受体激动药和作用于AchE药.ppt

第6章Ach受体激动药和作用于AchE药,福建中医药大学药理教研室主讲：贺龙刚,拟胆碱药,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（MN受体激动药，M受体激动药）,抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱acetylcholine,化学结构：季胺类-难以进入CNS,M样作用：小剂量激动M受体心率减慢，血管舒张，BP下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩腺体分泌增加,药理作用,N样作用:剂量增加激动N受体,释放Ach和肾上腺素N1：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋腺体分泌增加，心肌收缩力增强，血压升高N2：骨骼肌兴奋，收缩,low,high,不同剂量的Ach对心血管系统的作用,大剂量Ach的效应与组织的N1受体分布优势有关,问题：给犬注射M受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？,AChACh阿托品AChACh2g50g2mg50g5mg,ACh对犬血压的影响,卡巴胆碱（carbacholine),药理作用基本与ACh相同不同点：不易被AChE水解，作用较持久。,临床应用：主要外用于青光眼（0.5%1.5%滴眼液）,拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药MN受体激动药,毒蕈碱（muscarine),存在于某些种类的蕈类中,拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药M受体激动药,毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌内注射一次。,毛果芸香碱（polocarpine,匹鲁卡品),为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid),毛果芸香碱(pilocarpine,又名匹鲁卡品),药理作用1(+)M受体降低眼内压治疗青光眼青光眼特征：眼内压、视力、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高的原因：,()房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。,房水流向：从角膜虹膜角(前房间隙),巩膜静脉窦,体循环,(2)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌悬韧带,晶状体,M胆碱受体激动药的作用,M胆碱受体阻断药的作用,2.对腺体作用皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。临床应用1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,闭角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。青光眼开角型(open-closureglauconma单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收。不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理,案例分析,患者，女性，58岁。因与邻居争吵后头痛、眼痛伴恶心、视力模糊1天。经检查双眼视力下降至0.2伴有混合性充血，角膜混浊水肿，瞳孔散大，前房浅，双眼压高，诊断为充血性青光眼。（1）针对此病临床上首选使用什么药物治疗？用药注意事项是什么？,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)ChE假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),一、胆碱酯酶,真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高底物：乙酰胆碱，乙酰甲胆碱,假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach特异性低底物：丁酰胆碱，乙酰胆碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因,胆碱酯酶的结构,胆碱酯酶的作用机制,胆碱酯酶的乙酰化和胆碱的释放,乙酰化的AchE的羰基与水分子中的羟基作用，完全游离出乙酸,ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。,第二节抗AChE药,定义：,能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。,易逆性抗AChE药：,毒扁豆碱、新斯的明,难逆性抗AChE药：,有机磷酸酯类,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,新斯的明（neostigmine),体内过程季铵类药物，脂溶性低口服吸收差滴眼透过差不易透过血脑屏障,新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,新斯的明（neostigmine),药理作用1.新斯的明可与ACh竞争与AChE的结合，从而抑制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复较慢。,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,新斯的明（neostigmine),2.还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体。3.促进运动神经末梢释放ACh，故其对骨骼肌的兴奋作用最强。,用途：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）,新斯的明：,(-)AchE;直接(+)N2-R;(+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋，“胆碱能危象”，表现为恶心，呕吐，腹痛，出汗，心悸等M样症状。可用阿托品对抗。,吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(68h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（physostigmine),叔胺类可通过BBB,季胺类不能通过BBB,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱（physostigmine),临床应用：主要外用于青光眼（0.25%滴眼液）,药理作用,可逆性抑制AChE，间接拟ACh作用（N，M样作用）对腺体分泌、心脏、胃肠道、膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,新斯的明,毒扁豆碱,化学结构叔胺季铵,透过血脑屏障有无,肠吸收好差,与AchR直接作用无有,去神经骨骼肌无变化收缩,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰，维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药名,青光眼,重症肌无力,腹气胀,尿潴留,其它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或鉴别诊断,起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒症状不改善再iv8mg,症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒,中枢浓度高，阿尔茨海默病,拟胆碱药,拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶；匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼；新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力；毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。,案例分析,患者，女，16岁。敌敌畏中毒，10分钟后出现呕吐症状，脸色发灰，口吐白沫，牙关紧闭，间停呼吸，全身颤抖，并出现呼吸衰竭、昏迷症状。抢救：立即放置通气导管，然后插胃管洗胃，导尿，碘解磷定1.5g静脉滴注、阿托品10mg静脉推注。开始患者无反应，阿托品静脉推注量从20mg、40mg到80mg，5分钟之内，随着剂量的加大，患者心率加快，瞳孔由1mm渐渐增大至4mm，皮肤由潮湿变为干爽。患者阿托品化后，医生一边用药，一边严密观察病情，至次日清晨6时，患者开始苏醒。,（1）有机磷中毒时解救的原则是什么？（2）有机磷中毒时为什么要用大剂量阿托品？什么是阿托品化？（3）有机磷中毒时用碘解磷定的作用机制是什么？,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,有机磷酸酯类,DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫DFP（异氟磷）等,战争毒气：Sarin,Tabun等,本类化合物毒理为不可逆抑制ChE,有机磷酸酯的基本结构,沙林,有机磷酸酯的酶抑特征,不可逆。必须等待新生胆碱酯酶也抑制假胆碱酯酶可被CYP450代谢，在昆虫体内不被代谢.可“老化”高度脂溶性易挥发,中毒机制,水解缓慢,需要几天到十几天！,AChE的老化,磷酰化的酶老化的酶,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类中毒,急性中毒症状：,中毒解救：M受体阻断药胆碱酯酶复活药,瞳孔缩小、视力模糊、眼痛流涎、多汗、呼吸道分泌恶心、腹痛，呼吸困难、尿失禁心动过缓、血压下降等,骨胳肌震颤、血压、心率,M样症状,N样症状,CNS症状,不安、头痛、头晕、昏迷等,慢性毒性：长期接触引起血中AchE，神经衰弱征候群较突出腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！,有机磷中毒救治,一般处理:清除毒物+支持疗法特效治疗:阿托品,解磷定,一般处理注意,1.清洗皮肤忌用热水2.洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO33.敌百虫中毒忌用碱性液4.对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,特效治疗,1.轻症单用阿托品,反复,阿托品化2.中度以上及早加用解磷定,反复用药3.根据病情调整剂量,拟胆碱药胆碱酯酶抑制药,胆碱酯酶复活药,碘解磷定（PAM，派姆)PAMPAM+磷酰化AChE磷酰化PAM+AChE,氯解磷定（PAM-Cl)作用与PAM相类似，不良反应较少。,肟,作用机制,含肟