（高分子化学与物理专业论文）新型水凝胶的合成及其在药物缓释中的应用.pdf

ab s t r a c t i n t h i s p a p e r , t h r e e k i n d s o f b i o c o m p a t i b l e a n d b i o d e g r a d a b l e n o v e l p o l y m e r i c h y d r o g e l s y s t e m s i n c l u d i n g p o l y n - v i n y l - 2 - p y r r o l i d o n e - p o l y e t h y l e n e g l y c o l d i a c ry l a t e ( p o l y n v p - p a c j ) , p o l y a c ry l i c a c i d - n - v i n y l - 2 - p y r r o l i d o n e - p o l y e t h y l e n e g l y c o l s e m i - i n t e r p e n e t r a t i n g n e t w o r k s ( p o l y n v p - a a - p e g ) a n d p o l y n v p - p a c - a a w e r e s y n t h e s i z e d fr o m n - v i n y l - 2 - p y r r o l i d o n e ( n v p ) , p o l y e t h y l e n e g l y c o l d i a c r y l a t e ( p a c ) a n d a c ry l i c a c i d ( a a ) t h r o u g h fr e e r a d i c a l p o l y m e r i z a t i o n , i n w h i c h a z o b i s i s o b u t y r o n it r i l e ( a i b n ) w a s u s e d a s t h e fr e e r a d i c a l i n i t i a t o r a n d n , n - m e t h y l e n e b i s ( a c ry l - a m i d e ) ( b i s ) a s t h e c r o s s l i n k in g a g e n t . t h e s t r u c t u r e o f t h e s y n t h e s i z e d p o l y m e r s w a s c o n f i r m e d b y f o u r i e r t r a n s f o r m - i n fr a r e d s p e c t r o s c o p y ( f t - i r ) a n d n u c l e u s m a g n e t i s m r e s o n a n c e s p e c t r o s c o p y ( n m r ) . t h e t h e r m a l b e h a v i o r s o f v a r i o u s p o l y m e r i c s y s t e m s w e r e c h a r a c t e r i z e d b y d i ff e r e n t i a l s c a n n i n g c a l o r i m e t ry ( d s c ) a n d t h e r m o g r a v i m e t r i c a n a l y s i s ( t g a ) . a t t h e s a m e t i m e , t h e s w e l l i n g b e h a v i o r o f v a r i o u s p o l y m e r s w a s s t u d i e d a n d t h e r e s u l t in d i c a t e d t h a t t h e s e p o l y m e r s w e r e p h s e n s i t i v e w h e n t h e y c o n t a i n a c r y l i c a c i d . 