（无机化学专业论文）新型吡嗪酮类席夫碱化合物的设计合成及抑菌性能研究.pdf

摘要 s c h i f f 碱是一类非常重要含氮配体，它的r c = n 双键官能团使其具有易配位、易成 环等特点。迄今国内外化学工作者不断开展此领域的工作，合成了各类s c h i f f 碱及其金 属配合物，研究和开发了多方面的用途。其中氮杂环s c h i f f 碱配体及其过渡金属配合物 的良好生物活性日益引起了人们的注意，因此设计合成这种s c h i f f 碱配体及其过渡金属 配合物具有重要的化学与生物学意义。 本论文首次由2 乙酰基吡嗪为原料设计合成了4 种吡嗪酮类s c h i f f 碱配体。实验发 现，苯胺对位取代基结构不同与2 乙酰吡嗪发生s c h i f f 碱缩合反应活性也不相同，得到 反应活性顺序为：4 甲氧基苯胺 4 甲基苯胺 4 氯苯胺 4 溴苯胺。对4 种s c h i f f 碱配体进行了元素分析、核磁共振、红外、紫外光谱等方法表征。实验中对两种制备 s c h i f f 碱配体的方法( 传统方法和微波方法) 进行了对比。4 种s c h i f r 碱配体分别与过渡 金属f e ( ) 、c o ( i i ) 、n i ( i i ) 、c u ( i i ) 合成了1 6 种s c h i f f 碱配合物，并对1 6 种s c h i f f 碱配 合物进行了元素分析、红外、紫外光谱等表征。 本论文着重研究了所得s c h i f f 碱配体和配合物的生物活性。通过对金黄色葡萄球菌、 枯草杆菌、大肠杆菌的抑菌活性测试，深入探讨了配体结构、中心金属电子效应与生物 活性之间的关系。 本论文还使用微波技术合成新型s c h i f f 碱配体前躯体3 二甲氨基1 ( 2 毗嗪基) 一2 一丙 烯1 酮。比较了反应过程中常规加热和微波加热对反应的不同影响，发现微波辐射加热 条件下的反应时间大为缩短、产率有所提高。应用单因素法，通过系列实验对微波合成 方法进行了深入研究，采用响应面优化法对实验条件进行科学可靠性分析，得到最佳实 验条件。 关键词；酮类席夫碱，微波合成，抑菌活性，响应面法 a b s t r a c t s c h i f fb a s ei sak i n do fv e r yi m p o r t a n tn - i n c l u d e dl i g a n d ，a n di t sf u n c t i o n a lg r o u po f r c = n - b o n di si n c l i n e dt oc o o r d i n a t e dw i t hm e t a l sa n dt ob et i n g e df o r m a t i o n u pt ot h e d a t e ，a l lk i n d so fs c h i f fb a s e sa n dt h e i rm e t a lc o m p l e x e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e da n d c h a r a e t e r i s e db yr e s e a r c h e r s ，a n dt h e i ra p p l i c a t i o nh a v e b e e ne x p l o i t e di nm a n yf i e l d s ，a m o n g w h i c hn i t r o g e n o u sh e t e r o c y c l es c h i f fb a s e sa n dt h e i rm e t a lc o m p l e x e sh a v e b e e np a i dm o r e a t t e n t i o nd u et ot h e i rs p e c i a lu s ef o rb i o a c t i v i t y t h e r e f o r e ，d e s i g na n ds y n t h e s i s es o r t i en e w s c h i f fb a s el i g a n d sa n dt h e i rc o m p l e x e so ft r a n s i t i o nm e t a l sh a v em u c hs i g n i f i c a t i o ni n c h e m i s t r ya n db i o l o g y f i e l d i nt h i sd i s s e r t a t i o n2 - a c e t y l p y r a z i n ek e t os c h i f fb a s el i g a n d sh a v e b e e no b t a i n e df o rt h e f i r s tt i m e ，a n dw e r ec h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r , 1 h n m ra n du vs p e c t r