s 1 4 2 3 2t h ee f f e c to fh p m co ne g b s r ta f t e rl - h p c sa d d i t i o n 1 6 2 3 3t h ee f f e c to fl - h p co ne g b s r t sr e l e a s e 1 8 2 3 4t h ee f f e c to fe co ne g b s i 玎sr e l e a s e 2 0 2 4f o r m u l a so p t i m i z i n g 2 1 2 5t e h c n i c so fd r u gp r e p a r a t i o n 2 3 2 6c o m p a r i t i o no fi nv i t r or e l e a s eb e t w e e ns u s t a i n e dr e l e a s ed r u g sa n dc o m m o no n e s ：2 1 ：； 北京化工大学硕士学位论文 2 7a s s a yo ft h r e eb a t c h e so fs a m p l e s 2 4 2 7 1c o n t e n ta s s a y 2 4 2 7 2c u m u l a t i v er e l e a s ep e r c e n ta s s a y 2 5 2 7 3w e i g h tv a r i a t i o na s s a y 2 6 2 7 4h a r d n e s sa s s a y 2 6 2 8a s s a yo ft h r e eb a t c h e so fp r o d u c t s 2 6 2 8 1c o n t e n ta s s a y 2 6 2 8 2c u m u l a t i v er e l e a s ep e r c e n ta s s a y 2 7 2 8 3w e i g h tv a r i a t i o na s s a y 2 9 2 8 4h a r d n e s sa s s a y 2 9 c h a r p t e r 3 q u a l i t ys t u d y 3 0 3 1e q u i p m e n ta n dr e a g e n t i 3 0 3 2q u a l i t ys t u d yp r o c e s s ：”3 0 3 2 1s h a p ea n do u t l o o k i n g 3 0 3 2 2w e i g h tv a r i a t i o n 3 0 3 2 3u v v i sa n a l y s i n ga p p r o a c ht od e t e c ti nv i t r or e l e a s e 3 0 3 2 4h p l ca n a l y s i n ga p p r o a c ht od e t e c ti nv i t r or e l e a s e 3 3 3 2 5c o n t e n ti n v e s t i g a t i o n 3 5 c h a r p t e r4s t a b i l i t ys t u d y 4 0 4 1e q u i p m e n ta n dr e a g e n t 4 0 4 2i n f l u e n c ef a c t o rt e s t i n g 4 0 4 3a c c e l e r a t e dt e s t i n g 4 1 4 4l o n g t e r mt e s t i n g 4 3 4 5c o n c l u s i o nf o rs t a b i l i t ys t u d y 4 4 c h a r p t e r5r e l e a s em e c h a n i s ms t u d y 4 6 5 1r e l e a s eb e h a v i o r 4 6 5 2k i n e t i c so ft h ed r u gr e l e a s e 4 6 5 2 1c o m m o nk i n e t i cm o d e 4 6 1 1 一 目录 5 2 2m a t h e m a t i c sf i t t i n gf o rd r u gr e l e a s e 4 6 1 ；2 3c o n c l u s i o na n dd i s c u s i o n 4 7 m a i nc o n c l u s i o n 4 8 r e f e r e n c e s 4 9 a c k n o w l e d g e m e n t 5 2 t h e s i sp u b l i s h i n ga n dr e s e a r c hw o r ks t a t e m e n t 5 3 i n t r o d u c t i o no fa u t h o ra n dt u t o r 5 4 i i i 第一章绪论 第一章绪论 1 1 银杏叶提取物的化学成分及性质 银杏树( g i n k g ob f l o b a ) 又称白果树、公孙树，是我国古老的树种之一，具有“活 化石”的美称。