5 - f u o r o u r a c i l ( 5 - f u ) , a n a n t i - c a n c e r d r u g w a s e n t r a p p e d i n t h r e e k i n d s o f p o l y m e r s c a r r i e r s . t h e i n - v i t r o r e l e a s e s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t in s i f a n d s g f b u ff e r s o l u t i o n a t 3 7 c . t h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e f i n a l e q u i l i b r i u m r e l e a s e p e r c e n t w a s le s s e r , a n d r e le a s e p e r i o d w a s l o n g e r , w h e n t h e d r u g e n t r a p p e d w a s r e le a s e i n b u ff e r s o l u t i o n w it h l o w p h . m o r e o v e r , t h e r e l e as e p e r i o d w a s l o n g , a n d fi n a l e q u i l i b r i u m r e le a s e p e r c e n t w as s m a l l w h e n t h e s a m p l e s h a d l o w m o l e c u l a r w e i g h t p e g c h a i n . w i t h t h e i n c r e as e o f p e g c o n t e n t i n t h e s a m p l e , t h e c o r r e s p o n d i n g r e l e a s e c u r v e b e c a m e fl a tt e r , r e l e as e p e r i o d b e c a m e l o n g e r , a n d f i n a l e q u i l i b r iu m r e l e a s e p e r c e n t d e c r e a s e d . t h e d e g r e e o f c r o s s - l i n k i n g w as i n p r o p o r t i o n t o t h e r e l e as e p e r i o d . i n a d d i t i o n , t h e d e g r a d a t i o n c a p a b i l it i e s o f p o l y m e r s w e r e i n v e s t i g a t e d b y s c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p y ( s e m) . t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t r e v e a l e d t h a t t h e l o w e r d e g r e e o f c r o s s - l i n k i n g s a m p le h a s , t h e m o r e q u i c k l y t h e p o l y m e r d e g r a d e d . i n c o n c l u s i o n , a m o n g t h e t h r e e p o l y m e r s y s t e m s , p o l y n v p - p a c - a a h y d r o g e l s s y s t e m h a s t h e b e s t r e l e a s e e ff e c t , a n d t h e r e l e a s e e ff e c t o f p o l y n v p - p a c s y s t e m i s t h e p o o r e s t . k e y w o r d : h y d r o g e l s , n - v i n y l - 2 - p y r r o l i d o n e , d e g r a d a t i o n , r e l e a s e 第一章 前言 药物控制释放是目前国内外药剂领域的一个重要研究课题，现已有多种高 分子材料被引入药物控制释放体系d -8 ，药物载体是药物释放体系的重要组成部 分，也是影响药效的主要因素。药物释放体系所用的药物载体材料有天然的有 机材料和无机材料及合成的有机材料和无机材料、高分子材料和非高分子材料、 生物降解性材料和非生物降解性材料le -z n l 。传统药物的载体大多是无机物质，而 目 前药物载体材料大多是高分子材料。高分子材料包括天然高分子材料、改性 的天然高分子材料和合成高分子材料。随着药物制剂的发展，新剂型的出现， 高分子材料具有的优良 性能使它在药物载体中的地位越来越重要。 药物释放体系载体的高分子材料性能应该满足以下要求: ( 1 ) 具有生物相容性和生物降解性，即载体高分子能在体内降解为小分 子化合物而被机体代谢、 吸收或排泄。