a , 16 n u l l l r so ft r a n s i t i o nm e t a l ( m = f e ( i i i ) ，c o ( i i ) ，n i ( i i ) ，c u o i ) ) c o m p l e x e sb a s e do nt h e 2 - a e e t y l p y r a z i n ek e t os c h i f fb a s e sh a v eb e e np r e p a r e d t h ee f f e c tf a c t o r so ft h er e a c t i o n p r o c e s so na n i l i n e 1 i k es t r u c t u r ew e r ea n a l y z e di nt e r m so ft h ee x p e r i m e n tr e s u l t s ，a n dt h e r e s u l to b t a i ni n d i c a t e st h eo r d e ro fa c t i v i 够a sf o l l o w ：4 一m e t h o x y a n l i n e 4 一m e t h y a n l i n e 4 - c h l o r o a n i l i n e 4 b r o m a n i l i n e s t h er e a c t i o nh e a t e db yt r a d i t i o n a la n dm i c r o w a v em e t h o d w a sc o m p a r e di nt h i sp a p e r t h ee m p h a s i ss t u d i e sa r ef o c u s e do nt h eb i o l o g y a c t i v eo ft h e s c h i f fb a s el i g a n d sa n dt h e i rc o m p l e x e s i nt h es a m et i m e ，t h ec o r r e l a t i o na m o n ge l e c t r o n i c p r o p e r t yo fc e n t r a lm e t a l ，t h el i g a n ds t r u c t u r ea n db i o a c t i v i t ya r ea l s oi n v e s t i g a t e d i nt h i s p a p e r , t h ep r e c u r s o r c o m p o u n d s o f a n t i c a n c e r d r u g 3 - d i m e t h y l a m i n o 1 - ( 2 一p y r a z i n e y l ) 一2 一p r o p y l e n e 一1 一o n e h a sb e e n s y n t h e s i z e db y m i c r o w a v e a s s i s t e dp r o c e s s t h e r er e a c t i o np r o c e s sb yt r a d i t i o n a la n dm i c r o w a v em e t h o dw a s c o m p a r e dt oe a c ho t h e rr e s p e c t i v e c o m p a r e dw i t ht h e t r a d i t i o n a ls y n t h e t i cm e t h o d ，t h es a m e p r o d u c t sw e r eo b t a i n e dw i t hs h o r t e ru n d e rt h em i c r o w a v er a d i a t i o nw i t hr e a c t i o nt i m ea n di n h i g h e ry i e l d t h es i n g l e f a c t o rm e t h o da n dr e s p o n s es u r f a c em e t h o d o l o g yw a se m p l o y e dt o s t u d yt h er e a c t i o ne f f e c t s ，w ep e r f o r m e das e d e so fe x p e r i m e n t su n d e rv a r i o u s r e a c t i o nt i m e ， s o l v e n ta n dp o w e r , f r o mw h i c ht h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n sh a v eb e e no b t a i n e d k e yw o r d ：k e t os c h i f fb a s e ，m i c r o w a v es y n t h e s i s ，b a c t e r i o s t a s i sa c t i v e n e s s ，r e s p o n s e s u r f a c em e t h o d o l o g y 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。