抗生素各论.ppt

-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）,讲授内容,一、-内酰胺类抗生素的分类二、-内酰胺类抗生素的共性三、细菌的耐药性四、青霉素类抗生素五、头孢菌素类抗生素六、非典型-内酰胺类抗生素,一、-内酰胺类抗生素的分类,青霉素类和半合成青霉素类头孢菌素类非典型的-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,二、-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),1.化学结构：-内酰胺环,2.抗菌机制：结合PBPs，抑制细胞壁合成。(1)抑制转肽酶的活性，致胞壁缺损崩解，触发细菌的自溶酶活性，菌体死亡(2)人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药物影响，故对人毒性较小。,二、-内酰胺类抗生素的共性,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,三、细菌的耐药性,1.产生水解酶-内酰胺酶-药物水解（水解机制）例如：青霉素酶；头孢菌素酶2.酶与药物牢固结合-阻止药物进入靶位（牵制机制）例如：广谱青霉素类；第代头孢菌素3.PBPs的改变例如：耐甲氧苯青霉素的金葡菌，MRST新的PBPs（PBP2）PBPs量增加PBPs亲和力降低4.细胞壁和外膜通透性下降外膜孔道蛋白（Omp）5.增加药物外排6.细菌缺乏自溶酶（金葡菌）,四、青霉素类抗生素,4.1天然青霉素：青霉素G4.2半合成青霉素：耐酸的青霉素青霉素V耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素羧苄西林抗G-杆菌的青霉素美西林,4.1天然青霉素-青霉素G,第一个用于临床的抗生素结构侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质干粉稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用,4.1天然青霉素-青霉素G,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注（t1/20.5h)或静滴。普鲁卡因青霉素（水悬剂t1/224h）苄星青霉素（油剂t1/215天）2、分布：脂溶性低，主要分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液），不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。,【抗菌作用】球菌：敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌2.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌3.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等,4.1天然青霉素-青霉素G,对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用，对-内酰胺酶不稳定。,4.1天然青霉素-青霉素G,呼吸系统、皮肤软组织感染、化脓性关节炎、心内膜炎等流行性脑脊髓膜炎、淋病白喉、破伤风+抗毒血清钩端螺旋体病、梅毒、回归热放线菌病,G+球菌G-球菌G+杆菌螺旋体放线菌,【临床应用】用于敏感菌所致的感染。,4.1天然青霉素-青霉素G,【不良反应】1.过敏反应主要不良反应表现：药疹、血清病、过敏性休克（死亡率10）防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备首选肾上腺素,1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素5.新生儿用青霉素，皮试？,4.1天然青霉素-青霉素G,2.赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等。预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等,青霉素G的特点：,优点：杀菌作用强；毒性低；价格便宜。缺点：不耐酸、不可口服；不耐酶、耐药金葡菌90%；可引起过敏性休克。,4.2半合成青霉素,耐酸的青霉素青霉素V耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素（耐酸，不耐酶）阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素羧苄西林抗G-杆菌的青霉素（抑菌）美西林,五、头孢菌素类抗生素,第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定第二代：头孢呋辛（西力欣）、头孢孟多、头孢克洛第三代：头孢噻肟、头孢曲松（菌必治）头孢他定（复达欣）、头孢克肟（世福素）头孢哌酮（先锋必）第四代：头孢匹罗、头孢吡肟（马思平）、头孢利定,五、头孢菌素类抗生素,1.抗菌谱广，作用强2.对-内酰胺酶稳定3.过敏反应发生率低,第一代头孢菌素,1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌(含耐药金葡菌)作用强对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效3.酶稳定性：对青霉素酶稳定4.不良反应：有肾毒性,1.抗菌谱G+菌作用与第一代相仿或稍逊；G-菌比第一代强；铜绿假单胞菌无效厌氧菌部分药物有效2.对多种-内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,1.分布广，组织穿透力强，t1/2延长2.G+菌：作用不及第一代和第二代G-菌：强于第一代和第二代铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种-内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素,1.对革兰阴性菌作用较强2.对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定3.无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点小结,药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒,各代头孢菌素的特点小结,G+菌：强-弱G-菌：弱-强厌氧菌：无-有铜绿假单胞菌：无-有对-内酰胺酶稳定性：不稳定-稳定肾毒性：大-无,临床应用,第一代：G+菌尤耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染(呼吸道、尿路、皮肤、软组织）第二代：产酶耐药G-杆菌感染以及敏感菌所致一般感染（肺部、胆道、尿路、菌血症）第三代、第四代：重症耐药革兰G-杆菌感染（严重的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等）。,体内过程,1.吸收：多数药物要im、iv少数药物可po（头孢氨苄，头孢克罗等）2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,不良反应,常见为过敏反应，罕见过敏性休克，但是用药前仍应详细询问过敏史，首次用药后密切观察20min。肾毒性胃肠道反应其它：低凝血酶原血症-头孢孟多、头孢哌酮；二重感染-三代、四代头孢,交叉过敏反应,半合成青霉素,对青霉素过敏者中约有5%-10%对对头孢菌素类过敏,六、非典型-内酰胺类抗生素,化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂,六、非典型-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，抗菌活性与二代头孢类似，对G+菌作用第1代头孢，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,六、非典型-内酰胺类抗生素,（二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)、帕尼培南1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,制剂：泰宁、泰能（Tienam）亚胺培南：西司他丁钠=1：1适应证：1.多种耐药革兰阴性杆菌感染；2.复数菌感染；3.需氧和厌氧混合感染；4.病原菌未明的免疫缺陷者感染。,六、非典型-内酰胺类抗生素,六、非典型-内酰胺类抗生素,（三）氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强，脑脊液含量高。（四）单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染。,六、非典型-内酰胺类抗生素,（五）-内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦他唑巴坦作用：本身无明显抗菌作用，但能抑制内酰胺酶，与内酰胺类合用可增强后者的疗效如：舒巴坦+氨苄西林优立新克拉维酸+阿莫西林奥格门汀,本章难点青霉素G抗菌特点及过敏性休克的防治半合成青霉素的种类及代表药四代头孢的特点,大环内脂类、林可霉素类抗生素macrolides,lincomycinsantibiotics,一、大环内酯类抗生素,是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素第二代大环内酯类罗红霉素阿奇霉素克拉霉素罗他霉素第三代大环内酯类泰里霉素HMR3004,一、大环内酯类抗生素,【抗菌谱】1.抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等相似G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体、放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等略广军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌,一、大环内酯类抗生素,【临床应用】耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选；也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。,一、大环内酯类抗生素,【抗菌的机制】抑制细菌蛋白合成与核糖体的50S亚基结合；抑制肽酰基转移酶转肽过程；mRNA的移位过程。抗菌谱较窄为速效抑菌药。,一、大环内酯类抗生素,【耐药性机制】改变靶位结构：23SrRNA腺嘌呤甲基化。产生灭活酶：如：酯酶、磷酸化酶。主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外。降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少。,细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复,一、大环内酯类抗生素,【体内过程】1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素。2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，红、阿霉素胆汁浓度高（10倍）。3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄。,一、大环内酯类抗生素,【不良反应】直接刺激反应：口服胃肠道反应(主要）静滴血栓性静脉炎。2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常。3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,第二代大环内酯类,特点：（与第一代大环内酯类比）对胃酸稳定，生物利用度提高；血药浓度及组织浓度高；半衰期延长；抗菌谱更广，抗菌活性增强；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；不良反应较少,二、林可霉素类抗生素,林可霉素（lincomycin洁霉素）克林霉素（clindamycin氯洁霉素）1.抗菌谱：较窄G+球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌）敏感的G+杆菌（白喉杆菌）厌氧菌克林霉素作用最强部分G-球菌（脑膜炎奈瑟菌）2.抗菌机理：与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白合成。注意：与红霉素竟争同一作用部位，合用产生拮抗作用。,二、林可霉素类抗生素,3.主要特点：骨组织分布浓度高4.主要应用：金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选）厌氧菌与需氧菌的混合感染。5.主要不良反应胃肠道反应；伪膜性肠炎；中性粒细胞减少；肝功能异常,本章难点红霉素的抗菌机理红霉素首选用于军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、衣原体肺炎、白喉带菌者,氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosideantibiotics）,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌谱相似（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【基本结构】氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【体内过程】1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细外液;在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌谱】G-菌对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2.G+菌对耐药金葡菌有效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌机理】抑制蛋白质合成的全过程静止期杀菌药1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。,氨基糖苷类抗菌机理示意图,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【耐药性】1.产生钝化酶2.细胞膜通透性下降3.修饰靶蛋白（P10蛋白）4.缺乏主动转运功能,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】耳毒性：损害第8对脑神经前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；避免与有耳毒性的药物合用（呋噻米）；H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头原因：可能与阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】4、变态反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素,【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素,链霉素（Streptomycin）,【不良反应】多而严重第八对脑神经损害、过敏性休克、神经肌肉阻滞,1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；临床用于（1）一般G-杆菌感染本类药物中首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,庆大霉素（Gentamycin）,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；对钝化酶稳定，不易产生耐药性首选用于常用氨基糖苷类耐药菌株的感染,阿米卡星（Amikacin）,四环素类、氯霉素类抗生素tetracyclines,chloramphenicolantibiotics,四环素类,【抗菌谱及应用】1.大多数的细菌G+菌青霉素；G-菌（布鲁氏杆菌、霍乱杆菌）2.四体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病（首选）衣原体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热（多西环素首选）3.阿米巴原虫-土霉素（抑共生菌）,【抗菌机制】抑制蛋白质合成及增加细胞膜通透性【耐药性】质粒介导-药物摄入减少、泵出增加。,四环素类,四环素类,【不良反应】1.胃肠道反应2.二重感染敏感菌受抑，不敏感菌大量繁殖真菌病、假膜性肠炎3.对骨、牙生长的影响4.其他,半合成四环素,特点（与天然者比较）：抗菌作用强对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染。穿透性好米诺能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防流脑良好。口服基本不受食物及金属离子影响t长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。,氯霉素,【抗菌谱】广谱，偏重于G-菌G+菌：PG、头孢菌素、四环素G-菌：大多肠杆菌、伤寒、副伤寒首选，四体：立克次体、衣原体(强