如果不能降解，则需要在药物释放后通 过外科手术取出. ( 2 ) 高分子的降解产物须无毒和不发生炎症反应。 ( 3 ) 高分子的降解必须发生在一个合理的期间内. 此外，高分子材料的可加工性、可消毒性、力学性能以及来源保证、价格 高低也是影响材料最终能否实际应用的重要因素。 给药途径不同，对于药物释放体系的高分子载体材料的要求也不同。对用 于体内的药物释放体系的高分子载体要求较高，而对于透皮药物释放体系的高 分子载体要求相对较低。 药物释放载体材料的发展经过了一个从生物惰性材料 到生物降解性材料、从天然材料到合成材料的过程.过去普遍认为生物惰性材 料是用于人体内的最理想材料。随粉生物降解高分子的发展，现在发现生物降 解高分子材料具有更理想的生物相容性。由于它们在体内可以降解，降解产物 能被机体吸收或代谢，不存在体内 积累的危险，因此生物降 解材料比生物惰性 材料更安全、 可靠，从而逐渐取代了生物惰性材料， 成为在体内使用的首选材 料。 药物释放体系中作为载体的天然高分子材料主要有明胶、胶原、环糊精、 纤维素和壳聚糖等。 有的天然高分子不能完全适合应用要求，需通过接入不同 南开大学硕士学位论文 的官能团改性，成为改性的天然高分子。 例如用甲 醛交联明胶进行化学和酶改 性等。合成高分子主要有聚硅氧烷橡胶、聚醋酸乙 烯酩、聚甲 基丙烯酸醋、聚 苯乙烯、聚醋、聚酸醉、聚氨酌等。生物降解性高分子的药物释放速度可通过 调节载体材料的降解速度来控制，合成生物降解高分子比天然的生物降解高分 子降解速度更易调控，力学性能也更好、更全面，正逐渐取代天然的生物降解 高分子。下面我们就对各种药物载体材料给予简单的介绍。 肠 1 . 1 生物降 解性高分子药物吸体 材料 肠 1 . 1 . 1 天然生物阵 解性高 分子 药物 级 体 材料 一般高分子作为药物载体时，随着载体中药物含量的减少，药物的释放速 度变慢，无法保持药物的衡量释放。但是用生物降解性高分子做药物载体时， 随着高分子在体内的降解，药物载体的结构逐渐变得疏松，使内含的药物从中 溶解和扩散的阻力减小，药物释放速度加快。当药物释放速度的加快正好与含 药量减少所引 起的 释药速度变慢一致时， 就实现了药物的长期恒量释放. 此外， 用生物降解高分子作为载体的长效药物植入体内，在药物释放完后也不需要手 术将其取出，可减少用药者的痛苦和麻烦。因此生物降解高分子是抗癌药物、 青光眼药物、心脏病药物、高血压药物、止痛药物、避孕药物等需要长期服用 药物的最理想载体。 生物降解高分子的种类很多，有天然高分子、合成高分子或者两者的结合. 根据降解产物能否被机体代谢和吸收，生物降解高分子又分为外生物可吸收高 分子和生物不可吸收高分子。真正的生物降解高分子是指在有水的环境下，能 被酶或微生物促进水解而降解， 高分子主链断裂和分子量逐渐变小，以至最终 成为单体或代谢成二氧化碳和水. 壳聚糖因其良好的生物相容性和生物降解性成为目前最有应用前景的天然 生物降解高分子药物载体材料，其它应用较多的天然高分子材料还有明胶、胶 原蛋白、白蛋白等。 南开大学硕士学位论文 1 1 . 1 . 2 合成生 物降 解性高 分 子药 物续 体 材料 合成生物降解性高分子是指在主链中含有易被水解的酷键、醚键、氨酣键、 酞氨键等的高分子。在合成高分子中特别受到关注的是脂肪族聚酷类高分子， 例如聚乙交醋 ( p g a) 、聚丙交醋 ( p l a) 、聚己内酷 ( p c l )等。它们具有微 生物可以合成及分解从而实现能量转换的0 - m丁酣相类似的结构。 从物理学观点看，降解可区分为均相降解与异相降解.异相降解又称表面 降解，即降解从表面发生，由 表及里。均相降解的过程则在整个材料中同时发 生，也称本体降解。降解方式对于药物释放体系的释放行为有很大影响.对于 生物降解高分子而言， 最重要的性能指标是生物降 解速度。影响高分子降解的 因素很多，主要是分子链上是否有可水解的键、高分子的结晶性、分子量、亲 水、疏水性以及环境因素 ( 如酸碱性、温度、酶、微生物)等.不同的高分子 降解速度不同，同种高分子亦会因结晶度、分子量和构型的不同而具有不同的 降解速度. 通过在 p c l聚合物主链中引入亲水性的聚乙二醇醚 ( p e o )组分， 生成 p c l / p e o / p c l共聚物、 p c l / p e o / p l a共聚物， 也可达到调节聚合物降解 速度和药物释放效能的目的。 除脂肪族聚酩外，聚酸配是另一类重要的合成 生物降解高分子 ( 其最早于 1 9 0 9 年合成得到) 。8 0 年代初合成了一系列不同降 解性能的聚酸醉，证明了此类聚合物有良 好的生物降解性和生物相容性，这才 使应用得到突破。目 前己 有将聚酸醉应用于脑部缓释给药临 床应用的报道。 1 1 .2 亲水性商分子药物毅体 材料 药物载体材料的亲水性是影响药效的又一重要因素。所谓药效是指用药后能 达到以下效果的程度: ( 1 ) 扑灭侵入机体的病因性微生物，如细胞和病毒; ( 2 ) 将体内 病因性物质中 和或分解， 并且使其无毒化; ( 3 ) 抑制和杀灭癌等恶性细胞; ( 4 ) 活化正在减弱的免疫细胞; ( 5 ) 补充正在减少的必要物质， 或抑制过敏性物质; ( 6 )促进受损组织的再生。 