学校 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许 论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论 文收录到中国学位论文全文数据库或其它相关数据库。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：- 二年指导教师签名：j 叁生姓 砌7 年6 月，日叫年6 月了e l 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西 北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢 - - e r - 卮k o 学位论文作者签名：鸯姊 矽7 年多月。日 两北人学坝l j 学位论文 第一章绪论 随着人类科学技术的进步和生活水平的提高，作用在人类身体的疾病也跟随之改 变，病症的危害性增强。其中，癌症对人类的威胁空前增大。据世界卫生组织统计，2 0 0 5 年全世界死亡5 8 0 0 万人，癌症死亡占1 3 ，即死亡7 6 0 万人。导致死亡的主要癌症种 类为：肺癌，约1 3 0 万人年；胃癌，约1 0 0 万人年；肝癌，约6 6 2 万人年；结肠癌， 约6 5 5 万人年；乳房癌，约5 0 2 万人年。据估计，2 0 1 5 年将有9 0 0 万人死于癌症， 2 0 3 0 年将有1 1 4 0 万人死于癌症。从二十世纪中期开始，药物治疗中的化学治疗就迅速 发展起来，成为治疗癌症的重要手段。但是，化学治疗的毒副作用较大，于是合成和发 现高效、低毒的抗癌药物，并研究其作用机理及在分子和细胞水平上研究癌症的起因一 直是研究者们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。 自1 9 6 5 年美国r o s e n b e r g 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来【l 】，金属配合物的 药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着 人们对金属配合物药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性 的金属配合物不断被合成出来。s c h i f f 碱衍生物及其金属配合物不仅是一种重要的化 学分析试剂和有机合成中间体，而且还具有一定的药理学和生理学活性，近年来一直是 引人注目的研究对象1 2 。】。 1 1s c h i f f 碱概述 s c h i f f 碱配合物的研究工作开始于15 0 年前，18 4 0 年c e t l i n g 通过醋酸铜( i i ) 、水 杨醛和氨水首次制得一种双水杨醛亚胺合铜( i i ) 的席夫碱金属配合物，如图所示： 1 8 6 9 年，h s c h i f t f 8 1 确定了双水杨醛亚胺合铜( i i ) 的结构，并确定了金属离子与席夫 碱摩尔比为l ：2 ，s c h i f f b a s e 因此而得名。 s c h i f f 碱是分子中含有亚胺或亚胺特性( - r c = n ) 基团的一类具有代表性的含氮有 机配体，它是由具有活性的羰基( 醛或酮) 和伯胺、肼及其衍生物的胺基( n h 2 ) 缩合 而成。最核心的是r c = n 基团，其杂化轨道上的n 原子具有孤对电子，赋予它重要的 第一章绪论 化学与生物学意义。亚胺一般也不稳定，特别是脂肪族亚胺，不易分离，而极易进一步 发生缩合反应，若亚胺的氮原子上连有o h 、n h c o n h 2 或n h r 等基团时，可使其变 得稳定。他们的稳定性增加，是由于与氮原子相邻原子上的未共用p 电子对与c = n 的 p 键发生共轭，从而使c = n 中碳原子的亲电活性降低的缘故。醛酮与胺衍生物反应的 范围比较广，在结构上几乎没有什么限制，绝大多数醛酮都可以发生这类反应，生成的 产物一般都是棕黄色固体，很容易结晶，并有一定的熔点【9 1 ，它的反应通式表示如下： r 1 nr 1 ：声o + n h 2 a 3 卜：) c = n r 3 + h 2 0 r r s c h i f f 碱是一类非常重要的配体【1 0 1 ，在合成中能够灵活选择不同的活性羰基与各种 胺类反应物进行反应，通过改变活性羰基连接取代基结构、胺基连接取代基结构以及变 化给予体原子构筑出单齿、双齿、多齿、链状、环状等性能迥异、结构复杂多变的s c h i f f 碱配体。 s c h i f f 碱配体具有良好的配位作用，使得对s c h i f f 碱的研究十分广泛。过渡金属 s c h i f f 碱配合物的研究始于2 0 世纪五十年代【1 1 , 1 2 1 ，一个多世纪以来，已有大量有关s c h i f f 碱化合物的文献报道。上世纪前期主要报道的是小分子s c h i f r 碱的合成与应用。在小分 子s c h i f f 碱及其配合物的研究方面报道最多的是水杨醛类s c h i f f 碱i l 引，由于它们是水杨 醛的衍生物，故具有抑菌、抗癌和抗病毒活性等特点【1 4 - 1 7 1 。自从六十年代末，人们发现 过渡金属s c h i f f 碱配合物具有生物活性以来f 1 3 。2 0 】，该领域的研究逐渐活跃起来f 2 1 。2 3 1 。七 十年代发现钴( i i ) 与邻氯苯甲醛和亚苄基丙酮s c h i f f 碱的配合物，并且配合物对大肠杆 菌和枯草芽孢杆菌的抑菌效率达4 0 。有人认为，由于在配体的亚胺基上活性n 原子 和硫酮基上的活性s 原子与细胞发生键合，抑制了细菌的生长。在s c h i f f 碱配合物抗癌 的机制研究方面，湖南大学的李志良等人2 4 1 进行了s c h i f f 碱非铂类抗癌配合物初步筛选 的荧光法研究，提出了它们的抗癌机制。 s c h i f r 碱不仅可以和过渡金属元素形成配合物，还可以和镧系、钢系及部分主族金 属元素形成稳定的配合物，在生命科学、催化活性、分析化学、功能材料等领域都扮演 着重要的角色2 5 之7 1 。尽管过渡金属s c h i f f 碱配合物的研究已经有多年的历史，但由于这 类配合物有许多独特的性能，该领域的研究工作丝毫没有变得陈旧，在其合成结构与应 用等方面均不断有引人注目的进展。 2 西北大学硕士学位论文 1 2s c h i f f 碱分类 s c h i f f 碱一直是引人注目的研究对象，其种类很多，分类也比较复杂。以下是从不 同角度对s c h i f f 碱进行分类【2 8 】： ( 1 ) s c h i f f 碱是以含n 为特点的配体，同时还可含有高电负性的o 及s 等原子，也 可以设计引入具有功能性的给予体原子，故它的配位齿数是多变的。因此文献【2 9 】中常以 齿数来分类。最低的是单齿，多齿的可高达6 或7 齿。 ( 2 ) 按照s c h i f f 碱金属配合物中的s c h i f f 碱配体类型，可主要分为以下几类：脂肪 类s c h i f f 碱、含硫类s c h i f j f 碱、氨基脲类s c h i f f 碱、氨基酚类s c l l i 仃碱、氨基酯类s c h i 行 碱、羟胺肼类s e h i f f 碱、大环类s c h i f f 碱、氨基酸类s c h i 仃碱、噻唑类s c h i f f 碱等。 ( 3 ) 根据结构来划分：单、双s e h i f f 碱，大环s c h i f f 碱与对称和不对称双s e h i f f 碱。 ( 4 ) 根据羰基的来源可分为：水杨醛、吡啶醛、咪唑醛、呋喃醛、噻唑醛及p - 二酮 类等。 ( 5 ) 根据s c h i f f 碱及其金属配合物的抑菌抗癌活性的研究以配体中的配位原子不同 可分为两类：一类是含有n 、s 配位原子的s c h i f f 碱金属配合物；另一类是含有n 、o 配位原子的s c h i f r 碱金属配合物。为了简单起见本文将s c h 酊碱划分为：醛类、酮类和 大环类s c h i f r 碱。 1 3s c h i f r 碱及其配合物研究进展 1 3 1 醛类s c h i f f 碱及其配合物 李培凡等【3 0 】以对甲氧基苯甲醛( 大茴香醛) 与邻氨基苯甲酸缩合得s c h i f f 碱化合物及 金属配合物并测定其生物活性。实验结果表明：c u ( i i ) 配合物对金黄色葡萄球菌和大肠 杆菌均有一定的抑菌能力，且对大肠杆菌的抑制能力大于对金黄色葡萄球菌的，这可能 与金黄色葡萄球菌株毒性大、致病力强而导致对配合物的耐受性高有关。配合物的抑菌 效果并不随浓度的增大而加强，而是在一定浓度范围内有一个最佳抑菌浓度 ( 1 0 o g l 1 ) ，此时的抑菌环直径最大，抑菌效果最好。 苯甲醛与5 一氨基1 h 1 ，2 ，3 ，4 一四唑合成了8 个新的s c h i f f 碱化合物，合成路线为： 第章绪论 洲。仙n 弋多警一n 弋少 l 芳香醛的取代基：4 - c h 3 ，4 - c h 3 0 ，2 一c 1 ，4 c 1 ，4 - o h ，4 - n 0 2 ，3 - n 0 2 ，- s f 。 实验结果表明：5 氨基四唑的s c h i f f 碱多具有明显的植物激素活性，尤其是生长素 活性比较突出，其中，对甲基苯甲醛、对羟基苯甲醛和邻氯苯甲醛的s c h i f f 碱生长素 活性与常用的植物生长调节剂吲哚乙酸相当，而噻吩醛生成的s c h i f f 碱生长素活性还略 高于吲哚乙酸，邻氯苯甲醛与对氯苯甲醛的s c h i f f 碱生根性能比吲哚乙酸要好，氨基 四唑的s c h i f f 碱合成较易实现，成本较低，性质比吲哚乙酸稳定，故为高效廉价的生物 生长调节剂的研究开发提供了新的前景。 目前研究工作中，使用活性羰基最多的是醛类化合物，尤其是水杨醛的研究较为广 泛和深入f 3 l 】。