女性癫痫治疗中的一些特殊问题

女性癫痫治疗中的一些特殊问题,第四军医大学,UniqueConsiderationsintheTreatmentofWomenwithEpilepsy,前言,女性有性周期和生殖周期的特殊变化，这些事件与癫痫之间的关系复杂女性癫痫患者不仅影响患者本人而且影响其子代对其认识与处理尚存在许多问题，有待解决,GnRH:促性腺激素释放激素FSH:卵泡刺激素LH:黄体生成素Prolatin:催乳素Estrogen:雌激素Progesterone:孕酮Inhibin:抑制素Catecholamines:儿茶酚胺Endorphins:内啡肽Arcuatenucleus弓状核丘脑下部-垂体-卵巢轴,FSH:卵泡刺激素LH:黄体生成素Prolatin:催乳素Oestradiol:雌二醇Progesterone:孕酮Follicular:卵泡期（增殖期）Ovulatory:排卵Luteal:黄体期（分泌期）月经周期性激素变化,主要内容,性周期与癫痫月经初潮与癫痫；经期性癫痫；绝经与癫痫；性功能与癫痫生殖周期与癫痫生殖功能与癫痫；避孕与癫痫；妊娠与癫痫；哺乳与癫痫面容、体态与癫痫,月经初潮与癫痫MenarcheandEpilepsy,月经初潮对癫痫的影响,初潮年龄1315岁25%女性癫痫患者初潮期起病初潮期2/3患者原有发作频率增加、症状加重出现新的发作类型初潮期可能推迟（发作及或AED的影响）,月经初潮期癫痫的对策,初潮期AEDs剂量可能要加大初潮期停药宜推迟初潮推迟一般无须特殊处理，但用VPA治疗者须排除多囊卵巢或月经失调,经期性癫痫,CatamenialEpilepsy,仅出现于每月或某些月经期或近于经期的癫痫发作Duncan等（1993）:至少75%发作出现于经前4天经后6天内,概念,Herzog经期性癫痫的分型,Herzog等将经期发作加重的癫痫分为3型型（围经期perimenstrual）：发生于经前、经后3天型（排卵前期preovulatory）：发生于经后10天到经前13天型（排卵期ovulatory）：发生于排卵期（引自Herzog，1997）,经期性癫痫的发病机制,性激素改变了神经元的兴奋性孕激素在经期分泌减少，血浓度降低雌激素活性增加雌激素/孕激素（E/P）比值增大AED水平变化经前降低由于孕激素水平降低而AEDs代谢增加其他：水潴留、电解质改变,雌激素的致痫作用,降低癫痫发作阈经期雌激素活性增加，减低GABAA受体介导的抑制功能增加谷氨酸介导的神经元兴奋性抑制GABA合成增加脑电图发作性放电,孕激素对癫痫有抑制作用,孕激素（黄体酮）保护GABA能神经元降低神经元的兴奋性增加GABAA受体氯离子传导降低对谷氨酸介导的兴奋性效应增加GABA的合成减少脑电图发作性放电,经期性癫痫的治疗,调整AED治疗，增加AED剂量激素治疗低剂量雌激素/高剂量孕激素的口服避孕药孕激素（舌下、栓剂、肠外）促性腺激素释放激素雌激素拮抗剂：如氯米芬（clomiphene）苯二氮卓类药物、醋氮酰胺,绝经与癫痫MenopauseandEpilepsy,绝经期的两个阶段,围绝经期（perimenopause）：月经不规则、烘热、心境改变等绝经期（menopause）：月经停止后1年内（引自Lee1999）,绝经对癫痫的影响,Harden等（1997）问卷调查（发作频率）无变化减少增加围绝经期23%13%64%绝经期28%41%31%绝经期后症状改善经期性、晚发性及控制良好的癫痫雌激素/孕激素比例降低绝经后症状加重频发性GTCS、CPS激素替代疗法：63%发作增加,绝经期癫痫对策,不推荐使用性激素替代疗法联合使用孕激素和雌激素替代疗法,性功能与癫痫SexualFunctionandEpilepsy,性功能与癫痫,性癫痫性活动诱发癫痫发作癫痫病人的性功能障碍,性癫痫,部分颞、额、顶叶病变可出现以性活动为主要表现的癫痫主要表现：性感先兆、性交动作、性激动及发作后性高潮,性活动诱发的癫痫发作,性活动过程出现癫痫发作可能为：反射性癫痫的一种性活动为诱发癫痫发作的诱因交感神经兴奋性增强呼吸频率加快，过度换气，激动，疲劳鉴别：性反射性癫痫仅见于性活动中，而性活动为其诱因者，则性活动以外亦可发作,癫痫病人的性功能障碍,性功能失调率较非癫痫女性高，美国36%50%，北欧29%，埃及14%女性癫痫性功能障碍原因癫痫发作影响性激素水平性欲、性唤起癫