由于大多数药物都必须在水中溶解或分解后才能有药效， 所以为了 发挥 南开大学硕士学位论文 药效，必须首先保证药物在细胞内、外，体液中溶解和分散。为使生物材料能 同水溶性极低的药物结合，使之变成水溶性或水分散性，生物材料就必须具有 亲水性，甚至水溶性。能满足此要求而被应用的天然高分子主要有壳聚糖、明 胶等。 合成高分子主要有聚乙二醇 ( p e g ) ,聚l 一 谷氨酸等。它们都可以在投入 体内后就分布到各脏器中，而后从尿中排泄。它们在血液中的半衰期同水溶性 高分子的分子量有很大的依赖关系。分子量低的高分子在水中的半衰期很短， 这是由于尺寸小的分子会很快被肾脏的丝球体过滤及排泄.另一方面分子盆高 的高分子在血液中的半衰期则会由于高分子种类的不同而异。壳聚糖等在血液 中的半衰期短，容易在肝脏被捕获。但是，如果不是直接由血管给药，而是由 腹腔和肌肉给药，则由于从投入到进入血管的全过程都是在组织内进行，需要 时间扩散，使水溶性高分子半衰期大大增长。因此，根据水溶性高分子载体给 药部位不同， 可以改变它在血液中的半衰期。 除了p e g类非离子性高分子外， 还有离子性高分子。阴离子性高分子易在 肝脏补充， 但由 于丝球体膜也带负电 荷，同性相斥，因此阴离子性高分子就能 被丝球体捕获。 1 1 .3 智能 化 药 物释放 救体 材料 一些水凝胶药物释放载体具有更高级的功能，即能对外界的环境变化作出 反应， 从而控制药物的释放时间和释放部位。它们被称为智能化药物释放载体。 5 1 .3 . 1 对p h 值教 感的 水 报 胶药 物 释 放 毅 体。 某 些含 弱酸 碱基团 聚合 物 水凝 胶的 溶 胀行为 会随p h值 和离 子强 度的 变化 而变化。作为药物载体时，由于被包裹药物的扩散受水凝胶溶胀所控制，当外 界 环境p h值发 生 变 化时， 药 物 扩 散随 外 界的 刺 激 作出 相 应 变 化。 p h敏感 水 凝 胶药 物释放体系适合于口 服给药， 即 利用胃 和肠道 p h值的 差异， 控制药物在 特定部位释放。为防止药物在胃中失去活性，将药物包裹在有弱酸性基团的聚 合物水凝胶中。在胃中的酸性条件下，水凝胶处于收缩状态，可防止药物与胃 酸接触;到达肠道后，环境由酸性变为弱碱性，水凝胶吸水溶胀，药物就通过 溶解扩散而释放出来。 含有丙烯酸组分的水凝胶在酸性条件下处于去溶胀状态，而在碱性条件下 为溶胀状态。利用这个特点， h o ff n a n等人， 将对胃有刺激作用的叫噪美辛药 包埋在p h = 1 .4 ( w 的州 值 ) 的类胃 酸溶液时， 只 有少 量药 物释放， 但在p h = 7 .4 ( 肠的p h值) 的 类肠 液时， 药物很快释放。因 此减少了 药物的副作用而达到 了治疗目的。 表1 列 举了 一 些常见的 对p h 敏 感水凝 胶中的 功能基团。 衰1 . 1 常 见 的 对p h 敏 感 水 报 胶 中 的 功 能 荃 团 阴离子 - coo- - 0 p 0 , - 阳离子 一h z - - n r h 2 一r , h 一h , 肠 1 . 3 . 2 例如聚 n 一 异丙基丙烯酞胺类水凝胶在某一温度下， 会发生亲水性和疏水性 结构的突然转变，水凝胶的行为明显变化， 药物的释放也会随之发生相应的变 化。当此类水凝胶作为药物载体时，可以利用这个性质，通过温度变化控制药 物的释放。 水凝胶具有一定的强度和很高的吸水率 ( 通常高于 2 0 %) .制备水凝胶的高 分子材料可以是天然的或合成的。天然高分子材料包括交联的葡聚糖、交联改 性的胶原等。合成的高分子材料有聚甲 基丙烯酸轻基烷基酷、聚丙烯酞胺、聚 甲基丙烯酞胺、聚电解质复合物和聚乙 烯醇等。 由 于智能化水凝胶的溶胀特性不仅依赖于本身结构， 更依赖于外界信号的 刺激，因此这类材料可用于脉冲型药物释放、物质 ( 特别是蛋白质生物活性物 质) 分 离 及化 学 机 械 系 统中。 刺 激 信号 主 要 有p h值、 光、 温 度及 化学 物 质等。 电 场对智能 水 凝胶的 作用原 理与p h 值的 作用原 理相 类似。 由上可见，水凝胶由于其自身的一些特性而成为药物控释体系中一类重要 的药物载体材料，下面我们就对水凝胶做进一步地论述。 南开大学硕士学位论文 1 .4 水 凝胶 水凝胶是一类己 得到长足发展的亲水性高聚物。它具有三维网络结构， 在 水中不溶解， 但可以 与水或其它低分子量的溶剂 ( 如醇类) 相互作用，发生溶 胀并直至平衡.一般来说，溶胀平衡时水凝胶材料的含水量可达到其重量的3 5 - 9 0 % 2 1-2 3 1 。对水凝胶进行全面的 研究开始于二十世纪六十年代， 在此后的二、三 十年时间里，对水凝胶聚合物化学和物理性质的研究取得了很大的进展，并以 此为基础开发出了多种系列产品，在科研及日常生活中广泛应用12 4 1 。因此对其 研究不仅具有必要的理论意义，而且具有重要的实际意义. 水凝胶刚一面世， 其优良 的性能就引起了 世人的密切关注，因而得到迅猛 的发展。初期的研究主要集中在水凝胶材料的合成方面。