（中药学专业论文）2344’四羟基二苯甲酮合成改进研究.pdf

中文摘要 2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮是一种重要的有机中间体，可用于 微电子集成电路工业的光致抗蚀剂、医药中间体、紫外线吸收剂、树 脂稳定剂、染料等，其合成方法文献报道主要有：氯化锌催化酰化法、 树脂催化法、三氟化硼催化法等本论文考察研究了三氟化硼催化法 合成2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮。 1 ，本文首先参照文献合成2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮，并通过 红外、核z i i - 共振波谱、质谱得到了验证。因文献合成条件中存在合成 时间过长、使用价格昂贵且为高毒麻醉性溶剂等不利于生产的方面， 因此本论文继续对文献合成条件进行改进，通过摸索，找到一种低毒、 价廉且利于工业化生产的溶剂x 合成了2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮， 并通过u v ，t l c ，h p l c ( d a d 检测器) 分析得到了证明。 2 ，对新方法反应完后反应液进行副产物分离，通过柱层析，溶剂 结晶等方法，结果从反应液中分离得到一无色柱状结晶的主要副产 品，波谱解析鉴定为对羟基苯甲酸乙酯。通过验证分析，证明其产生 途径是由于催化剂中残留的少量乙醇在三氟化硼乙醚溶液催化下与 原料对羟基苯甲酸发生酯化反应所致。 3 ，在总结预实验基础上，采用正交设计方法，对新合成方法中 主要影响得率的因数：反应温度、反应时间、对羟基苯甲酸与焦性没 食子酸的摩尔比例、催化剂用量进行优化，结果表明最优合成条件是： 催化剂2 0 m l ，反应温度1 1 0 c ，反应时间6 0 分钟，对羟基苯甲酸用 量0 0 5 5 m o l ( 以上均相对于o 0 5 m o l 焦性没食子酸) 。通过重复实验 验证上述最优合成条件，结果表明该合成条件稳定，平均产品得率为 8 3 2 4 ，一次溶剂重结晶后纯度达9 9 5 。综合与参考文献合成条件 比较，该法明显优于文献报道。 关键词： 2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮合成改进副产 物分离结构鉴定正交设计 s t u d yo ns y n t h e t i c a li m p r o v e m e n to f2 ，3 ，4 ，4 一 t e t r a h y d r o x y b e n z o p h e n o n e p o s t g r a d u a t eo u y a n g w e n t u t o r s ：p r o fd u f a n g l p r o f c a o y o n g h u n a nu n i v e r s i t yo ft c m ，c h a n g s h a ，c h i n a ，4 1 0 0 0 7 a b s t r a c t 2 ，3 ，4 ，4 一，t e t r a h y d r o x y b e n z o p h e n o n ew a sav e r yi m p o t a n t o r g a n i c a la n dm e d i c a li n t e r m e d i a t e 。i tw a su s e di nm a n ya s p e c t s ，s u c ha s p h o t o r e s i s to fi n t e g r a t e dc i r c u i t ，i n t e r m e d i a t ei nm e d i c i n e ，u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n ，s t a b i l i z e ri nr e s i ne t c t h ed e v e l o p m e n ta n dp r o d u c ew i l lh a v e g o o dp e r s p e c t i v e s t h ew a yo fs y n t h e s i sr e f e rt or e f e r e n c ew e r ez i n c c h l o r i d e c a t a l y t i cm e t h o d ，r e s i nc a t a l y t i cm e t h o d ，b o r o nt r i f l u o f i d e c a t a l y t i cm e t h o de t c t h em e t h o do fb o r o nt r i f l u o r i d ec a t a l y s i sh a db e e n s y u d i e da n di m p r o v e di nt h i sp a p e r it h et a r g e th a db e e ns y n t h e s i s e da c c o d i n gt or e f e r e n c ea n dp r o v e db y s p e c t r aa n a l y s i ss u c ha si rn m r m s i it oi m p r o v et h es y n t h e t i cc o n d i t i o n so ft h er e f e r e n c e ，o n en op o i s o n a n dc h e a ps o l v e n txh a db e e nf o u n d t h ep r o d u c to fn e wm e t h o dw a s p r o v e db yu v t l ca n dh p l c a n a l y s i s i i iu s ee x t r a c t i o na n dc o l u m nc h r o m a t o g r a p h yt oi s o l a t eb y p r o d u c t si n n e ww a y o n em a j o rb y p r o d u c tw h i c hi sc o l o r l e s sc r y s t a lh a db e e n i s o l a t e da n di d e n t i f i e dn a m e l yp - b y d r o x y lb e n z o a t eb ys p e c t r aa n a l y s i s s u c ha si rn m rm s i tw a sp r o v e dt h a tt h ep r o d u c i n gw a yo ft h