利用水杨醛衍生物与各种胺类反应，得到不同种类s c h i f f 碱配体及配合物， 在应用方面更为突出。 张淑华分别用5 溴水杨醛设计合成了5 溴，n o 磺酸基乙基) 水杨醛亚胺s c h i f f 碱【3 2 1 ； 用自制的5 硝基水杨醛设计合成5 硝基，n ( 2 磺酸基乙基) 水杨醛亚胺s c h i f f 碱【3 3 j 。抑菌 实验表明：该化合物对绿脓杆菌和大肠杆菌有一定的抑制作用，抑菌环直径分别为 1 0 r a m 和1 2m m ，而且其抑菌活性比牛磺酸缩水杨醛s c h i f f 碱t 3 4 1 n ( 2 磺酸基乙基) 水杨 醛亚胺】的抑菌活性好。这是由于硝基的引入，使牛磺酸缩水杨醛s c h i f f 碱的溶解度增 大，抑菌活性提高。 李桂芝1 3 5 】报道2 种水杨醛缩氨基酸及其1 0 种金属配合物的抑菌活性研究，实验结 果表明：水杨醛缩甘氨酸仅对变形杆菌和金黄色葡萄球菌有抑菌活性，而水杨醛缩苯丙 氨酸对大肠杆菌、枯草杆菌、产气杆菌、金黄色葡萄球菌均无抑菌活性。铜、锌离子与 上述配体结合形成配合物后，抑菌活性明显增强，对上述5 种菌类具有较强的抑菌活性， 而镍、钴、锰金属配合物的抑菌活性则较弱或没有抑菌作用。 s a a b d e l l a t i f 等1 3 6 j 报道水杨醛与苯胺、2 氨基毗啶、4 氨基吡啶、2 氨基嘧啶发 生缩合反应，得到4 种s c h i f f 碱配体，再与过渡金属c r ( 1 l i ) ，m n ( 1 i ) ，f e ( i i i ) ，n i ( i i ) 和c u ( i i ) 反应合成2 0 种s c h i f f 碱配合物。通过测定配合物的稳定性常数，分析得到配 合物的稳定性顺序：c u ( i i ) n i ( i i ) f e ( i i i ) c r ( i i i ) m n ( i i ) 。 赵文岩等l j7 j 报道以水杨醛为原料合成了1 5 种卤( 硝) 代水杨醛芳胺s c h i f f 碱类化合 物，测定其对线粒体呼吸控制率的影响以及线粒体呼吸过程无机磷的变化，以此对化合 4 两北人学硕f ：学位论文 物的解偶联活性( 杀虫活性) 进行了评价，实验结果表明：所合成的大部分卤代水杨醛 芳胺s c h i f f 碱类化合物均有较好的活性，分子结构中芳环上连有酚羟基及双卤取代基能 增强解偶联活性的可能。这些基团就是进一步设计和研究抗肝片吸虫病药物时需要考虑 的活性基团。 此外，还有水杨醛与丙氨酸1 3 羽、氨基乙酸、p 氨基丙酸、l 天冬氨酸【3 9 1 的s c h i f f 碱 缩合反应研究等等。 通过对文献中水杨醛全面、系统、深入的研究，归纳得以下结论： 1 发展趋势是由水杨醛简单结构到带有一个取代基，而后发展到两个取代基，由单 水杨醛亚胺结构到双水杨醛亚胺结构，胺类化合物也由简单胺类结构到杂环长链的复杂 结构，即由结构简单s c h i f f 碱向结构复杂s c h i f f 碱发展。 2 设计合成具有特定结构和特定功能的s 出行碱，进一步研究s c h i f f 碱及其配合物 的结构与生物活性、催化活性等关系。 3 研究表明醛取代基抑菌活性优于胺取代基，水杨醛类s c h i f f 碱优于其他醛类，而 且亲油性和吸电子性的取代基是s c h i f f 碱抗肿瘤活性所必需的【柏l 。取代基的吸电子能力 越强，s c h i 厅碱的生物活性越高。 4 抑菌活性规律：。一般配合物的抑菌活性大于配体的，可能是由于金属离子参 与配位后，作为药物的载体，配合物具有更大的脂水分配系数，使其更易透过生物膜达 到靶部位，因而抑菌活性增强。配合物稳定性越好抑菌活性越好。增加配体的 亲水基，使配体的水溶性增强，抑菌活性也随之增强f 4 。 1 3 2 酮类s c h i f f 碱及其配合物 近年来，人们对醛类s c h i f f 碱的研究报道比较多，而对于酮类s c h i f f 碱的报道较少 4 2 , 4 3 1 。究其原因可能是由于：酮类较醛类羰基活泼性差，空间位阻大，s c h i f f 碱合成存 在条件苛刻的难题，如需合适的p h 、高的反应温度、非化学计量试剂、加催化剂以及 延长反应时间等等。 赵建社课题组于2 0 0 3 年报道合成2 ，4 二羟基苯乙酮双s c h i f f 碱化合物【删，即用间 苯二酚合成2 ，4 二羟基苯乙酮，然后再与邻苯二胺、联苯二胺、水合肼芳香胺，合成了 3 种新的2 ，4 二羟基苯乙酮双s c h i f f 碱化合物。合成路线如下： 5 第乖结论 h 2 n 一- n h 2 h 又于2 0 0 5 年报道合成2 , 4 二羟基苯乙酮s c h i f f 碱1 4 5 】，即用间苯二酚合成2 , 4 二羟 基苯乙酮，然后用2 , 4 二羟基苯乙酮与2 羟基苯胺、2 氨基苯甲酸、4 氨基苯磺酸反应， 合成了三种新的2 ，4 二羟基苯乙酮s c h i f f 碱化合物。合成路线如下： + c h 3 c o o h 型 姚克敏等j 曾系统研究了苯酰丙酮分别与乙二胺、丙二胺、丁二胺和己二胺缩合的 席夫碱，及其与镧系元素形成的配合物。