早期，人们运用物理 化学方法转变业已存在的天然高聚物12 1 -2 3 1 ，从而得到一些水凝胶。但这远远不 能满足应用的需要，为了得到更多更纯及多形态的水凝胶，好的方法是用各种 高分子聚合方法合成，如本体、溶液、悬浮等聚合方法，人们利用这些方法相 继开发出了多种系列的水凝胶产品，如聚甲基丙烯酸经烷基酷类、聚丙烯酸胺 类、聚电解质类等等12 4 -2 6 1 。同期对水凝胶的诸如内聚能密度1n 1溶胀度、水透 过性能12 8 1等多项物理性能也进行了研究。这些都为水凝胶日 后的广泛应用铺平 了道路。近年来人们又研究出一种新的聚合物体系，即互穿网络聚合物 ( i n t e r p e n e t r a t i n g p o ly m e r n e t w o r k ,简 称i p n ) 。 它 是 两 种 或 两 种以 上 交 联聚 合 物 相互贯穿而形成的交联网络聚合物。而半互穿网络 ( s e m i - i p n)则指仅有一个 共价键交联的聚合物网络。这是一种新型的复相聚合物材料，属于聚合物共混 改性技术发展的新领域，为制备特殊性能的聚合物材料开辟了 崭新的途径，同 时 也为 获 得具有其它所 需 特性的生 物降 解体系 提供了 一种独 特的 方法。 根据水凝胶对外界的刺激应答，水凝胶可分为两大类:( 1 ) “ 传统的”水凝 胶， 这 类 水 凝 胶 对环 境 的 变 化 如 温 度 和p h值的 变 化不 特别 敏 感: ( 2 ) “ 环 境 敏 感的” 水凝 胶， 这 类水 凝 胶 在相当 广的 程 度上 对诸 如 温度 或 p h值 等的 变化 所 引起的刺激有不同程度的应答2 9 1“ 传统的”水凝胶是人们 8 0年代中期研究的 热门领域，而 “ 环境敏感” 的水凝胶则是人们从 1 9 8 5 年以 来最为感兴趣的课 题，它为人们提供了通过改变外界条件来控制水凝胶的行为3 0 1 的简单方法，从 而使 “ 智能水凝胶”的研究成为一个崭新的热点。 南开大学硕士学位论文 尽管早在本世纪五十年代，一些水凝胶的物理化学性质就得到了广泛的研 究。 但是， 直到 1 9 7 8 年， t a n a k a 等学者发现陈 化的 聚丙 烯酞胺水凝 胶的 溶胀性 质能在某一临界温度附近随温度的微小变化而发生急剧的突跃性变化体积 相变( v o lu m e p h a s e t r a n s i t i o n ) 。此后，具有敏感性的水凝胶引起国际化学界和 化工界的重视， 从而推动了该领域的深入研究和发展。 高聚物水凝胶是由高聚物的三维交联网络结构和介质共同组成的多元体 系，交联网 络上分布着大最的亲水性基团( 如酞胺基) 或可解离性基团( 如梭酸盐 的狡基) 。 因 此， 水凝胶具有亲水性质. 在水中，由 于水分子扩散到水凝胶体内， 三维网络舒展开， 致使水凝胶发生溶胀( s w e l l i n g ) 现象， 但不溶解。近年来的研 究 表明 ， 当 水凝 胶 所处 环 境的 刺 激因 素， 如 温 度、 p h值、 离 子、 电 场、 介 质、 光、 应力、 磁场识别等发生改变时， 水凝胶的形状、 相、力学、光学、 渗透速率、 识别性能等随之发生敏锐响应，即突跃性变化。并且，随刺激因素的可逆性变 化，水凝胶的突跃性变化也具有可逆性。因此，这种水凝胶又称为环境敏感性 水凝胶，或刺激响应性水凝胶.这些特性赋予高聚物水凝胶广阔的应用前景， 使其在医学、药学、生命科学、生物工程、高分子材料、电子材料等领域颇受 关注。 近些年又有一类水凝胶引起了人们的广泛注意可降解性水凝胶。这类 水凝胶现在已被广泛地应用于制药、农畜业，环境科学等领域，有着巨大的应 用和发展前景。在韦伯词典中，生物降解体系被定义为通过生命体 ( 例如微生 物)的运动逐步分解成无害产物的体系。然而对于生物医学和制药领域来说， 降解必须包括发生在体内的所有降解行为，不论它是通过简单的水解还是通过 新陈代谢过程.因此，生物降解可被描述为通过简单水解或生命体运动， 物质 通过增溶作用转变为较简单中介物或最终产物的过程。降解过程将导致物质完 整性的下降。 聚合物分子可能要分解为更小的 链段。 其他概念如“ 生物再吸收、 “ 生物吸收” 或 “ 生物吞噬” ， 不但可以 描述降 解过程， 还可以 描述可降解高聚 物在本体中的消失过程3 1.3 1 此外，人们还对具有以下性质的水凝胶特别感兴趣:( 1 )能以离子交换形 式释放蛋白 质的水凝胶3 5 : ( 2 )具有记忆的水凝胶3 6 等。虽然人们研究的水凝 胶种类繁多，但最终目的都是希望水凝胶在实际应用中按不同的目的和要求发 南开大学硕士学位论文 挥作用。 聚乙 烯基毗咯烷酮 p v p ) 作为一种常见的水凝胶具有十分广泛地用途。自 从 第二次 世 界 大战 前夕r e p p e 采 用多 步 合 成 方 法 合 成p v p 以 来， 科学 家 们 对于 p v p的基础研究和应用研究展开了大量的工作，由于其具有独特的物理化学性 能而被应用于许多领域，如:化妆品、表面活性剂、造纸、玻璃工业、医学等 等。尤其是在生物医学领域， p v p以其优良的生理惰性、生物相容性和良 好的 络合性能，倍受人们的重视，在全世界得到广泛的应用3 7 .3 8 1 。