由于其生长规律特殊，抗病能力强而受到国内外的重视。有关银杏 叶的有效成分及疗效的研究日益受到重视，已开发出保健品、化妆品、药品等多达 1 0 0 多种，形成国际市场上销售额2 0 多亿美元的新兴产业。 银杏叶为银杏科植物银杏树的干燥叶，性味甘苦涩平，功效为益心敛肺、化湿 止泻，主治胸闷心痛，心悸怔忡，痰喘咳嗽，泻痢，白带【。 银杏叶作为一种植物药，存在所含有效成分复杂、含量低等特点，般经提取 后制成各种制剂。目前国际上评价银杏叶提取物( e x t r a c t o f g i n k g o b i l o b a ，以下简称 e g b ) 的通用标准是德国s c h w a b e 公司专利工艺生产的e g b 7 6 1 ：黄酮昔含量为2 4 ， 萜内酯类含量为6 ，银杏酸含量小于5 p p m 2 。 从银杏叶中分离出大量的极性和非极性化合物，主要包括黄酮( 双黄酮6 种， 黄酮苷元7 种，黄酮苷1 7 种，桂皮酰衍生物5 种) 、萜类( 银杏内酯a ，b ，c ，j 及白 果内酯) 、烷基酚和烷基酚酸类化合物。 1 1 1 黄酮类化合物【3 】 银杏黄酮类是低分子量化合物，衍生于其母体化合物黄酮，以糖苷和甲基 化的形式存在，黄酮以山奈酚( k a e m p t e r a l ) 、槲皮素( q u e r c e t i n ) 和异鼠李素 ( i s o r h a m n e t i n ) 的苷类化合物为主。 o 分子式：c 。h 。o 。分子量：5 6 6 5 3 图1 - 1 银杏黄酮结构示意图 f i g 1 1d i a g f a mf o rt h es t u c t u r eo fg i n k g ob i l o b af l a v o n o i d s 北京化工大学硕士学位论文 现在己知银杏黄酮类化合物3 5 种，其中双黄酮6 种，银杏黄酮苷元7 种，黄酮 苷1 7 种。银杏叶黄酮类成分具有扩张冠状动脉血管，增加血流量，改善脑营养及抗 菌作用，且g b e 对氧自由基有很强的清除能力；具有俘获自由基的作用，使氧自由 基和氢氧根自由基失活。银杏黄酮类中的槲皮素能有效抑制氧自由基，在临床保健 方面得到广泛的应用。 活性：本品可用于治疗心绞痛，能降低血清胆固醇，可使磷酯和胆固醇的比例 超于正常。 1 1 2 银杏双黄酮类化合物【4 】 银杏叶中双黄酮类异名：白果黄素，白果素( b i l o b a t i n ) ，主要有3 种双黄酮， 即银杏黄酮( g i n k g e t i n ) 、异银杏黄酮( i s o g i n k g e t i n ) 及白果黄素( b i l o b e t i n ) ，此外，分 离出异鼠李黄( i s o h a m n e t i n ) 、山奈黄素( k a e m p f e r 0 1 ) ，槲皮黄素( q u e r c e t i n ) 等，它们 可能与苷类结合而存在。 分子式：c 3 1 h 2 0 0 1 0分子量：5 5 2 4 7 图1 - 2 银杏双黄酮结构示意图 f i g 1 - 2d i a g r a m f o rt h es t r u c t u r eo fg i n k g e t i n 活性：能降低血清胆固醇，使磷酯和胆固醇比例超于正常，可用于治疗心绞痛。 1 1 3 银杏萜类内酯化合物【5 1 银杏萜内酯包括银杏内酯( g i n k g o l i d e ，属于二萜类化合物) 和白果内酯 ( b i l o b a l i d e ，属于倍半萜类化合物) 两类。银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构， 嵌有一个叔丁基和六个五元环，包括一个螺( 4 、4 ) 羟基一个四氢呋喃环和三个内酯 环。 银杏内酯a 、b 、c 、m ，见下图： 2 第一章绪论 内酯a ：r 1 - - o h ，r 2 - - r 3 - h ；内酯b ：r 1 = r 2 = o h ，r 3 - - o h 内酯c ：r i = r 2 = r 3 - - o h ；内酯m ：r l - - h ，r 2 = r 3 = o h 图1 - 3 银杏内酯结构示意图 f i g 1 - 3d i a g r a mf o rt h es t r u c t u r eo fg i n k g o l i d e 银杏内酯对中枢神经系统有保护作用，对缺血损伤有保护作用，抗器官移植的 排斥反应等作用。其机理是对血小板活化因子( p a p ) 的拮抗作用，近年来，国内外对 萜内酯的研究十分活跃，特别是药理作用方面进行了广泛而深入的研究。 白果内酯( b i l o b a l i d e ) 【6 l o 分子式：c 。