EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考.ppt

1,刘晓晴主任医师、教授307医院全军肿瘤中心肺癌科主任中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委中国老年肿瘤专业委员会执委中国女医师协会肿瘤专家委员会委员中国抗癌协会化疗专业委员会委员CSCO肿瘤相关贫血专家委员会委员,从事肿瘤专业23年，尤其在肺癌的化疗、放疗和生物靶向治疗等方面研究较多，发表文章90余篇，参编著书七部，参与多项临床科研工作，获军队科研成果一、二、三等奖各一项，承担和参与全军“十.五”课题、“首都医学发展科研基金”、国家自然科学基金、国家“十.五”重大科技专项课题。参加多项国际、全国多中心新药临床协作研究。主要研究方向：肺癌的放疗、化疗及靶向治疗的综合治疗研究。同步放化疗及化疗增敏的基础和临床研究。肺癌预见性和个体化治疗的基础和临床研究。,2,EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考,军事医学科学院附属解放军307医院全军肿瘤中心肺癌内科刘晓晴,3,11.8m,12.3m,11.3m,ECOG15947.4-8.1m,化疗是基础,4,化疗,EGFR-TKI,5,EGFR-TKI能否用于晚期NSCLC一线治疗？未经选择的人群，晚期NSCLC一线能否首选EGFR-TKI治疗？EGFR突变患者，化疗和EGFR-TKI如何序贯？,EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考,6,问题（一）EGFRTKI能否用于晚期NSCLC一线治疗?,7,突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007,8,特罗凯治疗EGFR基因突变晚期NSCLC患者的前瞻性研究西班牙肺癌组研究（SLCG）,Multicenterprospectivetrialofcustomizederlotinibforadvancednon-smallcelllungcancerpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations:FinalresultsoftheSpanishLungCancerGroup(SLCG)trial,MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.,9,MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.,特罗凯一线单药：EGFR突变患者(西),10,基线条件,B.Massuti.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8023),11,特罗凯一线单药：EGFR突变患者(西),SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD,生存时间(月),12,特罗凯西班牙研究最终结果(2009vs2008年报道的结果),SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.,13,吉非替尼：IPASS研究设计,MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2.,入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟亚洲国家/地区主要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能次要终点为OS总共入组1212例既往未经治疗的晚期NSCLC患者,14,Progression-freesurvivalinITTpopulation,609453(74.4%),608497(81.7%),NEvents,HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001,Gefitinib,Gefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFS,PrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR1impliesalowerriskofprogressionongefitinib,Carboplatin/paclitaxel,15,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),缓解率：靶向：突变71.2%野生1.1%化疗：突变：47.3%野生：23.5%,MokT,etal.ESMOLBA2,2008.,IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS,16,Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p.0001MutveGefitinibvsCTHR=2.85p.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p.0001,0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),MoketalESMOLBA2,2008FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9.5,9.5,6.3,5.5,1.5,IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS,17,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupM+,mutationpositive;M-,mutationnegative,IPASS:PFS与EGFR基因突变状态,18,19,突变检测方法：PNA-LNAPCRClamp法,KobayashiK,etal.2009ASCOAbstract8016.,吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗日本具有EGFR突变的晚期NSCLC的III期研究：NEJGSG002研究,20,NEJGSG002：缓解率,21,NEJGSG002：主要疗效,KobayashiK,etal.2009ASCOAbstract8016.,HR=0.35795%CI:0.252-0.507,P0.001,10.4月,5.5月,22,吉非替尼vs.顺铂联合多西他赛一线治疗EGFR基因突变的晚期或复发NSCLC患者的一项III期研究：(WJOG3405),JunjiTsurutani1,TetsuyaMitsudomi2,SatoshiMorita3,IsamuOkamoto1,KanameNozaki4,HirohitoTada5,ShunichiNegoro6,YasushiYatabe2,MasahiroFukuoka7,KazuhikoNakagawa1fortheWestJapanOncologyGroup,1KinkiUniversitySchoolofMedicine,2AichiCancerCenter,3YokohamaCityUniversity,4NationalKyushuCancerCenter,5OsakaCityGeneralHospital,6HyogoCancerCenter,7KinkiUniversitySakaiHospital,23,24,客观缓解率,MitsudomiT,MoritaS,etal.LancetOncol.2009,客观缓解率,25,无进展生存概率,MitsudomiT,MoritaS,etal.LancetOncol.2009,26,First-SIGNAL,1JinS.Lee,2KeunchilPark,3SangW.Kim,3DaeH.Lee,1HeungT.Kim,1Ji-Y.Han,1TakYun,2MyungJ.Ahn,2JinS.Ahn,3CheolwonSuh,3JungS.Lee,1SunY.Yu,1JongH.Han,4JaeW.Lee,4SookJ.Jo1NationalCancerCenterKorea;2SamsungMedicalCenter;3AsanMedicalCenter,4DepartmentofStatistics,KoreaUniversity,RepublicofKorea,First-lineSingleAgentIressaVersusGemcitabineandcisplatinTrialinNever-smokerwithAdenocarcinomaoftheLung,JinS.Leeect.al;2009WCLC,27,First-SIGNAL：研究设计,*吉西他滨+顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL-1研究一致,JinS.Leeect.al;2009WCLC,28,First-SIGNAL：吉非替尼一线治疗延长PFS,总生存期,(月),HR=1.00395%CI:0.7491.343)P=0.428,HR=0.81395%CI:0.6411.031P=0.044,(月),无进展生存期,生存概率,无进展概率,29,First-SIGNAL：各治疗组内EGFR突变状态不同患者的PFS,30,First-SIGNAL：EGFR突变患者吉非替尼疗效显著高于化疗,JinS.Leeect.al;2009WCLC,31,First-SIGNAL：吉非替尼较化疗明显提高生活质量,食欲减退P=0.0001,周围神经病变P0.0001,脱发P=0.005,总体健康状况P=0.0007,角色功能P=0.007,社会功能P=0.002,易瑞沙组,GP组,JinS.Leeect.al;2009WCLC,EORTCQLQ-C30和QLQ-LC13,32,10.4月,9.5月,9.2月,14月,IPASS；NEG002；WGOG3405;SLCGPFS:9-14月,33,比较吉非替尼与化疗的临床研究：EGFR分析,MaemondoMetalNEJM2010:362:2380-8,34,IPASS,FIRST-S,NEJ002,WJTOG3405有效率的结果(MUT),100806040200,Gefitinibn=132Gefitinibn=26Gefitinibn=98Gefitinibn=71T/Cn=129G/Cn=16T/Cn=100D/Pn=79,IPASSP0.0001,First-SignalP=0.002,NEJ002P0.001,WJTOG3405P0.0001,有效率,35,IPASS,First-S,NEJ002,WJTOG3405PFS的结果(MUT),EGFR突变人群,吉非替尼的PFS,IPASS9.5m,First-S8.5m,NEJ00210.8m,化疗的PFS,IPASS6.3m,First-S6.7m,NEJ0025.4m,WJTOG9.2m,WJTOG34056.3m,36,NCCN指南v.2.2010版推荐EGFR突变阳性患者选择TKI,37,38,主要终点：PFS次要终点：OS;ORR;QOL;Safety根据突变类型,吸烟状态,组织学类型进行分层21个中心，计划入组患者n=150,健择1000mg/m2IVd1,d8；卡铂AUC5IVd1每3周.,比较厄洛替尼与卡铂/吉西他滨一线治疗EGFR突变的中国晚期NSCLC患者的III期研究（OPTIMAL研究）,ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.,39,OPTIMAL：主要终点PFS,ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.,40,EGFR突变患者TKI可做为晚期NSCLC一线治疗选择!（IPASS；NEJ002；WJTOG3405；OPTIMAL；SLCG；FIRST-S）EGFR野生型患者首选化疗！,41,问题（二）未经选择的人群，晚期NSCLC一线能否首选EGFR-TKI治疗？,42,TORCH研究,OralpresentationInternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst-lineerlotinib(E)followedbysecond-linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst-lineCGfollowedbysecond-lineEinadvancednon-smallcelllungcancer(aNSCLC)C.Gridelli,etal.PhaseIIItrial#7508,42,43,研究设计,43,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,E-GP,GP-E,44,研究终点,首要终点：OS次要终点：毒性(NCI-CTCAEv3)RR(RECIST)PFSQOL*药物经济学分析*肿瘤和血液生物标志物分析*,44,*分析还未完成,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,45,研究概况,非劣效性研究，计划入组900例患者，进行两次中期分析第一次中期分析时入组760例患者，死亡340例，随访8.3个月独立评审委员会(IDMC)建议终止研究，并建议仍在接受厄洛替尼一线治疗的患者(开始治疗9周内，第一次再分期前)交叉至健择/顺铂组治疗,45,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,46,患者基线特征(1),46,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,47,患者基线特征(2),47,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,48,一线健择/顺铂组OS优于一线厄洛替尼组,中期评估时两组的OS,48,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,49,随访12.9月(至2010年5月)两组的OS,49,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,一线健择/顺铂组OS优于一线厄洛替尼组,50,一线健择/顺铂组对不同亚组的疗效显著优于一线厄洛替尼组,50,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,51,一线健择/顺铂组PFS是一线厄洛替尼组的近3倍,51,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,52,一线健择/顺铂组ORR优于一线厄洛替尼组,52,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,53,研究结论,对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼二线健择/顺铂方案的疗效差于一线健择/顺铂二线厄洛替尼。,53,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,54,GregoryP.Kalemkerian教授对TORCH研究的评论,对于未选择的NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗不是合理的治疗策略对于EGFR突变的患者，EGFR-TKI一线治疗也许是一种合理的治疗选择,54,55,问题（三）对于EGFR突变患者，一线治疗选择TKI化疗？如何序贯？,56,IPASS：PFS结果,609453(74.4%),608497(81.7%),NEvents,HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001,Gefitinib,Gefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarbop