（药物化学专业论文）利莫那班的合成工艺路线的优化改造和metoo开发.pdf

摘要 摘要 内源性大麻素是一种神经递质分子，可以与大麻素1 ( c a n n a b i n o i dl ，c b l ) 受体特异结合，导致食欲增强、饮食增多，是饮食诱导的肥胖的重要原因，因此 抑制c b l 受体能够有效减少机体对食物的摄取，并增加能量的消耗，是治疗肥 胖的新靶点。随着利莫那班的开发成功，c b l 受体拮抗剂成为目前减肥药物领 域研发的热点。本文概述了c b l 受体作为治疗肥胖的靶点的作用机制以及其抑 制剂目前的研究状况。重点研究了利莫那班的合成路线并对其进行了优化改造， 根据其构效关系设计合成了一系列新的利莫那班的衍生物，并对其进行了对c b l 受体亲和力的药理筛选实验。 主要研究内容如下： 1 打通利莫那班的合成路线并对其进行优化改造。 在打通利莫那班的合成路线的基础上，通过对中间体4 一( 4 一氯苯基) - 3 一 甲基一2 ，4 一二酮基丁酸乙酯( 1 ) 的新法合成，以及对其他各步反应的优化改造， 最终使利莫那班的生产价格大幅度降低，而且合成路线更适合于工业生产。 2 利莫那班的衍生物的合成及其对c b l 受体亲和力的药理筛选实验。 通过对利莫那班构效关系的研究，设计合成了1 4 个利莫那班的衍生物，其 结构经过质谱和核磁共振氢谱、碳谱确认。对合成新化合物进行了对c b l 受体 亲和力的药理筛选，并通过对筛选结果的讨论研究确定了下步的工作方向。 关键词：大麻素受体；c b l 受体拮抗剂：利莫那班；衍生物 i i a b s t r a c t a b s t r a c t t h ee n d o c a n n a b i n o i di san e u r o t r a n s m i t t e rm o l e c u l e i tc a l ll c a dt oi n c r e a s e a p p e t i t e a n dd i e tt h r o u g h s p e c i f i c a l l yb i n d i n gw i t ht h e c a n n b i n o i do n e ( c b1 ) r e c e p t o r ，a n di t i sa ni m p o r t a n tf e a s o no fd i e t i n d u c e do b e s i t y i n h i b i t i n gc b1 r e c e p t o rc a ne f f e c t i v e l yr e d u c et h eb o d y si n t a k e o ff o o da n di n c r e a s ee n e r g y c o n s u m p t i o n s oc b i r e c e p t o ri san e wt a r g e to ft r e a t m e n to fo b e s i t y w i t ht h e d e v e l o p m e n to ft h ed r u go fr i m o n a b a n t ，c b 1r e c e p t o ri n h i b i t o rb e c o m e sah o tf i e l d i nt h er e s e a c ha n dd e v e l o p m e n to fa n t i - o b e s i t yd r u g i nt h i sp a p e r ，t h em e c h a n i s m ， r e s e a c ha n dd e v e l o p m e n to fc b1r e c e p t o ri n h i b i t o rw e r es u m m a r i z e d s y n t h e t i cr o u t e o fr i m o n a b a n tw a ss t u d i e da n do p t i m i z e d an e ws e r i e so fr i m o n a b a n t sd e r i v a t i v e s w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h ec b1r e c e p t o ra f f i n i t i e so ft h e s en e wc o m p o u n d s w e r et e s t e d t h em a i nc o n t e n t sa n dc o n c l u s i o n so ft h i sp a p e ra r ed i s c u s s e da sf o l l o w s ： t h es y n t h e t i cr o u t eo fr i m o n a b a n tw a sg o tt h r o u g ha n do p t i m i z e db yan e w s y n t h e s i sm e t h o do f4 - ( 4 - c h l o r o - p h e n y l ) - 3 一m e t h y l 一2 ，4 一d i o x o b u t y r i ca c i de t h y l e s t e r a n dt h e i m p r o v e m e n t o fo t h e rr e a c t i o n s f i n a l l y ，t h e p r i c e o fr i m o n a b a n ti s s u b s t a n t i a l l yl o w e r e da n dt h es y n t h e t i c r o u t ei sm o r es u i t a b l ef o ri n d u s t r i a l p r o d u c t i o n a b o u t14o fr i m o n a b a n t sd e r i v a t i v e sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e da c c o r d i n g t os t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i ps t u d y 。t h es t r u c t u r e so fn e wc o m p o u n d sw e r e c o n f i r m e db ym a s ss p e c t r u m ，n u l c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c eh y d r o g e na n dc a r b o n s p e c t r u m t h ec b1r e c e p t o ra f f i n i t i e so ft h e s en e wc o m p o u n d sw e r et e s t e d a n dt h en e x t s t e po ft h es t u d yw a sd e t e r m i n e dt h r o u g ht h ed i s c u s s i o n so f t h es c r e e n i n gr e s u l t s k e yw o r d s ：c a n n b i n o i dr e c e p t o r ；c b1r e c e p t o ri n h i b i t o r ；r i m o n a b a n t ；d e r i v a t i v e s 1 i i 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名( 手副：匀签字嗍：7 年月才曰 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅 和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权 学位论文作者签名( 手写) ：苍迫 签字日期：为勺年j 月玎日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 书)i 黼嚣；辫签字日期：必叼年j 月磁日、 电话： 邮编： 第l 章综述 1 1 前言 第一章综述 1 1 1 肥胖的发病率及其危害 由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖 病在发达国家及经济迅速发展的发展中国家像瘟疫一样蔓延开来，发病率逐年 攀升且出现年轻化态势。全世界肥胖症患者目前至少有1 2 亿，且将以每五年翻 一番的速度增加。美国1 9 8 8 1 9 9 4 年的统计数字表明，共有8 0 0 0 万人患有程度 不同的肥胖症，大约2 0 的男性和2 5 的女性肥胖，造成每年3 0 万人死亡，而 每年用于治疗肥胖症的费用高达9 9 0 亿美元。据m o n i c a 项目1 9 8 2 - 1 9 8 6 年调 查发现欧洲的肥胖率为：男性1 5 ，女性2 2 ，而且女性超重比男性更普遍。 3 5 6 5 岁之i 日j 的欧洲人口中，体重超重或肥胖者比例达到3 8 - 5 0 左右，英国 是肥胖增长率最高的国家之一，过去的2 0 年中，成年人的肥胖比率已增长三倍， 肥胖儿童数量增长了一倍。肥胖的同趋流行并不仅限于欧美，在过去的二十年 中，中国、日本和东南亚国家超重和肥胖的人口数量显著增加，此外，儿章和 青少年肥胖问题r 益突出。 世界卫生组织己明确认定肥胖是全球成年人最大的慢性疾病，被列为世界 四大医学社会问题之一，而且肥胖还是许多严重疾病的主要危险因素。如：肥 胖增加患慢性疾病如i i 型糖尿病和心血管疾病的风险。肥胖还会引起很多并发 症，包括糖尿病、高血压、高血脂、动脉粥样硬化等。肥胖人口发展为i i 型糖 尿病的比例急剧上升，约9 0 的i i 型糖尿病患者超重或肥胖。据美国疾病控制 中心估计：美国每年有l1 2 0 0 0 例死亡与肥胖有关幢1 。 1 1 2 肥胖与代谢综合症 1 9 9 8 年世界卫生组织制定了代谢综合症( m e t a b o l i cs y n d r o m e ，m s ) 的工 作定义：糖尿病、糖耐量异常、空腹血糖升高或存在胰岛素抵抗，加上下列2 第l 章综述 项或以上者可确诊：中心性肥胖，腰围粗( 男性9 0 c m 、女性 8 5 c m ) 和( 或) 体重 指数( b m i ) 3 0 k g m ；血压1 4 0 9 0 m m h g ；甘油三酯1 6 9 5 m m o l l 或高密 度脂蛋白男性 o 9 r e t o o l l ，女性 7 0 的化合物进行8 梯度，3 复孔复筛，结果如图4 2 和表 4 2 所示。 r i m o n a b a n ta n t a g o n i z e 3 h - c p 5 5 9 4 0 ( 1 。7 r i m ) nc h o ，c b l 321o12345 l o g n m r i m o n a b a n t 的复筛结果 n c 0 0 13 5 7 7 2a n t a g o n 睦e 【3 h - c p 5 5 9 4 0 ( t 7 n m ) i nc h o c b l 9 n m 5 n m 3- 21o12345 l o g n m 化合物1 4 的复筛结果 n c 0 0 1 3 5 7 6 9a n t a g o n i z e a h - c p 5 5 9 4 0 ( 1 。7 n m ) i n c h o c b l 32 o 12 3 4 5 l o g n m 化合物2 2 的复筛结果 n c 0 0 1 3 5 7 7 3a n t a g o n i z ef 3 h - c p 5 5 9 4 0 ( 1 7 n d i nc h o ，c b l - 32- 1012345 l o g n m 化合物1 6 的复筛结果 图4 2 对c b i 受体亲和度的复筛结果 表4 2 对c b l 受体亲和度的复筛结果 4 n m 5 n m 名称实验中的编号i c ( n m )k i ( n m ) 4 7 21 2 9 r i m o n a b a n tr i m o n a b a n t 5 1 5 61 4 l 。o 化合物2 2 n c 0 0 1 3 5 7 6 9 1 8 1 9 4 9 7 5 化合物1 4 n c o o l 3 5 7 7 2 2 8 1 47 6 9 5 化合物1 6 n c o o l 3 5 7 7 3 客夏o丘孚客p蚤牙。正享 嚣cod霉匹术嚣cod罨芷术 第5 章结果与讨论 第5 章结果与讨论 5 1 工艺路线的讨论 在制备化合物1 时，在工艺路线设计时本研究就指出文献的弊端，因此设 计由化合物7 先生成硅醚，然后得呋喃二酮，最后直接醇解即得化合物l ，此设 计反应条件温和，操作简便，后处理简单，而且使生产成本大幅降低，更适合 工业生产，达到设计目的。 5 2 实验方法的讨论 1 在制备氧代衍生物时，先由化合物3 还原得中间体7 ，然后与相应的卤代 化合物反应制得。因为卤代化合物相对中间体7 价格便宜，用此种制备方法可 使生产成本最低。 2 在制备硫代衍生物时，是由中i 日j 体7 卤代得中间体8 ，然后与相应的疏基 化合物反应制得，而不是先把中间体硫代，然后与相应的卤代化合物反应。选 择这样的制备方法也是考虑到生产成本最低。 3 在制备氮代衍生物时，由中间体7 卤代得中间体8 ，然后与相应的氨基化 合物反应得到的是氮上二取代的化合物，故须先把中间体7 氧化得中间体9 ，然 后由醛与相应的氨基化合物反应制得。 5 3 新化合物的药理筛选的结果的讨论 1 分别对化合物1 4 和1 5 ，化合物1 6 和1 7 的筛选结果进行比较可知，酯基 结构的化合物比羧基结构的化合物抑制率好。下步工作考虑设计酯基结构。 2 通过上述化合物1 4 和1 5 ，化合物1 6 和1 7 的筛选结果进行比较知酯基结 构的化合物比羧基结构的化合物抑制率好，推测可能是化合物1 4 、1 6 分别比相 对应的化合物1 5 、1 7 极性小，其极性与其抑制率成反比。以此考虑下步工作应 设计极性更小的酯基结构。 3 由化合物1 4 和1 6 的筛选结果进行比较，化合物1 4 为直链结构而化合物 1 6 带有支链结构，但化合物1 4 的抑制率比化合物1 6 的抑制率高，可能是由于 化合物1 6 的支链结构产生位阻，从而使其抑制率降低。由此可知，下步工作应 第5 章结果与讨论 选择设计直链结构而不带支链的化合物。 4 分别对化合物1 5 、1 9 和2 7 ，化合物1 7 和2 0 的筛选结果进行比较可知， 0 、s 、n 分别取代的类似结构中以s 取代的化合物的抑制率最好。基于此可以考 虑把s 取代的化合物做成极性较小的酯以考察其活性是否更好。 第6 章合成实验及结构表征 第6 章合成实验及结构表征 6 1 仪器及试剂 b r u k e ra ：、，a n c e4 0 0 m 核磁共振仪：t h e r m o f i n n i g a nl c qa d v a n t a g e 质谱分析仪；所用化学药品均为市售化学纯或分析纯。 6 2 中间体的合成实验及结构表征 卜( 4 - 氯苯基) - 1 - 三甲基硅烷氧基丙烯( 1 2 ) 在氩气保护下，将l o ( 1 1 。2 9 ，6 6 5 m m 0 1 ) 溶于乙腈( 2 5 m 1 ) 中，室温搅拌下 加入三乙胺( 1 3 4 3 9 ，1 3 3 m m 0 1 ) 和三甲基氯硅烷( 1 4 4 3 9 ，1 3 3 m m 0 1 ) ，加完后滴 加碘化钠( 1 5 9 ，9 9 7 5m m 0 1 ) 的乙腈( 1 0 0 m 1 ) 溶液，滴加完毕室温搅拌约3 小 时后，真空浓缩，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，浓缩干得油状物1 4 8 9 ( 9 3 ) 。 m s ( e s i ) ：m z = 2 3 9 ( m 。) 。 h n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 0 1 3 ( s ，9 h ) ，1 7 ( d ，3 h ) ，5 2 8 ( q ，1 h ) ，7 2 1 7 3 9 ( m ，4 h ) 。 4 一( 4 - 氯苯基) - 3 - 甲基一2 ，4 一二酮基丁酸乙酯( 1 ) 室温下把1 2 ( 1 4 5 舀6 0 3 r e t 0 0 1 ) 溶于甲基叔丁基醚( 5 0 m 1 ) 中，磁力搅拌下， 慢慢滴加草酰氯( 3 8 3 9 ，3 0 1 5 m m 0 1 ) ，约1 小时滴加完毕，搅拌约5 小时后冷却 静置，然后过滤，甲基叔丁基醚洗涤，母液浓缩后再过滤。室温下把所得固体 溶于乙醇( 3 5 m 1 ) 中，磁力搅拌至反应物溶解，浓缩后得白色固体1 2 8 9 ( 7 6 ) 。 m s ( e s i ) ：m z = 2 6 7 ( m 。) 。 h n m r ( c d c l 3 ) ：8 = i 3 2 ( t ，j = 7 1 h z ，3 h ) ，1 4 7 ( d ，j = 7 2 h z ，3 h ) ，4 2 9 ( q ，j = 7 1 h z ，2 h ) ， 5 0 4 ( q ，j = 7 2 h z ，1h ) ，7 5 0 - 7 9 7 ( m ，4 h ) 。 c n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 1 2 6 6 ，1 3 8 4 ，5 0 9 1 ，6 2 9 3 ，1 2 9 2 9 ，1 3 0 1 5 ，1 3 3 4 3 ，1 4 0 4 1 ，1 6 0 3 6 ， 19 0 2 3 ，19 6 8 8 。 5 一( 4 一氯苯基) - 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一甲基吡唑一3 一甲酸乙酯( 3 ) 室温下把2 ，4 一二氯苯肼盐酸盐( 2 5 3 3 9 ，1 1 8 8 r e t 0 0 1 ) 和三乙胺 ( 1 2 9 1 1 8 8 m m 0 1 ) 加入乙醇( 3 0 m 1 ) 中，搅拌至溶解，然后加入到1 的乙醇( 2 0 m 1 ) 液中，搅拌约2 0 小时后，过滤，滤饼分别用水和乙醇洗涤，母液再浓缩过滤， 所得固体真空干燥。然后把所得固体溶于乙酸( 4 0 m 1 ) 中回流约2 4 小时，然后 把反应混合物倒入冷水( 4 0 m 1 ) 中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用饱和碳 第6 章合成实验及结构表征 酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，正己烷乙酸乙 酯中重结晶得白色固体2 6 9 ( 5 3 ) 。 m s ( e s i ) ：m z - - - 4 0 9 ( m + ) 。 1 h - n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 1 4 3 ( t ，j = 5 7 h z ，3 h ) ，2 3 4 ( s ，3 h ) ，4 4 5 ( q ，j = 5 7 h z ，2 r o ， 7 0 7 - 7 3 8 ( m ，7 i - i ) 。 c n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 9 7 8 ，1 4 5 5 ，6 1 0 7 ，1 1 9 2 5 ，1 2 7 1 7 ，1 2 7 8 7 ，1 2 8 9 9 ，1 3 0 2 0 ，1 3 0 8 4 ， 1 3 0 9 9 ，1 3 3 1 6 ，1 3 5 1 1 ，1 3 6 0 3 ，1 3 6 1 4 ，1 4 2 9 8 ，1 4 3 0 8 ，1 6 2 8 5 。 5 一( 4 - 氯苯基) - 3 - 羟甲基- 1 - ( 2 ，4 - 二氯苯基) - 4 一甲基吡唑( 7 ) 3 ( 8 1 9 9 ，0 0 2 m m 0 1 ) 溶于四氢呋喃( 2 5 0 m 1 ) 中，冷却到0 * c ，强力搅拌下， 向其中分次加入氢化锂铝( 1 9 9 ，0 0 5 m 0 1 ) ，加完后，在o 保温1 5 分钟后，向其 中加入乙酸乙酯( 1 5 m 1 ) ，然后加入饱和氯化铵溶液( 1 0 0 m 1 ) ，搅拌片刻后，过 滤，用甲基叔丁基醚( 1 0 0 m 1 ) 洗涤，分出有机相，分别用5 盐酸和饱和食盐水 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，正乙烷乙酸乙酯中重结晶得白色固体6 6 9 9 ( 9 1 ) 。 m s ( e s i ) ：m z = 3 6 7 ( m + ) 。 1 h - n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 2 17 ( s ，3 h ) ，2 8 6 ( s ，1h ) ，4 7 9 ( s ，2 h ) ，7 0 7 7 4 4 ( m ，7 h ) 。 c n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 8 2 9 ，5 7 6 2 ，1 1 3 8 4 ，1 2 7 。8 2 ，1 2 7 9 9 ，1 2 8 8 3 ，1 3 0 1 9 ，1 3 0 5 2 ，1 3 0 6 9 ， 1 3 2 9 7 ，1 3 4 4 9 ，1 3 5 3 8 ，1 3 6 3 1 ，1 4 1 9 2 ，1 5 2 2 8 。 3 一溴甲基- 5 - ( 4 - 氯苯基) - 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一甲基吡唑( 8 ) 7 ( 3 6 7 5 9 ，0 0 1 m m 0 1 ) 溶于苯( 1 0 0 m 1 ) 中，然后逐滴加入三溴化磷 ( 1 3 5 5 9 ，0 0 5 m 0 1 ) 的苯( 1 0 0 m 1 ) 溶液，滴加完毕后，回流1 小时，冷却，倒入 冰水( 1 0 0 m 1 ) 中，乙醚萃取，合并有机相，1 0 碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸 镁干燥，过滤，浓缩，正乙烷中重结晶得白色固体3 7 2 9 ( 8 6 9 6 ) 。 m s ( e s i ) ：m z = 4 2 9 ( m + ) 。 h n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 2 1 7 ( s ，3 h ) ，4 5 9 ( s ，2 h ) ，7 0 7 - 7 4 1 ( m ，7 h ) 。 c - n m r ( c d c l 3 ) ： i = 8 5 4 ，2 4 0 1 ，1 1 4 7 7 ，1 2 7 7 6 ，1 2 7 8 3 ，1 2 8 8 7 ，1 3 0 2 1 ，1 3 0 5 7 ，1 3 0 6 8 ， 1 3 2 9 7 ，1 3 4 6 7 ，1 3 5 5 4 ，1 3 6 1 7 ，1 4 2 1 3 ，1 4 8 9 4 。 卜( 2 ，4 一二氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) 一4 一甲基吡唑- 3 - 甲醛( 9 ) 将吡啶( 5 3 7 9 ，0 0 6 8 m 0 1 ) 溶于二氯甲烷( 4 5 m 1 ) 中，冷却到0 c ，然后边 搅拌边加入三氧化铬( 3 4 9 ，0 0 3 4 m 0 1 ) ，然后在o 下，再慢慢加入7 ( 1 6 7 9 9 ，0 0 0 4 5 7 m o i ) 的二氯甲烷( 4 0 m 1 ) 溶液，加完后保温3 0 分钟，然后升 第6 章合成实验及结构表征 至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，分出有机相，浓缩蒸干后，加入乙醚( 3 0 m 1 ) ， 分别用1 0 氢氧化钠、5 盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩， 正乙烷乙醚中重结晶得白色固体0 7 9 ( 4 0 ) 。 m s ( e s i ) ：m z = 3 6 5 ( m + ) 。 1 h - n m r ( d m s o ) ：5 = 2 2 9 ( s ，3 h ) ，7 2 7 7 8 2 ( m ，7 h ) ，1 0 0 9 ( s ，1 h ) 。 c - n m r ( d m s o ) ：6 = 9 0 9 ，ll6 9 9 ，12 6 8 9 ，1 2 8 9 6 ，12 9 3 0 ，l3 0 2 5 ，131 7 4 ，13 2 0 5 ， 1 3 2 2 9 ，1 3 4 5 7 ，1 3 5 8 9 ，1 3 6 0 2 ，1 4 3 6 1 ，1 4 9 5 2 ，1 8 8 4 4 。 6 3 新化合物的合成实验及结构表征 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲氧基 一乙酸甲酯( 1 4 ) 7 ( 0 5 9 ，1 3 6 m m 0 1 ) 溶于四氢呋喃( 1 5 m 1 ) 中，向其中加入氢化钠 ( o 0 8 2 9 ，2 0 4 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入氯乙酸甲酯( 0 1 6 9 ，1 5 0 m m 0 1 ) ， 反应完全后，浓缩蒸干，分别加入氯仿( 1 5 m 1 ) 和水( 1 5 m 1 ) ，分出有机相，干 燥，过滤，浓缩，柱层析( 正己烷：乙酸乙酯2 ：1 ) 分离，洗脱液浓缩后得白 色固体。 m s ( e s i ) ：m z - - 4 3 9 ( m + ) 。 h - n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 2 2 2 ( s ，3 h ) ，3 8 1 ( s ，3 h ) ，4 2 4 ( s ，2 h ) ，4 7 9 ( s ，2 h ) ，7 0 9 - 7 4 5 ( m ，7 h ) 。 c - n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 8 3 3 ，5 1 8 4 ，6 5 6 8 ，6 6 9 5 ，1 1 5 2 1 ，1 2 7 7 9 ，1 2 7 9 9 ，1 2 8 8 2 ，1 3 0 1 9 ， 1 3 0 5 4 ，1 3 0 6 6 ，1 3 3 。0 7 ，1 3 4 5 1 ，1 3 5 。4 1 ，1 3 6 3 4 ，1 4 1 9 8 ，1 4 8 7 9 ，1 7 0 7 7 。 卜( 2 ，4 一二氯苯基) 一5 一( 4 一氯苯基) 一4 一甲基吡唑- 3 - 甲氧基 一乙酸( 1 5 ) 氢氧化钾( 0 1 5 2 9 ，2 7 m m 0 1 ) 溶于甲醇( 1 5 m 1 ) 中，然后向其中加入1 4 ( o 3 9 ，0 6 m m 0 1 ) ，加热回流，反应完全后，冷却，倒入水( 1 5 m 1 ) ，1 0 盐酸调 p h = 4 ，析出固体，过滤，真空干燥得白色固体。 m s ( e s i ) ：m z - - - 4 2 5 ( m + ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 2 1 8 ( s ，3 h ) ，4 2 2 ( s ，2 h ) ，4 8 1 ( s ，2 h ) ，7 0 9 - 7 4 3 ( m ，7 h ) 。 u c n m r ( c d c l 3 ) ：6 = 8 2 5 ，6 5 2 9 ，6 6 8 3 ，11 4 9 8 ，1 2 7 6 1 ，1 2 7 8 9 ，1 2 8 8 7 ，1 3 0 2 1 ，1 3 0 5 8 ， 1 3 0 7 4 ，1 3 3 0 5 ，1 3 4 7 4 ，1 3 5 6 9 ，1 3 5 8 l ，1 4 2 3 2 ，1 4 8 6 6 ，1 7 3 7 7 。 2 一 1 - ( 2 ，4 - - - 氯苯基) - 5 一( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲氧基 一丙酸甲酯 ( 1 6 ) 氢化钠( 0 0 3 6 9 ，0 9 0 m m 0 1 ) 溶于四氢呋喃( 1 5 m 1 ) 中，向其中加入7 第6 章合成实验及结构表征 ( 0 3 9 ，0 8 2 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入a 一溴丙酸甲酯( o 1 3 6 9 ，0 。9 0 m m 0 1 ) ， 反应完全后，浓缩蒸干，分别加入苯( 1 5 m 1 ) 和水( 1 5 m 1 ) ，分出有机相，干燥， 过滤，浓缩，柱层析( 正己烷：乙酸乙酯5 ：1 ) 分离，洗脱液浓缩后得白色固 体。 m s ( e s i ) ：m z - - - 4 5 3 ( m + ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ) ：8 = i 4 8 ( d ，j - - 6 9 h z , 3 h ) ，2 2 1 ( s ，3 h ) ，3 7 8 ( s ，3 h ) ，4 2 1 ( q ，j = 6 9 h z ，1 h ) ， 4 6 2 ( d ，j = l1 4 h z ，1 h ) ，4 8 l ( d ，j = l1 4 h z ，1 h ) 。 c n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 8 3 2 ，1 8 6 5 ，5 1 8 8 ，6 4 6 6 ，7 3 8 6 ，1 2 7 7 6 ，1 2 8 1 0 ，1 2 8 7 8 ，1 2 8 8 3 ， 1 3 0 1 4 ，1 3 0 5 3 ，1 3 0 7 1 ，1 3 3 0 0 ，1 3 4 6 2 ，1 3 5 2 9 ，1 3 6 4 0 ，1 4 1 8 3 ，1 4 9 1 2 ，1 7 3 5 3 。 2 一 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲氧基 一丙酸( 1 7 ) 氢氧化钾( 0 3 9 ，5 3 6 m m 0 1 ) 溶于甲醇( 1 5 m 1 ) 中，然后向其中加入1 6 ( 0 3 9 ，0 6 7 m m 0 1 ) ，加热回流，反应完全后，冷却，倒入水( 1 5 m 1 ) ，5 盐酸调 p h = 4 ，析出固体，过滤，真空干燥得白色固体。 m s ( e s i ) ：m z = 4 3 9 ( m + ) 。 1 h n m r ( d m s o ) ：8 = i 3 5 ( d ，j = 6 8 h z ，3 h ) ，2 1 3 ( s ，3 h ) ，4 1 0 ( q ，j = 6 8 h z ，1 h ) ， 4 5 0 ( d ，j = 1 1 1 h z ，l h ) ，4 6 9 ( d ，j = l1 1 h z ，1 h ) 。 ”c n m r ( d m s o ) ：8 = 8 4 7 ，1 8 9 0 ，6 4 0 9 ，7 3 7 5 ，1 1 5 0 4 ，1 2 8 5 3 ，1 2 8 7 1 ，1 2 9 1 5 ，1 3 0 0 6 ， 1 3 1 3 2 ，1 3 2 1 7 ，1 3 2 5 2 ，1 3 3 7 5 ，1 3 4 8 6 ，1 3 6 7 5 ，1 4 1 6 0 ，1 4 9 4 4 。 2 一 卜( 2 ，4 一二氯苯基) 一5 一( 4 一氯苯基) - 4 - 甲基吡唑一3 一甲氧基 一丁酸( 1 8 ) 氢化钠( 0 0 4 9 ，0 9 8 m m 0 1 ) 溶于四氢呋喃( 1 5 m 1 ) 中，向其中加入7 ( 0 3 9 ，0 8 2 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入2 一溴丁酸甲酯( 0 1 8 9 ，0 9 8 m m 0 1 ) ， 反应完全后，浓缩蒸干，分别加入氯仿( 1 5 m 1 ) 和水( 1 5 m 1 ) ，分出有机相，干 燥，过滤，浓缩，柱层析( 正己烷：乙酸乙酯6 ：1 ) 分离，洗脱液浓缩后得白 色固体。将此固体溶于氢氧化钾( 0 3 5 3 6 m m 0 1 ) 的甲醇( 2 0 m 1 ) 溶液中，加 热回流，反应完全后，浓缩蒸干，加入水( 1 5 m 1 ) ，5 盐酸调p h = 4 ，析出固体， 过滤，真空干燥得白色固体。 1 h n m r ( d m s o ) ：8 = 0 9 2 ( t ，j = 7 4 h z ，3 h ) ，1 6 2 1 7 8 ( m ，2 h ) ，2 1 3 ( s ，1 h ) ， 3 9 0 ( t ，j = 6 h z ，1 h ) ，4 4 4 ( d ，j = 1 1 2 h z ，1h ) ，4 7 0 ( d ，j = 1 1 2 h z ，1 h ) ，7 1 9 - 7 7 7 ( m ，7 h ) 。 1 3 c - n m r ( d m s o ) ：8 = 8 5 5 ，1 0 2 5 ，2 6 0 4 ，6 4 2 4 ，7 9 1 6 ，i1 5 0 6 ，1 2 8 5 6 ，1 2 8 7 3 ，1 2 9 1 6 ， 1 3 0 0 7 ，1 3 1 3 2 ，1 3 2 1 9 ，1 3 2 5 0 ，1 3 3 7 1 ，1 3 4 8 3 ，1 3 6 7 6 ，1 4 1 5 8 ，1 4 9 6 2 ，1 7 4 0 7 。 2 7 第6 章合成实验及结构袭征 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) 一5 一( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲巯基 一乙酸( 1 9 ) 巯基乙酸( 0 0 6 3 9 ，0 7 6 7 m m 0 1 ) 溶于甲醇( 5 m 1 ) 中，向其中加入甲醇钠 ( o 0 8 3 9 ，1 5 3 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入8 ( 0 3 9 ，0 7 6 7 m m 0 1 ) 的四氢呋 喃( 5 m 1 ) 溶液，反应完全后，甲醇的氯化氢溶液调p h = 4 ，浓缩蒸干，分别加入 氯仿( 1 0 m 1 ) 和水( 1 0 m 1 ) ，分出有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析( 氯仿： 甲醇1 0 - 1 ) 分离，洗脱液浓缩后得白色固体。 m s ( e s i ) ：m z - - 4 4 1 ( m + ) 。 h - n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 2 1 0 ( s ，3 h ) ，3 2 4 ( s ，2 h ) ，3 9 2 ( s ，2 h ) ，7 0 4 - 7 3 7 ( m ，7 h ) 。 c - n m r ( c d c l 3 ) ：8 = 8 4 2 ，2 7 0 9 ，2 9 6 9 ，3 3 0 1 ，1 1 4 1 0 ，1 2 7 6 2 ，1 2 7 9 1 ，1 2 8 8 5 ，1 3 0 1 8 ， 1 3 0 6 0 ，1 3 0 8 3 ，1 3 3 1 2 ，1 3 4 7 4 ，1 3 5 6 2 ，1 3 5 6 2 ，1 3 5 6 4 ，1 4 3 3 6 ，1 4 9 0 6 ，1 7 4 0 4 。 2 一 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲巯基 一丙酸( 2 0 ) 2 一巯基丙酸( 0 1 4 8 9 ，1 4 0 m m 0 1 ) 溶于甲醇( 2 0 m 1 ) 中，向其中加入甲醇钠 ( 0 1 5 9 ，2 8 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入8 ( 0 4 9 ，0 9 3 m m 0 1 ) ，反应完全后， 乙醇的氯化氧溶液调p h = 4 ，浓缩蒸干，加入水( 1 0 m 1 ) 和少量氢氧化钾，5 盐 酸调p h - - 4 ，析出固体，过滤，干燥，柱层析( 正己烷：乙酸乙酯7 ：l ，氯仿： 甲醇1 0 ：1 ) 分离，洗脱液浓缩后加入水( 1 0 m 1 ) 和少量氢氧化钾，5 盐酸调 p h = 4 ，析出固体，过滤，真空干燥得白色固体。 m s ( e s i ) ：m z - - 4 5 5 ( m + ) 。 1 h n m r ( d m s o ) ：6 = i 3 7 ( d ，j = 7 1 h z ，3 h ) ，2 0 9 ( s ，3 h ) ，3 5 l ( q ，j = 7 1 h z ，1 h ) ， 3 9 l ( d ，j = 1 3 3 h z ，i h ) ，3 9 5 ( d ，j = 1 3 3 h z ，1 h ) ，7 1 9 7 7 7 ( m ，7 h ) 。 c n m r ( d m s o ) ：8 = 8 6 4 ，1 8 0 5 ，2 6 8 1 ，4 1 7 7 7 ，1 1 3 9 6 ，1 2 8 5 l ，1 2 8 7 1 ，1 2 9 1 6 ，1 3 0 0 8 ， 1 3 1 3 2 ，1 3 2 1 4 ，1 3 2 6 5 ，1 3 3 7 2 ，1 3 4 7 9 ，1 3 6 7 5 ，1 4 1 5 3 ，1 4 9 2 9 ，1 7 4 6 l 。 双一 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲基卜氨基) 一乙 酸甲酯( 2 1 ) 甘氨酸甲酯盐酸盐( o 0 9 5 9 ，0 7 5 7 m m 0 1 ) 溶于甲醇( 2 0 m 1 ) 中，向其中加入 甲醇钠( o 0 8 2 9 ，1 5 1 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入8 ( 0 3 2 6 9 ，0 6 9 7 m m 0 1 ) ， 反应完全后，调p h = 6 ，浓缩蒸干，加入水( 2 0 m 1 ) ，过滤，干燥，浓缩，柱层 析( 正己烷：乙酸乙酯4 ：1 ) 分离，洗脱液浓缩后得白色固体。 m s ( e s i ) ：m z = 7 8 6 ( m + ) 。 h n m r ( d m s o ) ：f i = - 2 0 3 ( s ，6 h ) ，3 5 2 9 ( s ，2 h ) ，3 6 3 ( s ，3 h ) ，3 9 0 ( s ，4 h ) ， 7 1 7 7 7 6 ( m ，1 4 h ) 。 第6 章合成实验及结构表征 c - n m r ( d m s o ) ：8 = 8 3 6 ，4 9 2 4 ，5 1 4 8 ，5 3 2 9 ，l1 4 9 6 ，1 2 8 。6 9 ，1 2 9 1 5 ，1 3 0 0 8 ，1 3 1 2 5 ， 1 3 2 1 2 ，1 3 2 6 6 ，1 3 3 6 4 ，1 3 4 7 5 ，1 3 6 8 6 ，1 4 1 4 8 ，1 5 0 1 9 ，1 7 1 5 6 。 双一 卜( 2 ，4 - z 氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲基卜氨基 一乙 酸( 2 2 ) 氢氧化钾( 0 0 3 9 ，0 5 2 8 m m 0 1 ) 溶于甲醇( 1 0 m 1 ) 中，然后向其中加入2 l ( 0 1 3 9 ，0 1 6 5 m m 0 1 ) ，加热回流，反应完全后，冷却，倒入水( 1 0 m 1 ) ，1 0 盐酸 调p h = 4 ，析出固体，过滤，真空干燥得白色固体。 m s ( e s i ) ：m z = 7 7 2 ( m + ) 。 1 h n m r ( d m s o ) ：8 = i 9 9 ( s ，6 h ) ，3 4 3 ( s ，2 h ) ，3 9 1 ( s ，4 h ) ，7 1 4 ( d ，j = 8 3 h z ，4 h ) ， 7 4 0 ( d ，j = 8 3 h z ，4 h ) ，7 4 8 - 7 7 2 ( m ，6 h ) 。 ”c - n m r ( d m s o ) ：8 = 8 4 1 ，4 9 0 8 ，5 3 1 7 ，1 1 5 0 6 ，1 2 8 6 7 ，1 2 8 7 1 ，1 2 9 1 5 ，1 3 0 0 9 ，1 3 1 2 7 ， 1 3 2 1 3 ，1 3 2 6 8 ，1 3 3 6 6 ，1 3 4 7 8 ，1 3 6 8 5 ，1 4 1 5 l ，1 5 0 0 2 ，1 7 2 4 1 。 1 - ( 2 ，4 一二氯苯基) - 5 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 甲基吡唑- 3 - 甲基卜一( 甲苯- - 4 - - 磺酰基) 一氨基 - 乙酸甲酯( 2 3 ) 对甲苯磺酰甘氨酸甲酯( o 3 4 9 ，1 3 9 m m 0 1 ) 溶于氯仿( 2 0 m 1 ) 中，向其中加 入氢化钠( 0 0 5 6 9 ，1 3 9 m m 0 1 ) ，搅拌溶解后，再向其中加入8 ( o 3 9 ，0 6 9 7 m m 0 1 ) ， 反应完全后，倒入水( 2 0 m 1 ) 中，分出有机相，干燥，过滤，浓缩，加入少量 甲苯，析出固体，过滤，母液浓缩，柱层析( 正己烷：乙酸乙酯7 ：1 ) 分离， 洗脱液浓缩后得白色固体。 m s