以这种高分子生 物材料为基础的药物控释系统提高了药物作用的持续性和专一性，从而提高了 药效和安全性， 对此近年来己 有大量的研究报道. 例如已 研究报道药物在2 4小 时内 才能有效释放， 但在胃 部内 停滞时间相对较短， 一般为3 - 1 2 小时，因此为这 万面的应用带来难题.而此后，采取的一些相应措施，如利用生物胶，增大药 片大小等， 效果都不显著。为此，需要选择一种药物缓释载体，使药物停滞在胃 部2 4 小时左右。加有缓释载体的药片，既便于吞咽，又可以 在胃里溶胀足够大 以防止进入十二脂肠，同时在胃的挛缩过程中又不至于破损，最后又具有生物 可降 解性以 便于及时排出体外。 具有可溶胀性的生物降解p v p水凝胶可满足对 载体的上述要求。美国的研究报告己 报道了白蛋白 交联 p v p水凝胶作为药物的 缓释系统的载体， 研究结果表明使用效果很好。又如具有高度溶胀性能， 适度 交联的p v p 粉末现已被证明是一种效果良 好的药物缓释载体13 x 1 南开大学硕l 学位论文 第二章 课题的提出 及意义 药物控制释放领域的研究是目 前国内外医药生物领域的一个重要课题， 现 己 有多种高分子材料被引入药物控制释放体系，药物载体是药物释放体系的重 要组成部分.而水凝胶则是一类重要的载体材料，八十年代以来，科学家们对 于聚乙烯基毗咯烷酮 ( p v p ) 类水凝胶进行了大f的基础和应用研究工作，但 国内的工作重点主要集中在p v p的基础研究上， 鲜有其在生物医学领域的应用 开发研究，因 此本文选择了p v p为主要原料合成了 三种不同的聚合物体系，对 材料的基本性能、作为药物载体的应用及药物体外释放行为进行了系统的讨论， 为其进一步应用于药物控释领域的研究提供了实验和理论依据。 南开大学硕士学位论文 第三章 主要试剂及仪器 3 . 1 主要试剂的 规格、 产 地及其纯化处理 乙 烯基毗咯烷酮 ( n v p )进口 处理方法: 加入对苯二酚、 沉降硫、 铜粉减压蒸馏 ( 2 m m h g . 7 7 - 7 8 c ) 对苯二酚化学纯天津化学试剂一厂 聚乙 二醇1 0 0 0 ( p e g i 0 0 0 )化学纯天津市津宇精细化工厂 聚乙二醇6 0 0 0 ( p e g 6 0 0 0 )化学纯天津市津宇精细化工厂 聚乙二醇2 0 0 0 0 ( p e g 2 0 0 0 0 )化学纯天津市津宇精细化工厂 丙烯酸 ( a a)化学纯天津化学试剂二厂 三氯化磷化学纯天津化学试剂二厂 氛化亚铜化学纯天津化学试剂二厂 三乙胺化学纯天津化学试剂二厂 正己 烷化学纯天津化学试剂一厂 偶氮二异丁睛 ( a i b n )化学纯中国医药公司北京分公司 处理方法:用甲醇重结晶， 放干燥器中备用，熔点1 0 3 - 1 0 4 c n ,n ， 一 亚甲 基双丙烯酞胺 ( b i s ) 化学纯军事医学科学院药材供应站 5 - 氟尿哮咤 ( 5 - f u)进口 二氯甲 烷化学纯天津化学试剂一厂 五氧化二磷化学纯天津化学试剂一厂 氢氧化钠分析纯汕头市化学试剂厂 甲醇分析纯天津化学试剂一厂 盐酸分析纯南开大学精细化工实验厂 磷酸二氢钾化学纯天津化学试剂二厂 磷酸氢二钠化学纯天津化学试剂二厂 s i f 缓冲溶液( p h = 7 .4 ) 用1 1 8 毫升0 .2 m o l 的 氢氧化钠和2 5 0 毫升的0 .2 m o l 的 磷酸二氢钾混合后用蒸馏水定容为1 升。 s g f 缓冲溶液 ( p h = 1 .2 ) 在1 升蒸馏水中 溶解2 克氛化钠和7 毫升浓盐酸。 南开大学硕士学位论文 3 .2 仪器及侧 试方法与条 件 1 .扫描电子显微镜 ( s e m ) h i t a c h i - 6 5 0 x型日本日 立公司生产，试样表面经喷金后，在 s e m 下选择 合适放大倍数观察试样的外观和切面。 2 .红外光谱仪 f t - i r 5 d x美国n i c o l e t 公司生产， k b r 压片法制样测试。 3 .核磁共振谱仪 溶剂: c d c i 3 ，管径: 5 m m ， 观察 核:1 h , 频率: 9 0 m h z ， 单 脉冲。 4 .紫外分光光度仪 u v - 9 1 0 0 型 5 .酸度仪 p h s - 2 c型 精密酸 度计上 海雷 磁仪器厂生 产， 使用前 用标准p h缓 冲溶液校 正酸度仪，然后选择合适档位测定样品。 6 .示差量热扫描仪 ( d s c ) d s c 2 0 4型德国n e t z s c h公司生产 7 . 振荡仪 t h z - 8 2 型一恒温振荡器 南开人学硕 卜 学位论文 第四章 合成与表征 肠 4 . 1 滚乙 二醉 双丙 娜徽酸的 制备 4 . 1 . 1丙姗陇级的 制备 将 1 m o l 丙烯酸和1 / 3 m o l 三抓化磷混合液缓慢加热至沸腾，然后慢慢冷却至 6 0 - 7 0 0c ， 再反应 1 5 分钟。冷却至室温， 放置 2小时， 反应物分为两层，分出 上层液体，加入 1 克氯化亚铜， 减压蒸馏，收集3 0 - 4 0 c / 1 4 0 m m h g 的馏分，得 到产物丙烯酞氛5 4 克，产率6 0 %. 