实验表明：配体体积大时，空间位阻起主导作 用，镧系收缩影响不明显，轻、重镧系均形成相同组成的双核配合物，此时二胺中亚甲 基链n 越大，反应越易进行，产率也越高；配体体积较小时，二胺中亚甲基链n 值的大 小可调节配体的配位作用，镧系离子半径及n 值成为决定生成单核或双核配合物的主要 因素，离子半径大者生成单核配合物，离子半径小时易生成双核配合物，n 值越大，越 易生成多核配合物。 李锦洲【4 7 。4 9 1 等先后报道了酰基吡唑啉酮，噻吩甲酰基吡唑啉酮与乙二胺，邻苯二胺 缩合的双s c h i f f 碱( h p m a f p ) 2 e a 和( h p m t h p ) 2 e a ，可分别与稀土离子形成l ：l 或2 ：3 型配合物。并且配体和配合物对会黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、白菜软腐病菌、 菜豆荤疫菌的抗菌实验活性中较相应的稀土硝酸盐分别提高了3 4 - - 7 4 、3 9 8 2 、 6 两北人学硕士学位论文 3 4 - 8 7 o 高健【5 0 l2 0 0 7 年报道丹皮酚( 化学名2 羟基4 甲氧基苯乙酮，是中药材牡丹皮、徐长 卿、自桦等传统药用植物中所含的主要活性成分) 与l ，3 - 丙二胺、2 一羟基- l ，3 - 丙二胺、 糠胺反应制取s c h i f f 碱化合物。并对其进行了抑菌活性试验，以上化合物都无一例外地 对受试微生物，尤其是肺炎克雷伯氏菌，表现出了不同程度的抑制作用，在实验的浓度 范围内，这种抑制作用随着浓度的降低而减弱，并且与化合物的结构密切相关。 目前，合成酮类s c h i f f 碱，最多的就是选用空间位阻较小的2 ，3 - 丁二酮与胺类反应。 钟霞【5 1 】博士期间研究了2 ，3 丁二酮与氨基硫脲、异烟肼、苯甲酰肼、水杨酰肼反应生成 酮类s c l l i 行碱，反应式如下： 八+ h n n h 2 h 堂型堡坚h 攀nn n h 6 - 8 h ll h 2 n 蠡彩c n h 2 实验通过对体外培养的人造急性幼粒白细胞病细胞h l 6 0 、肺癌细胞s p c a 1 、舌 癌细胞t b 、胃癌细胞m g c 以及白血病细胞k 5 6 2 的抑制作用，比较配体和其系列配合 物的抗癌活性。结果表明，配体和1 6 种配合物对癌细胞都有一定的杀伤作用，尤其是 c u ( i i ) 的配合物，其对这几种细胞的抑制作用明显好于其他配合物。从其实验也可以看 出，通过合成以药分子为配体的配合物是发现新型抗癌药物的新思路，对于丌发金属配 7 却 第一- 章绪论 合物抗癌新药具有理论意义和实践意义。 1 3 3 大环类s c h i f f 碱 s c h i f f 碱大环主要是指以芳香二醛( 苯、吡啶、呋喃、噻吩等) 或二酮化合物与一系列 多胺反应形成的化合物5 2 1 。此类大环化合物的主要共同点是都含有不饱和s c h i f f 碱官能 团r c _ n ，该基团上的氮原子上有一对孤对电子，受氮原子强电负性和邻位上双键离 域电子的影响，这一对孤对电子有很强的配位能力。 1 4s c h i f f 碱及其配合物的合成方法 s c h i f f 碱及其衍生物合成简单，具有较高抑菌、抗癌活性，备受科学工作者的关注 【5 3 】。从而促使人们对s c h i f f 碱化合物进行更加深入研究，各类s c h i f f 碱的制备方法、物 理化学性质及其应用研究有了巨大发展【5 4 - 5 6 1 。 1 4 1 醛亚胺类s c h i f f 碱的合成 该类s c h i f f 碱一般是由醛和胺在不同的反应条件和温度下通过缩合反应而得到，及 时将反应中生成的水除去更有利于s c h i f f 碱的形成，可采用m g s 0 4 做脱水剂来除水， 也可以用甲苯或苯作为溶剂用分水器来除水。普遍采用的合成方法是用乙醇作溶剂在室 温或回流条件下反应而得到s c h i f f 碱。在提纯方面由于二氧化硅会导致s c h i f f 碱的分解 因此不宜采用层析法来提纯，一般用正己烷或环己烷作溶剂进行重结晶提纯。对于在这 两种溶剂中不溶的s c h i f f 碱，可以通过将s c h i f f 碱粗产品加入到少量极性溶剂( 如e t 2 0 和c h 2 c 1 2 ) 的正己烷或环己烷中搅拌来除杂。 1 4 2 不对称双s c h i f f 碱的合成 不对称双s c h i f f 碱的合成通常是以对称的二胺类为反应物前体，但二胺中的两个氮 原子具有相同的反应活性，容易形成两边对称的双s c h i f f 碱。e l d e r 等指出虽可以通过 加入过量胺的方法合成不对称双s c h i f f 碱，可是会出现难以处理的纯化问题。孟庆金等 曾提出严格控制反应条件、改变反应物摩尔比可实现单n h 2 基的选择反应【57 1 ，如在低 温、稀溶液中可以形成不对称双s c h i f f 碱的中间体，继而派生出不对称双s c h i f f 碱，这 是一种颇好的合成途径。也可通过改变溶剂来实现单n h 2 基的选择反应，如在乙醇中 反应易生成双s c h i f f 碱，而在氯仿中反应缓慢有利于单s c h i f f 碱生成。