h 。4 0 9分子量：4 0 8 4 1 图1 4 白果内酯结构示意图 f i g 1 - 4d i a g r a mf o rt h es t r u c t u r eo fb i l o b a l i d e 本品为苦味成分，是一种倍半萜类化合物，主要作用是治疗神经病、脊髓病和 心脑病，如老年痴呆症等。 作为血小板活化因子( p l a t e l e ta c t i v a t i o mf a c t o r , p a f ) 拮抗剂的银杏内酯，随着结 北京化工大学硕士学位论文 构中r 3 为羟基或羟基数目增多时，对p a f 的拮抗活性减弱，而当r 2 为羟基且r 3 为h 时， 则活性显著增强，其中以银杏内酯b 对p a f 产生的拮抗作用最强。因而对银杏内酯b 的药理作用研究也最为集中。银杏内酯对脑细胞缺血、缺氧、水肿的保护作用强弱 依次：g b g a g c g m 。 1 1 4 银杏酚酸类化合物【7 】 银杏叶除黄酮类、内酯类成分外，还有多种酚酸，如白果酸( g i n k g o i c a c i d ) ，氢 化白果酸( h y d r o g i n k g o i ca c i d ) ，氢化白果亚酸( h y d r o g i n k g o l i n i c a c i d )酚类成分，如 白果酚( g i n k 9 0 1 ) 、银杏酚( b i l o b 0 1 ) 等物质。 银杏酚酸属于漆酚酸类物质，为6 位取代或不饱和长链烷基的水杨酸，它共有八 种，4 一羟基银杏酸( 1 a ，l b ) 、银杏酸( 2 a 2 c ) 、银杏酚( 3 c - 3 c ) ，分子式如下： 4 一羟基银杏酸：lar i = o h ，r 2 = ( c h 2 ) 7 - - c h = c h 一( c h 2 ) 5 c h 3 ，r 3 = o h ，r 4 = c 0 0 h l br i = o h ，r 2 = ( c h 2 ) 1 2 c n 3 ，r 3 = o h ，r 4 = c 0 0 h 银杏酸：2 ar i = h ，r 2 = ( c h 2 ) 7 一c h = c h 一( c h 2 ) 5 c h 3 ，r 3 = o h ，r 4 = c o o h 2 b r i = h ，r 2 = ( c h 2 ) 1 1 一c h = c h - ( c h 2 ) 3 c h 3 ，r 3 ：0 h ，l m = c 0 0 h 2 c r 1 = h ，r 2 = ( c h 2 ) 1 4 c h 3 ，r 3 = 0 h ，r 4 = c o o h 分子式：c 2 2 h 2 0 0 3分子量：3 4 6 5 1 银杏酚：3 ar i = 0 h ，r 2 = ( c h 2 ) 一c h = c h ( c h 2 ) 5 c h 3 ， r 3 - - o h ，r 4 = h 3 br i = h ， r 2 = ( c h 2 ) 1 4 c h 3 ， r 3 = o h ，r 4 = h 3 cr 1 = h ， r 2 = ( c h 2 ) 7 一c h = c h 一( c h 2 ) 5 c h 3 ，r 3 = o h ，r 4 = h 分子式：c 。h 舛0 。分子量：3 1 8 5 0 图1 5 银杏酚酸结构示意图 f i g 1 - 5d i a g r a mf o rt h es t r u c t u r eo fg i n k op h e n o l i ca c i d s 银杏酚酸对皮肤有强烈的过敏作用，但现代研究表明还具抗肿瘤、抗微生物活 第一章绪论 性。体外能抑制结核杆菌的生产，体内对小白鼠、豚鼠的实验治疗却无显著疗效。 还有杀软体动物活性。可抑制前列腺素合成酶活性。 1 1 5 多糖类 主要有淀粉、粘液质、葡聚糖等。黄桂宽等【8 1 从银杏叶水提液中分离出2 种银杏 叶多糖( l g b p ) ，分子量分别为1 7x1 0 5 ，1 4 1 0 4 。抗氧化试验结果表明l g b p 对 氧自由基有一定清除作用，提示l g b p 与银杏叶抗衰老功能有关，但其药理活性有 待进一步确证。 1 1 6 其它成分 在提取物中还含有有机酸( 犬尿哇啉酸k y n u l r e n i ca c i d ) 、羟基犬尿喹啉酸 ( h y d r o x y k y n u r e n i ca c i d ) 等1 9 1 。 1 1 7 提取物的药用价值 现代研究表明，e g b 具有广泛的药理活性； ( 1 ) 增加脑血流量，降低脑血管阻力，改善脑血管循环功能【l o l 。 ( 2 ) 保护脑细胞，稳定细胞膜，使脑细胞免受缺血所致的损害。 ( 3 ) 因缺血造成脑细胞损伤，待恢复供血后，可使受损伤的脑细胞组织快速修复， 脑电图电位迅速恢复正常1 1 1 1 3 1 。 ( 4 ) 抑制血管紧张素转化酶的活性，降低心肌耗氧量，保护缺血心肌；扩张冠状 动脉，增加冠脉流量，从而改善心脏供血，防止心绞痛及心肌梗阻的形成1 1 4 l 。 ( 5 ) 通过改善血清胆固醇及磷脂比例，降低血脂，同时具有较好的抗血栓和改善 微循环的作用。 ( 6 ) f i 邑改善血液的动力学参数，抑制血小板聚集，改善血液的流动状态，延迟血 液的凝固过程，对防止血栓形成，促进血液循环有明显作用1 1 5 - 1 7 】。 ( 7 ) 萜类成分银杏内酯是具有高度专属性的血小板活化因子( p ! a f ) 受体拮抗剂， 能竞争性与受体结合，使p a f 失去作用，表现出拮抗性【1 8 】。 ( 8 ) 能有效去除有害的游离自由基，防止自由基所致心脑组织损割1 9 1 ，从而有利 于机体的健康因素，免受各种疾病的伤害。 5 北京化工大学硕士学位论文 ( 9 ) 对中枢神经系统的作用表现在能改善学习记忆，保护神经；还有明显的镇痛 作用和较好的抗痉挛作用。 ( 1 0 ) 此外还有提高机体免疫力，稳定细胞膜，松弛支气管平滑肌，保肝，抗病 毒，抗菌消炎等作用【刎。 银杏叶提取物【2 1 l 在临床上主要应用于治疗冠心病、心绞痛、高血压、高血脂症 及脑出血痉挛等症，防治中风、心肌梗塞、老年脑血管病、痴呆、大脑脑外伤后遗 症、大脑紊乱等。 银杏叶提取物服用剂量存在差异，e g b 日服剂量为1 2 0 m g 一- 2 4 0 m g ，e g b 7 6 1 服 用剂量为1 2 0 m g 日，国产银杏叶制剂服用剂量均为8 0 r a gx3 日。有临床建议剂量依 据症状类型及严重程度而定，治疗阿茨海默尔症、痴呆等服用e g b ( 含f d 2 4 ) 8 0 m g 3 天，治疗眩晕、耳鸣等服用6 0 - - 8 0 m g 3 天，治疗记忆力下降剂量2 4 0 r a g 日效 果优于1 2 0 m g 日。因此根据国产银杏叶制剂情况，本文也采用8 0 m gx3 日剂量制备 缓释片。 致突变实验研究表明，银杏叶提取物无致突变性【2 2 1 。银杏叶的副作用较少，但 也有少数患者有食欲减退、恶心、稀便、腹涨、口干、鼻塞及头晕、头痛、耳鸣等， 个别病例出现过敏性皮疹，如在治疗中出现血压明显下降，心绞痛加重，特别是心 功能不全加重时，需减量或停药。 目前开发的银杏叶制剂有片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、口服液、滴剂、软 膏、气雾剂、霜剂等多种剂型，也有银杏叶缓释片和缓释胶囊。国内生产的银杏叶 制剂多为普通片剂和胶囊等，存在服用次数多、生物利用度低等问题，因此有必要 进一步研制开发缓释制剂，满足预防和治疗心脑血管疾病的用药需要。 1 2 药物缓释系统概述 1 2 1 缓释制剂概念 缓释制剂是近2 0 年迅速发展起来的药物传输系统( d r u gd e l i v e r ys y s t e m ) 重要组 成部分，也是发展较快的新型药物给药系统之一。1 9 8 0 年代开始出现了释放( r e l e a s e ) 的概念和缓释制剂的定义。但到目前为止，世界各国尚无有关缓释制剂的统一定义。 中国药典规定团l 缓释、控释制剂“系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副 作用低、用药次数减少的制剂 ；缓释制剂“包括使药物延迟到肠内释放、结肠定 位释放的制剂”；释、控释制剂“还包括经皮下、肌肉注射，使药物缓慢释放吸收 的制剂”。缓释制剂“系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放， 6 第一章绪论 其与相应的普通制剂比较，每2 4 j 、时用药次数应从3 4 次减少至1 2 次的制剂”。而 控释制剂“系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放， 其与相应的普通制剂比较，每2 4 j , 时用药次数应从3 - 4 次减少至1 - 2 次的制剂”。从 概念上把缓释制剂与控释制剂加以区分。美国药典、英国药典则把通过一定配方和 工艺方法制备的控制或延长药物释放时间，或控制释放部位的药物制剂统称为缓释 制剂( 美国药典：e x t e n d e dr e l e a s et a b l e t s ；英国药典：m o d i f i e dr e l e a s et a b l e t s ) 2 4 ，2 5 1 。 国外文献或产品也常见p r o l o n g e da c t i o n ，r e p e a ta c t i o n ，s u s t a i n e dr e l e a s e ，s l o wr e l e a s e ， d e l a y e dr e l e a s e ，e n t e r i cc o a t e d ，t i m e dr e l e a s e ，g r a d u a lr e l e a s e ，p r o g r a m m e dr e l e a s e ， c o n t r o l l e dr e l e a s e 等