图4 . 1 为丙烯酞氯的 h - n m r 谱图， 所用溶剂为c d c i , 。图中 5 = 6 . 6 1 左右的 两重峰是乙烯基上 a 质子共振吸收，5 = 6 . 1 5 左右的两重峰是乙烯基上 b质子共 振吸收， 5 = 6 . 3 2 左右的四重峰是乙 烯基上。 质子共振吸收。 h ah e h b 南 开 大 学 硕 士 学 位 论 之 pp二 困介1酬沐罕妙忍国乞又闪命困 南开大学硕士学位论文 夸 4 . 1 .2豪乙二醉双丙烯酸命 ( p a c )的 制备 将 2 0 克分子量为 1 0 0 0的p e g溶于 2 0 0 毫升二抓甲烷中，冷却至 0 c ，氮 气保护下加入8 . 7 毫升三乙胺和7 .8 毫升丙烯酞氯，不断搅拌。反应物升温至室 温，氮气保护下反应 1 2小时。然后用大量的正己烷沉淀，过滤， 4 0 真空干燥 2 4 h .最后得产物p a c 1 6 .7 克产率6 0 %. 反应式如下: h o 干 c h z - c h 2- 0 h c h - c h 2 - o hn+ 2 c h 2 = c h c o c i hl o“ h o i i i a 0 r c - c - 0 - c h r - c h 2 - 0 士 c h 2 - c h z - 吐c h rc h 2 - 0 - c - c 图4 .2 为 化合 物p a c 的h -n m r 谱 图， 所用 溶 剂为c d c i , - d 。 从 谱图 中 可以 看到在8 = 5 . 8 - 6 . 6处出现多重峰，对应的是乙烯基上质子的共振吸收。在8 = 4 .3 出现三重峰，为a 处质子的共振吸收峰。而在8 = 3 . 1 -3 . 8 处出现的多重峰，为b 处质子的共振吸收峰.可见核磁谱图 所显示的聚合物结构与 p a c结构一致， 证 明该聚合物确为聚乙二醇双丙烯酸醋。 南开大学硕士学位论文 |十叫，一.!.一.一户|州|，|，11!ee 7654321 rjlr，闷eses 幼.34 4。00 勤 4. 30 3 口。口舀 11.曰312。23 1，矛.14 困4.zpac忍工h2丈冈峭困 扣 rjeslil n毋93 16。84 1粼 1 5 南开大学硕士学位论文 _一一一一一一一一一一- 互 4 .2乙烯荃毗咯烷阴与聚乙二醉双丙烯徽酸文联共获物 ( p o l y - p a c ) 水报 胶体 系 肠 4 .2 . 1 合成及性能表征 1 、合成 将大单体p a c 1 0 0 0 和乙烯基毗咯烷酮分别以质量比为1 : 4 ( i ) 和1 : 8 ( i i ) 混合溶于一定量水中， 搅拌下加热至 5 0 c ， 再加入交联剂n ,n ， 一 亚甲 基双丙烯 酸胺及引发剂偶氮二异丁睛， 不断搅拌， 通入氮气3 0 分钟以除去体系中的氧气， 然后在氮气保护下级慢加热至 7 0 c ，恒温反应 1 2小时，再升温至 9 0 继续反 应 2小时， 最后得 透明 块 状聚 n v p - p a c 凝胶。再 用蒸馏水 洗涤两次， 抽滤， 室温下，空气干燥两天，放入干燥器中待用。 2 、性能与表征 ( 1 ) 聚 n v p - p a c 水凝胶的 红外光谱表征 图3 .3 为 聚 n v p - p a c 的 红 外 谱图 。 从1 7 4 0 到1 6 6 0 c n i ， 的 吸 收为 酷的 m基 伸缩振动的重亚峰。c - o - c键的吸收峰出 现在 1 0 4 0 - 1 1 0 0 c m “ 处。另外从图中可 以 看出， 在 1 6 4 0 c m ， 处乙 烯基的 特征峰已 不存在， 证明p a c己 参与聚合反应， 最终聚合物为乙 烯基毗咯烷酮与聚乙 二醇双丙烯酸醋的 交联共聚物. 南开大学硕士学位论文 荟 4 .3 交联滚丙烯成一 乙 烯荃毗咯烷用、 滩乙 二薄半互穿网 络旅合 物水凝胶体系 ( p o l y n v p - a a - p e g ) 4 .3 . 1 合成与性能表征 1 、合成 将一定t的p e g 6 0 0 0 溶于水中，加热至 5 0 c .然后加入乙烯基毗咯烷酮、 丙烯酸、n ,n 亚甲基双丙烯酞胺及引发剂偶氮二异丁睛，持续搅拌使混合液 混合均匀。通入氮气3 0 分钟后， 在氮气保护下缓慢加热至7 0 c ，反应 1 2 小时， 再升温至 9 0 ,c ，反应 2 小时，得到不透明的块状固体.再用蒸馏水洗涤两次， 抽滤，室温下，空气干燥两天后，放入干燥器中待用. 表4 .2 p o ly n v p - a a - p e g体 系的 合成配比 n v p ( m l )p e g 6 0 0 0 ( g ) 0 . 2 0 . 1 0 . 0 5 a a ( m l ) 0 . 4 b i s ( g ) 0 . 0 3 a i b n ( g 0 . 0 0 8 abc 2 、性能与表征 ( 1 ) 样品相容性的表征 利用d s c 对样品a , b及c的相容性进行了考察，各样品的d s c曲线如图 3 . 所示。 从图中可以看出，各聚合物的d s c曲 线都具有两个峰，第一个峰是p e g的 熔点峰， 第二个峰则是p o l y n v p - a a 的 熔点 峰。