痫放电GABA，5-HT，内源性阿片肽AEDs影响：PB、BDZ类等影响丘脑下部-垂体-性腺轴功能某些癫痫灶区：边缘系统、丘脑下部、额区社会心理因素：经济拮据，生活质量差，怕生育、畸胎、遗传、诱发发作及病情加重,癫痫病人性功能障碍的对策,控制癫痫发作（性癫痫及性活动诱发的癫痫）避用影响性欲、性唤起的AEDs，如PB、BDZ去除病因心理治疗,生殖功能与癫痫GenitalityandEpilepsy,女性癫痫病人的生殖功能障碍,女性癫痫病人的生育率降低，为人群中非癫痫病人60%80%,女性癫痫病人生育功能降低的原因,性功能障碍社会心理因素：怕加重、畸胎、遗传、经济负担癫痫发作及癫痫放电的影响，致丘脑下部-垂体-性腺功能异常生殖内分泌疾病：如促性腺激素分泌不足或过多的性腺机能减退AEDs的作用VPA：多囊卵巢病、月经紊乱、无排卵月经AEDs作用：影响丘脑下部垂体性腺轴功能,多囊卵巢与多囊卵巢综合征,多囊卵巢：Herzog等调查50例女性颞叶癫痫，多囊卵巢7例Isojrvi等（1996）：VPA治疗者22例，有多囊卵巢或/及高雄性激素血症14例（64%）多囊卵巢综合征：月经紊乱、不孕、多毛、痤疮、雄性激素过多、胰岛素抵抗，LDL升高、HDL降低等,VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制与VPA相关的体重增加肥胖胰岛素抵抗胰岛素分泌增加SHBG高胰岛素血症IGFBP-1生物活性的卵巢雄性激素合成生物活性的雄激素卵巢结构改变IGF-1（高雄性激素血症）（多囊卵巢）SHBG:性激素结合球蛋白IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1IGF-1:胰岛素样生长因子1(引自IsojrviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584),生殖功能障碍的对策,控制发作尽量避免使用影响生殖功能的，如PHT、VPA（多囊卵巢病、无排卵月经）改善性功能心理治疗,避孕与癫痫Hormonalcontraceptionandepilepsy,含性激素的避孕药对癫痫发作的影响,含雌激素的口服避孕药（OCs）降低癫痫阈值，使癫痫发作次数增加、症状加重含黄体酮的OCs可抵消雌激素的影响，使发作频率改善口服非激素类除外,AEDs对OCs的影响,AEDs可使OCs失败而怀孕（约8%）使OCs失败的AEDs：CBZ、OXC、PB、PRM、PHT、FBM对OCs无影响的药物：VPA、LTG、GBP、TGB、LEV、ZNS可能有影响：ESM、TPM（大于200mg时）CBZ(卡马西平)OXC(奥卡西平)PB(苯巴比妥)PRM(扑咪酮)PHT(苯妥因钠)FBM(非氨酯)VPA(丙戊酸钠)LTG(拉莫三嗪)GBP(卡巴喷叮)TGB(替加宾)LEV(乐凡替拉西坦)ZNS(唑尼沙胺)TPM(托吡酯),育龄女性患者的避孕,减免OCs加重癫痫发作的措施选用低剂量雌激素高剂量孕激素OCs器具避孕（避孕套、子宫帽、宫内避孕器）选择无肝酶诱导作用的AEDs，以免避孕失败同时接受AEDs&OCs治疗时，宜对血OCs浓度进行监测,妊娠与癫痫PregnancyandEpilepsy,妊娠与癫痫,妊娠对癫痫的影响癫痫对孕妇的影响癫痫对胎儿的影响癫痫对新生儿的影响,妊娠对癫痫的影响,妊娠时首次出现癫痫发作：原发性或继发性癫痫（血管畸形、肿瘤）首次发作妊娠并发症：子痫、大脑静脉血栓妊娠性癫痫妊娠后癫痫发作加重、减轻或无变化,妊娠性癫痫,癫痫发作仅出现于妊娠期或产褥期无妊娠毒血症及其他致痫因素临床和EEG有较多局限性表现发作机制:妊娠中激素和代谢等因素，可减低发作阈值,妊娠对癫痫发作的影响,癫痫发作频率的变化（Ried，1996）约10%增加；5%减少；85%无影响不同类型发作频率的变化sGTCS、CPS频率增加分别83%和67%发作频繁（1次/月以上）较稀少者（1次/3月以下）高4倍有人统计生男婴者恶化率较生女婴者高2倍,妊娠期癫痫发作频率增加的原因,心理因素：精神紧张，担心致畸、遗传、发作增加，经济负担激素和代谢改变，如妊娠反应、呕吐及毒血症AEDs药代动力学改变，药物代谢增快，血药浓度降低其他：疲劳，睡眠不足，体重增加，不依从性（自行减药或停药）,癫痫对孕妇的影响,妊娠合并症增加：流产、早产、胎盘早剥、阴道出血、贫血、妊高征围生期合并症增加：、窒息、缺O2、难产、死胎,癫痫对胎儿的影响,围生期胎儿死亡率增加1.22倍致畸率比无癫痫者高23倍致畸药物：三甲双酮、苯妥英钠、丙戊酸钠主要畸形：三甲双酮综合征：发育迟缓、低耳位、V字眉、唇腭异常、齿列不齐、心脏畸形等苯妥英钠综合征：颜面、肢体畸形，发育不良，智力低下脊柱裂，神经管发育缺陷，多见于VPA、CBZ,托吡酯对胎儿的影响,TPM在动物实验中发现的畸形与其他碳酸酐酶抑制剂相似23例孕妇应用TPM单药治疗，新生儿未见畸形TPM与其他具有致畸性AEDs合并用药时有先天性畸形（8/39）发生，但未发现新的先天性畸形（前瞻性及回顾性）(引自ElinorBen-Menacham),癫痫对胎儿畸形发生率的影响,妊娠期母亲胎儿畸形发生率未发病未服药1.2%发病未服药2.6%未发病服药11.5%发病服药12.7%（引自Nakane）,胎儿畸形的可能机制,AEDs中间代谢产物结合于胚胎的核酸上，干扰了胚胎正常发育AEDs干扰了正常叶酸代谢癫痫发作致缺氧、缺血,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,确诊为遗传性癫痫者不宜生育停药后再受孕：孕前使用AEDs发作已控制25年，EEG正常，无脑结构性损害孕期前3个月停药：孕前发作次数极少，孕初试停药3月（勿突然停药）或使用最低剂量,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,据发作类型选用致畸性小的药物，有神经管缺陷家族史者避用VPA、CBZ使用单药：避免多药联用，尤其是PB、PHT、VPA、CBZ等联用使用最低剂量避免峰浓度过高，宜分多次服用或用缓释片分娩期惊厥发作或惊厥状态应迅速用BDZ控制发作血药浓度监测：孕前、孕后每三个月一次及产前产后,受孕前、后头3个月，叶酸5mg/d孕期最后一个月服维生素K10mg/d，防止新生儿颅内出血新生儿刚出生时维生素K（1mg/kg）皮下注射,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,哺乳与癫痫Lactationandepilepsy,哺乳与癫痫,婴儿从服用AEDs的母亲乳汁中获得AEDs量较低，大多哺乳是安全的哺乳可使母亲的血AEDs浓度降低，癫痫发作可能加重乳汁中的AEDs可使婴儿受影响，出现抑郁、断药综合征等各种状态应对婴儿进行AEDs浓度监测哺乳对婴儿另一危险是母亲癫痫发作时致伤,癫痫对新生儿的影响抑郁,AEDs在母乳中浓度与母血液浓度比值VAP3%BDZ15%PHT20%PB40%CBZ45%OXC50%PMD80%ESM90%TPM在母乳中的含量：母乳/母血浆浓度为0.86（0.671.1),婴儿血浆浓度仅为母亲的10%20%哺乳母亲使用AEDs者（尤其PB、PMD等）,新生儿可表现抑郁：镇静、肌张力降低、吸吮无力、喂食困难。VPA丙戊酸钠，BDZ苯二氮卓，PHT苯妥英钠，PB苯巴比妥，CBZ卡马西平,OXC奥卡西平，PMD扑痫酮，ESM乙琥胺,癫痫对新生儿的影响断药综合征,母孕期使用PB、PHT、BDZ等AEDs者生后非母乳喂养者可出现断药综合征，母乳喂养者奶量不足时也可出现症状：新生儿兴奋不安、反射亢进、抽搐,癫痫对新生儿的影响出血,主要见于苯巴比妥、苯妥英钠机制：干扰了维生素K代谢AEDs抑制VK通过胎盘AEDs诱导胎儿肝微粒体酶对VK的降解主要见于生后第2、3天颅内出血亦可见腹腔、腹膜等出血,面容、体态与癫痫Face&somatotypeandepilepsy,女性面容与癫痫,癫痫发作及AEDs可对女性患者面容、体态予负面影响癫痫面容：反复癫痫发作致面部瘢痕累累，牙齿缺损，齿龈增生，皮肤粗糙毛发改变:脱发-VPA，TMD；多毛-PHT皮肤粘膜:粗糙、齿龈增生、黄褐斑(PHT),女性体重与癫痫,体重增加：VPA、CBZ、GBP40%使用VPA者体重增加体重超重是许多躯体疾病的主要危险因子之一，如高血压、型糖尿病、冠心病、卒中等肥胖可致胰岛素抵抗，并引起高胰岛素血症、高雄性激素血症和多囊卵巢综合征体重减轻：TPM、FBM,女性骨代谢与癫痫,女性癫痫（尤其更年期）易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少AEDs为其主因（尤其是肝酶