改变反应物取代 8 两北人学坝i j 学位论文 基团，如给电子o c h 3 会降低羰基活性，使之在乙醇或氯仿中均可形成单s c h i f f 碱。 1 4 3 酮亚胺类s c k f r 碱的合成 通常酮亚胺类s c h i f f 碱较醛亚胺类s c h i f f 碱难合成。有时需要强制条件：如合适的 p h 、高的反应温度、非化学计量试剂、加催化剂以及延长反应时间等。 1 4 4 微波合成法 微波( m i c r o w a v e ，m v ) 指波长l m m 1 m ，频率从3 0 0 m h z - 3 0 0 g h z 的超高频电磁 波。它位于电磁波谱的红外光谱和无线电波之间，最初主要应用于雷达和电子通讯中。 众所周知，化学反应的速率与温度又有显著的关系【5 引，微波具有对物质高效、均匀的加 热作用，如今作为一种传输介质和加热能源，广泛地运用于各学科领域。微波在有机合 成中的研究始于1 9 8 6 年，加拿大化学家g e d y e l 5 9 】等比较了在微波炉与常规下进行酯化、 水解、氧化和亲核取代反应的结果，反应产率也有不同程度的提高。这一发现得到人们 的高度重视并引起化学界的极大兴趣，它揭示了在有机合成反应中微波的潜在价值，给 有机反应注入了新的思想，这是微波有机化学开始的标志。 在后来短短十余年里，微波已经发展成为非常引入注目的新领域m a o s 化学 ( m i c r o w a v e a s s i s t e do r g a n i cs y n t h s i s ) 尽p 微波促进有机合成化学。与传统加热反应相比， 微波辐射下的有机合成具有反应速度快，产率高，副反应少，产品易纯化等优点，还可 以节约能源。随着人们环保意识的增强，微波合成已经成为绿色化学研究的一个重要研 究方向。国外的研究机构也做了大量卓有成效的工作，不断尝试微波在有机合成方面的 新路唧- 7 3 1 。 k n o e v e n a g e l 反应 2 - 萘甲醛与丙二酸二乙酯之间的缩合是典型的k n o e v e n a g e l 反应，微波作用下5 m i n 产率达7 8 以上，而传统方法加热2 4 h 产率仅有4 4 t 7 4 1 。 + c h ：( c o o c 2 h 5 h 避 在氟化钾催化下把胡椒醛和o t 氰基甲基苯亚砜吸附在氧化铝上进行反应，只生成极 少量的缩合产物；但用微波加热时，2 0 m i n 就以9 5 的产率生成缩合产物【7 5 1 。 9 为 第一章绪论 h o 唧n 晋一 水杨醛与丙二酸酯反应生成苯并哌喃- 2 一酮衍生物，其中包括k n o e v e n a g e l 缩合，微 波辐射3 r a i n 产量达8 2 ，而传统加热6 h 产率只有7 3 t 7 6 1 。 双i 0 * c h = ( c o o e i ) 2 一a 艾0 0 目 p e r k i n 反应 苯甲醛与乙酐在醋酸甲作用下缩合生成肉桂酸是典型的p e r k i n 反应。传统加熟法反 应4 8 h 产率为5 4 ，达到相近的产率微波仅用2 4 分钟，提高反应速度2 0 倍【7 7 1 。 p h c h o + ( c h 3 c o ) 2 0 器p h c h = c h c o o h 缩醛( 酮) 反应 李耀先等人1 7 8 1 1 9 9 6 年报到了羰基化合物与二元醇之间的缩醛( 酮) 反应。应用微 波技术，可以把传统的加热反应速度提高4 - - 1 0 倍。且产率均有相应提高。 0 p 卜旦弋h ，+ 鸭c 一罕1 心 o ho h 鉴于以上缩合反应均能应用微波技术合成，本研究工作也使用微波技术合成s c h i f f 碱配体。通过实验得到了s c h i f f 碱配体，并且体现了易纯化、反应时间短等优点。 1 4 5s c h i f f 碱配合物的合成 s c h i f f 碱配合物的合成方法很多，一般来说主要有以下8 种【7 9 6 】： 1 直接合成法：在有金属离子存在的条件下，伯胺与活泼羰基化合物直接反应生成 s c h i f f 碱配合物。此法简便快速，产量较高，但由于易于发生副反应，产品中易混有杂 质，不易提纯。 2 分步合成法：在碱性条件下，金属离子与s c h i f f 碱配体反应，此法产率一般较高， 产品也比较纯净，但操作过程较繁。 3 模板法：将过量的伯胺与已生成配合物或盐的配体进行反应。此法主要应用与大 环s c h i f f 碱稀土配合物的合成，产率较高，选择性较好。 4 逐滴反应法：先将伯胺类化合物与金属离子溶液混合，然后逐滴滴入醛或酮类溶 液，剧烈搅拌下合成配体，立即与已经存在的过量金属离子反应形成配合物。此法主要 1 0 两北人学硕j j 学位论文 用于那些s c k f r 碱固体易析出，而难于溶解，用上述三种合成方法不易进行。 5 胺交换法：所使用的胺必须相当过量并较其所置换的胺碱性强。 6 水热合成法：在高温高压下将反应物料与溶剂混合，在亚临界或超临界状态下， 溶剂具有强溶解性能和高扩散系数，有利于反应平衡的建立，使反应高效、迅速进行， 减压降温后，生成物迅速从溶剂中游离出来，易于获得高纯度化合物的晶体。 7 金属置换法：此法可用来制备第二、第三过渡系中的金属s c h i 伍碱配合物。 