外周神经系统药物.ppt

外周神经系统药物,Peripheralnervoussystemdrugs,2,本章内容,拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药H1受体拮抗剂局部麻醉药,第一节拟胆碱药物,Cholinergicdrugs,4,乙酰胆碱,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维,5,乙酰胆碱的生物合成,ACh在突触前神经细胞内合成,6,胆碱受体的作用,神经冲动使ACh释放、与突出后膜上的胆碱受体结合，产生作用ACh之后被乙酰胆碱酯酶水解失活。胆碱和乙酸胆碱被主动再摄取，储存在突触前神经末梢,7,乙酰胆碱的水解,乙酰胆碱酯酶,乙酸,8,胆碱能神经系统药物分类,拟胆碱药胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱药,9,胆碱受体分类,毒蕈碱(muscarine)敏感M受体副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上烟碱(nicotine)敏感N受体神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,毒蕈碱,烟碱,10,M样和N样作用,拟胆碱药与M受体产生M样作用手术后腹气胀尿潴留降低眼内压，治疗青光眼缓解肌无力治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆症作用于N受体产生N样作用实验室工具药,胆碱受体激动剂,12,氯贝胆碱,氯贝胆碱(bethanecholchloride)()-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride,13,发现,先导化合物Ach结构改造,14,乙酰胆碱不能用于临床,乙酰胆碱具有十分重要的生理作用在胃部极易被酸水解在血液中也易被化学水解或胆碱酯酶水解选择性不高无临床应用价值,15,对乙酰胆碱进行结构改造,ACh结构分为三部分季铵基亚乙基桥(乙撑基)乙酰氧基,16,季铵基,季铵基是ACh活性必需结构P、As、S、Se取代N原子，活性均低于Ach用C取代N原子，无活性季铵基上的取代基以甲基最好,17,亚乙基桥,五原子规则季铵N原子与乙酰基末端H之间，不超过5个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)才能获得最佳拟胆碱活性改变主链长度，活性随主链长度增加而迅速下降甲基取代在位，N样作用大于M样作用甲基取代在位，M样作用与ACh相当,18,乙酰氧基,活性下降丙酰、丁酰取代，活性下降抗胆碱作用乙酰氧基上的氢被芳环取代增加稳定性氨甲酰基取代乙酰氧基,19,ACh构效关系,20,氯贝胆碱，最成功的一例,21,氯贝胆碱的制备,氯代异丙醇和光气反应，再经酰胺化和氨解,COCl2,NH3,EtOH,N(CH3)3,22,氯贝胆碱的作用,M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高对心血管系统的作用无影响临床上用于手术后腹气胀潴留尿胃肠道或膀胱功能异常,23,同类药物,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒蕈碱,醋克立定,24,M受体激动剂研究热点,治疗阿尔茨海默症(alzheimersdisease,AD)认知障碍疾病选择性中枢拟胆碱药物较有希望,占诺梅林xanomeline,乙酰胆碱酯酶抑制剂,26,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂，又称抗胆碱酯酶药不与胆碱能受体直接作用，属间接拟胆碱药可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上用于治疗重症肌无力和青光眼新上市的老年性痴呆症,27,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙酰化酶的水解,游离酶,28,溴新斯的明,溴新斯的明(neostigminebromide)溴化N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide,29,结构特点,30,发现,31,毒扁豆碱,毒扁豆碱(physostigmine)从西非洲出产的一种毒扁豆中提取得到临床上第一个抗胆碱酯酶的药物，治疗青光眼选择性低，毒性大，已少用,32,溴新斯的明的合成,间氨基苯酚为原料，经甲基化，酯化，季铵化即得到本品,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,33,理化性质,鉴别反应加NaOH溶液，加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色,NaOH,NaOH,34,吸收与代谢,溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏口服剂量远大于注射剂量代谢产物是酯水解产物溴化3-羟基-苯基三甲铵口服后尿内无原型药物排出,35,作用机制,乙酰胆碱酯酶可逆性抑制剂也是乙酰胆碱酯酶的底物催化反应的第二步，释放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰胆碱慢(几分钟vs几十毫秒),36,作用,新斯的明临床上用于重症肌无力手术后腹气胀尿潴留剂型溴新斯的明供口服甲硫酸新斯的明供注射,37,同类药物,毒扁豆碱physostigmine,溴吡斯的明pyridostigminebromide,苄吡溴铵benzpyriniumbromide,毒性只有溴新斯的明的1/5,38,不可逆胆碱酯酶抑制剂,AChE被一些特殊基团酰化，生成的酯不易水解在相当长一段时间酶处于失活状态使体内ACh浓度增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终死亡常用作杀虫剂和战争毒气,39,杀虫剂,对酸磷,苯硫磷,马拉硫磷,40,军用毒气,塔崩,沙林,梭曼,41,非典型的抗胆碱酯酶药,典型的抗胆碱酯酶药药物本身是胆碱酯酶的底物非典型的抗胆碱酯酶药药物不是胆碱酯酶的底物可逆性的占据酶的活性部位，使之在一定时间内不能催化乙酰胆碱的水解主要用于治疗阿尔茨海默症和老年痴呆,42,他克林tacrine,盐酸多奈哌齐donepezilhydrochloride,43,本节重点药物,溴新斯的明AChE可逆性抑制剂间接作用的拟胆碱药代谢产物是水解产物,第二节抗胆碱药,anticholinergicdrugs,45,抗胆碱药的分类,抗胆碱药按作用部位分类M受体拮抗剂抑制腺体分泌，散瞳，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌N受体拮抗剂N1受体阻滞剂降血压N2受体阻滞剂肌肉松弛药，辅助麻醉,46,硫酸阿托品,硫酸阿托品(atropinesulphate)茄科生物碱类M受体拮抗剂,47,结构特点,莨菪醇和莨菪酸形成酯称为莨菪碱(hyoscyamine)又名天仙子胺*手性碳，阿托品是莨菪碱的外消旋体,莨菪醇,莨菪酸,*,48,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。,49,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,50,阿托品的来源,从植物中提取或全合成从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中提取粗品经氯仿回流，或冷稀碱处理外消旋化,51,理化性质,碱性阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞呈红色水解性酯键在中性和弱酸性条件下稳定碱性条件下易水解，生成莨菪醇和消旋的莨菪酸,52,Vitali反应,莨菪酸的特异性反应初显紫色，后转暗红色，最后颜色消失Vitali反应,53,体内代谢,阿托品在肝脏代谢几种代谢物，包括托品和托品酸,54,作用,临床应用治疗各种内脏绞痛麻醉前给药眼科用于睫状肌炎症和散瞳解毒(有机磷类中毒)常引起多种不良反应药理作用广泛,55,阿托品的结构改造,缺点具有外周和中枢M受体拮抗作用对M1、M2受体缺乏选择性做成季铵盐降低酯溶性，难于透过血脑屏障，无中枢作用,56,阿托品结构改造的产物,57,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,58,Scopolamine的半合成类似物,支气管胃肠道,合成的M受体拮抗剂,60,溴丙胺太林,溴丙胺太林