同时 聚合物中p e g的 含量越 高，第一个峰的位置就越接近纯 p e g的熔点。这说明此聚合物体系皆为两相结 构， 体系中的p o l y n v p - a a 与p e g是部分互容的。 南开大学硕士学位论文 d s c成 旅喃佣) 杏e x o 13 1 : 1 2 0 .2 c ， ， ， 一 十 川: 4 8 .2 c 00即印70605040 通.n工odcoo 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 t e m p e r 川 u r e 尸 心 1 8 0 1 8 0 图4 . 1 4不同p e g 含量的p o ly n v p - a a - p e g 水凝胶的d s c曲 线 ( 2 ) 聚合物的溶胀行为 ( a ) p h值对聚合物的溶胀行为的 影响 p h响 应性水 凝胶是指体积能随 环境的p h值和离子强 度变化的 高分子 凝胶. 这类凝胶大分子网 络中 具有离 子解离基团，网 络结构和电 荷密度随介 质 p h值 变化而变化，并对凝胶的渗透压产生影响;同时因为网络中有离子基团，离子 浓度的变化也引起体积变化。 这种水凝胶在高 p h条件下， 溶胀度和溶胀速率 要 大 于 在低p h 条 件下的 水 凝 胶。 凝 胶 体 系的p h 较 低时， 聚合 物网 络内 狡 基 质 子化， 梭基上的氢与酞氨基上的氮形成氢键。氢键的存在使凝胶中形成配合物， 网 络中 大分子 链呈紧 密状态，即 凝胶收 缩。当p h值增大时 ( 在 碱性介质中) ， 许多梭基解离，网络内离子基团带有电 荷， 相互排斥，使凝胶溶胀度提高。交 替改 变体系中 介 质的p h值可 使凝胶试样发生 溶胀或收缩。 这表明 凝胶在p h变 化时化学能直接转化为机械能，而且这种过程是可逆的。 具有p h响应的凝胶， 一般均通过交联形成分子网 络.凝胶中有弱酸或弱碱 基团。 这些基团 在不同p h值 及不同 离 子强 度的 溶 液中 离子 化， 于是 凝胶带有 电荷，并使网络中氢键解体，导致凝胶发生不连续的体积变化。 本 文对样品a在不同p h值下的 溶胀行为进行了 研究。 称取一定 质量的 样 品，分别浸泡在p h值为1 .2 , 4 .0 , 6 . 5 , 9 .。 的 缓冲溶液中， 溶胀2 4 h 后达到平 .目. 南开大学硕士学位论文 衡， 取出， 吸 干表 面附 着的溶液， 称量， 计算不同p h值下水 凝胶的溶胀度。 结果见图4 . 1 5 0 nk月 0 2 4 6 e 1 0 1 2 图4 . 1 5 样品a 溶胀率随p h 值的 变 化 从图4 . 1 5 中可看出 此种水凝胶的溶胀率随p h值的增大而增大。在p h = 9 时 出 现最大值， 之后水凝胶又 有所收缩， 这表明 此种水凝胶属于 p h敏感性水凝 胶，这主要是由聚合物中所含的聚丙烯酸成分决定的。 ( b )温度对聚合物的溶胀行为的影响 称 取一 定质量的 样品b ， 分 别放入不同 温度( 3 0 , 4 0 , 5 0 , 6 0 , 7 0 1c ) 下p h = 6 .4 的缓冲介质中，溶胀达到平衡时取出，吸干表面附着的溶液，称量，计算不同 时间水凝胶的溶胀度，结果如图4 . 1 6 所示。 图4 . 1 6 溶胀度随 温度的变化 南开大学硕士学位论文 由图 4 . 1 6可看出，聚合物的溶胀度随介质温度的变化并无明显差异，说明 这种水凝胶并不具有温度敏感性。 肠 4 .3 . 2 药物释放行为的 研究 1 、五一 氟脉啼咤的包埋 将一定量的5 - f u溶于聚乙二醇大分子溶液中，加热至5 0 0c 。然后加入 1 毫 升乙烯基毗咯烷酮、丙烯酸、n ,n 亚甲 基双丙烯酞胺及偶氮二异丁睛，持续搅 拌使混合液混合均匀。通入氮气 3 0分钟后，在氮气保护下缓慢加热至 7 0 1c , 反应 1 2小时，再升温至 9 0 c ，反应 2小时。得不透明、块状固体。再用蒸馏 水洗涤两次，抽滤，室温下，空气干燥两天后，放入干燥器中待用。 p e g 含量对p o ly n v p - a a - p e g体系药物释放行为的影响 制备含有不同质t的p e g的样品 ( 如表4 .3 所示) ，在s i f 和s g f 缓冲溶液 3 7 下，1 0 0 r / m i n恒温震荡器中，进行体外释药。结果如图 4 . 1 7 , 4 . 1 8所 中示 表4 . 3具有不同p e g 6 0 0 0 f的 滚合钧合成配比 n v p ( m l ) a a ( ml) 0 . 4 p e g 6 0 0 0 ( g ) 0 . 2 0 . 1 0 . 0 5 a i b n ( g ) 0 . 0 0 8 5 - f u ( m g ) 5 0 b i s ( g ) 0 . 0 3 由图 可知， 随 着p e g 6 0 0 0 含量的 增高， 突 释阶 段的药 物释放 积累量减小 ， 最 终达到平衡时， 药物释放总量也相对较低， 释药周期相对较长。 这与 p e g为结 晶高聚物，混入体系可使体系结晶