8 单晶培养法：为了在原子、分子水平上研究配合物的微观结构，通常需要培养适 合于x m y 衍射的单晶。培养单晶要正确选择溶剂，可以使一种或几种溶剂的混合物， 控制好溶解度、温度和结晶速度，通常结晶速度越慢越好，溶解度一般使溶液接近饱和， 物质的种类不同，结晶温度可选择不同的温度条件。 以上方法各有千秋，对于不同的s c h i f f 碱配合物可以采用不同的合成方法。本论文 采用羰胺缩合的方法合成s c h i f f 碱配体，然后再采用分步合成法与金属离子反应得到 s c h i f f 碱配合物。 1 5s c h i 行碱抑菌活性研究 s c 础 r 碱类化合物具有广泛的生物活性，该类化合物从其发现到现在一直是人们研 究的热点。配位化学中涉及的芳香杂环化合物配体种类繁多，数量巨大。其中含氮芳香 杂环化合物配位能力是无法比拟的。更令人欣喜的是由于分子中含有n 原子，此类化 合物还具有较高的生物活性 8 7 - 9 1 】。 1 5 1s c h i f f 碱抑菌活性规律 1 s c h i f f 碱配体与金属配位后，大部分的金属配合物的抑菌性都高于相应的配体。 金属离子对抑菌活性的影响【9 2 , 9 3 】。多篇文献报道s c h i f f 碱类的化合物的生物活性与 金属离子的配位有关，金属离子配位后使抑菌能力增强，这可能是由于过渡金属离子参 与配位后，电子由相应的配体流向配位中心的阳离子，增加了电子的流动性，破坏了和 配合物结合的细菌的电荷平衡，从而增强了化合物的抑菌活性，本文所选取的f e 、c o 、 n i 、c u 四种过渡金属，是人体所需的微量元素，同时在抑菌方面起到了一定的协同作 用【9 4 1 。 2 含有芳香环s c h i f f 碱化合物中，苯环上取代基团的电子效应对化合物的抑菌活性起 第一章绪论 着重要作用。苯环中含有吸电子基与给电子基相比，含有吸电子基的化合物的扣丁菌活性 高于含有给电子基的。 对同一族卤素取代而言，化合物中苯环上含有不同的卤素取代时，氟取代的化合物 氯取代的化合物 溴取代的化合物的抑菌活性，即卤素的吸电子性越强其杀菌活性越 好：化合物中苯环上卤素的取代位置不同时，p 氟取代的化合物的抑菌活性高于r n 氟 取代的；p 溴取代的化合物的的抑菌活性与o 溴取代的相当；苯环上含有不同的供电子 基时，含有甲氧基的化合物的抑菌活性大于含有羟基的。 1 5 2s c m 行碱抑菌活性机理 过渡元素s e h i f f 碱配合物具有抗菌、抗癌、抗病毒等生物活性，其机理十分复杂。 y a t s m i l s k ik b 等人【9 5 】归纳出三种可能的作用机理： 1 配体本身显示抑菌活性，而金属的作用在于形成一个合适的可输送形式的配合 物。 4 金属离子显示活性，而配合物则是为通过细胞膜输送金属离子所必需的载体。 5 活性微粒是配离子，它们可与生命中的重要细胞中心相互作用。 t h i m m a i a hk n 认为配合物的抑菌活性比配体本身更有效，那是因为螯合作用大大 减小了金属离子的极性，这样就增加了金属螯合物的亲油性，有利于穿过真菌的油脂层。 可见，不论哪一种抑菌机理，都与配合物的稳定性有关。 1 6 本论文研究工作的意义及思路 1 6 1 本论文研究工作的意义 1 由于s c h i f f 碱及其配合物在生物方面的重要意义，同时临床上耐药菌株的不断加 强，本文在归纳分析现有研究工作的基础上。设计合成了抑菌活性较高的新型s c h i f j f 碱配体及配合物。 s c h i f f 碱配合物的研究工作多年来重点都在水杨醛类s c h i f f 碱，而对酮类s c h i f f 碱 研究较少，杂环芳香酮研究的就更少了。近年来对杂环生物活性研究表明，含有n 原 子的六元杂环吡啶也有较好的抑菌活性，可能是由于毗啶环的存在抑制氧化还原反 应的发生，从而提高其抗菌活性。同样，含有两个n 原子的六元杂环吡嗪办应有 更好的抑菌活性。对s c h i f r 碱抑菌活性的研究发现，抑菌活性的核心结构是r c = n 。 1 2 两北人学硕l j 学位论文 将以上两种核心骨架组合在一种s c h i f f 碱化合物中，抑菌活性可能会有显著提高。 1 6 2 本论文研究工作的思路 我们研究工作的目的在于设计合成包含吡嗪环在内的s c h i f r 碱配体及配合物，期望 其具有良好的生物活性，为以后新药物的设计提供实验依据。具体拟按照以下思路开展， 工作： 1 合成新型的吡嗪类s c h i f f 碱配体，同时优化合成条件。传统合成s c h i f f 碱配体的 方法，一般采取以有机溶剂为原料，加入适量催化剂，加热回流若干小时，冷却结晶， 使用有机溶剂重结晶纯化的方法。本研究工作突破传统制备方法，应用微波技术合成此 系列配合物。由于实验装置的限制，未能超过传统方法制备产率，但实验中仍然突出体 现了微波技术在有机合成化学的种种优势，如反应时间大大缩短，为研究工作提供了宝 贵的时间；反应后粗产物易于纯化、节约能源，实现原子经济型和生态友好的的绿色合 成。 2 吡嗪类s c h i f f 碱配合物的合成 以2 乙酰基吡嗪为原料，通过改变苯胺对位取代基来设计合成新型配体。s c h i f f 碱 化合物由于含有- r c = n 核心结构，因此具有抑菌、抗癌