(propanthelinebromide)普鲁本辛(probanthine)溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl-2-propanaminiumbromide,61,溴丙胺太林的作用,较强的抗外周M受体作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性,62,合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,63,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,64,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,65,合成M受体拮抗剂的构效关系,3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类,66,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,67,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,68,M受体亚型选择性拮抗剂,对M受体亚型有选择性哌仑西平和替仑西平选择性拮抗胃肠道M1受体对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低,哌仑西平Pirenzepine,替仑西平Telenzepine,69,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕Otenzepad,喜巴辛Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,70,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新Solifenacin,达非那新Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,N受体拮抗剂,72,N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonists,N受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,73,N受体的结构,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,74,N受体5个亚基及其跨膜结构,75,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。,76,神经肌肉阻断剂neuromuscularblockingagents,去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,77,nondepolarizingneuromuscularblockingagents,生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵,78,氯筒箭毒碱TubocurarineChloride,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,79,氯筒箭毒碱TubocurarineChloride,有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,80,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔1012个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢,81,Hofmann消除反应,82,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基,83,苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（12min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,84,Softdrug,Softdrugiscompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.,85,阿曲库铵的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应b:酯水解反应,86,阿曲库铵的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,87,阿曲库铵的同型药物,88,泮库溴铵PancuroniumBromide,1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用大手术辅助药首选药物,2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R,89,PancuroniumBromide的同型药物,维库溴铵VecuroniumBromide,罗库溴铵RocuroniumBromide,哌库溴铵PipecuroniumBromide,瑞帕库溴铵RapacuroniumBromide,第三节肾上腺素受体激动剂,Adrenergicreceptoragonists,91,肾上腺素能神经递质,交感神经节后神经元的神经递质为去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)其他肾上腺素能神经递质还包括锥体外系的多巴胺肾上腺髓质的肾上腺素,92,肾上腺素能神经递质的生物合成,93,去甲肾上腺素的合成、储存和摄取,囊泡vesicles,儿茶酚氧位甲基转移酶COMT,交感神经末梢,效应器细胞,单氨氧化酶MAO,94,去甲肾上腺素的代谢,95,肾上腺素受体的分类,三种工具药去甲肾上腺素(norepinephrine)肾上腺素(epinephrine)异丙肾上腺素(isoproterenol)两大类肾上腺素受体和受体受体norepinephrineepinephrineisoproterenol受体与受体刚好相反,96,肾上腺素受体,肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同,97,受体亚型,1受体增强心肌收缩增加自主活动收缩平滑肌2受体抑制心血管活动抑制NA、Ach和胰岛素的分泌减少NA更新及使血小板凝聚收缩平滑肌,98,受体亚型,1受体增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌2受体扩张血管和支气管使子宫松弛,99,拟肾上腺素药物的分类,直接作用药物直接与、受体相互作用，兴奋受体产生效应间接作用药物不与受体结合，促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增大受体周围NA的浓度混合作用药物直接作用和间接作用兼而有之,100,-受体激动剂,-和b-受体激动剂1-和2-受体激动剂1-受体激动剂2-受体激动剂这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。,101,-和b-受体激动剂,肾上腺素Epinephrine,麻黄碱Ephedrine,苯丙醇胺Phenylpropanolamine,多巴胺Dopamine,102,1-和2-受体激动剂,去甲肾上腺素Norepinephrine,间羟胺Metaraminol,四氢唑啉Tetrahydrozoline,噻洛唑啉Xylometazoline,103,1-受体激动剂,去氧肾上腺素Phenylephrine,甲氧明Methoxamine,昔奈福林Synephrine,去甲苯福林Norfenefrine,104,2-受体激动剂,羟甲唑啉Oxymetazoline（外周）,可乐定Clonidine（中枢）,甲基多巴Methyldopa（中枢）,胍法新Guanfacine（中枢）,105,重点药物,肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇,106,肾上腺素,肾上腺素(epinephrine)肾碱(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚,107,肾上腺素的全合成,108,肾上腺素的还原性,邻苯二酚的结构，赋予了肾上腺素具有较强的还原性，遇空气中的氧和其他弱氧化剂，均能被氧化,109,b-碳的构型翻转,b