em a j o r b y - p r o d u c ta t t r i b u t e dt ol i t t l ea l c h o h o li nc a t a l y s t i va f t e rs u m m a r i z i n gp r e l i m i n a r ye x p e r i m e n t ，u s i n gy i e l da si n d e x o r t h o g o n a ld e s i g nw a sa p p l i e dt oo p t i m i z et h ec o n d i t i o no ft h en e w m e t h o ds u c ha st e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，c a t a l y s td o s a g e ，t h em a t e r i a lr a t i o t h e c o n s e q u e n c es h o wt h a t t h eo p t i m i z a t i o nc o n d i t i o nw a s c a t a l y s td o s a g e2 0 r a l ，t e m p e r a t u r e1 1 0 c ，r e a c t i o nt i m e 1 h r ，p h y d r o x y b e n z c i ca c i d0 0 5 5 t o o l ( r e l a t i v et op y r o g a l l i ca c i d0 0 5 m 0 1 ) t h r o u g hr e p e a t i n ge x p e r i m e n t a lt e s t i n ga n dg l o b a le v a l u a t i o ni tw a sp r o v e d t h a t t h en e wm e t h o dw a sb e t t e rt h a nt h er e f r e n c e k e yw o r d s ：2 ，3 ，4 ，4 7 - - t e t r a h y d r o x y b e n z o p h e n o n es y n t h e t i c a l i m p r o v e m e n tb yp r o d u c ti s o l a t i o n s t r u c t u r ei d e n t i f i c a t i o n o r t h o g o n a ld e s i g n 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论 文中不包含其他已经发表或撰写过的科研成果，也不包含为获得湖南 中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同的同 志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名：欧阳火彤年箩月，p 日 关于学位论文使用授权声明 本人了解湖南中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阑和借阏；学校可以公布 学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其他手段保存学 位论文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 作者签名：欧跆走 导师签名： 产事霪 。睁；- at on 二苯甲酮类化合物是指含有 引言 结构的有机化舍物， 此类化合物数量繁多，由于苯环上取代基的种类，数目和位置上的不 同而使其呈现不同的结构和物理化学性质，当苯环上的氢被一个或多 个羟基取代时，生成一类新的化合物一一多羟基二苯甲酮。这类化合 物用途很广泛，例如2 ，2 ，4 ，47 一四羟基二苯甲酮是一种高效水溶 性紫外线吸收剂，属于二苯甲酮类紫外线吸收剂的系列产品，广泛应 用于塑料、树脂、涂料、合成橡胶、感光材料及化妆品行业。本文研 究的2 ，3 ，4 ，47 一四羟基二苯甲酮是一种重要的有机中间体，可用于 微电子集成电路z - , _ i k 的光致抗蚀卉1 3 、医药中间体、紫外线吸收荆、树 脂稳定剂、染料等，它在微电子工业方面主要是用作紫外正性光烈技 的感光荆中间体。目前，我国是世界上集成电路产业主要生产国之一， 1 9 9 9 年大规模集成电路产量为2 1 亿块，占全球产量的i 8 ，需i 线 紫外正性光刻胶1 0 0 t l a ，相应需要2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮约 5 t l a 。我国一些科研院所已开发出t 线紫外正性光载胶，其产业化技 术已列入“九五”国家攻关。研究开发2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲 酮将具有良好的市场前景。同时进行多羟基二苯甲酮的合成工艺研 究，必将对其下游产品的开发和应用有着较大的理论指导意义和实际 应用价值 二苯甲酮类化含物的合成方法很多，主要有光气法，苯甲酰氯法， 三氯甲苯法，苯甲酸法，二苯甲烷法，格氏试剂法等，其中苯甲酸法 。了 是合成多羟基二苯甲酮化合物常用的方法，此法由苯甲酸与多羟基酚 发生f r i e d e l - c r a f t s 反应一步合成，具有操作简单，反应条件温和， 产品收率高，成本低等优点。本文合成2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲 酮就是是以对羟基苯甲酸和焦性没食子酸( 间苯三酚) 为原料，采用 了三氟化硼乙醚溶液催化合成，两原料中，焦性没食子酸为没食子酸 的脱羧产物。在中药五倍子中含有大量的单宁和没食子酸，是生产没 食子酸的主要原料植物之一，且我国的五倍子资源约占全世界的4 0 以上，是五倍子资源的主要出口国。尤其在我省湘西分布有大量的五 倍子资源，是五倍子系列产品的主要加工和出口基地，其主要出1 2 国 家之一是e l 本。而且现已有专门从事没食子酸系列产品开发的公司， 如与本课题合作的“张家界贸源化工有限责任公司”就是其中之一。 然而存在的问题是，五倍子出口基本上出口的是些原料和初级加工 品，因此高效开发没食子酸系列的下游产品对提升企业竞争力，为企 业创汇及提高资源利用率，增加湘西贫困地区农民收入将起到重要的 经济和社会效益。 仪器与试剂 1 仪器 x 一5 显微熔点测定仪( 北京泰克仪器有限公司) ； w o f - 4 1 0f t 红外光谱仪( k b r 压片法) ： a e i m s 一5 0 型质谱仪( 公司) ； 4 0 0 m h zi n o v a - 4 0 0 超导核磁共振仪( 美国v a r i a n 公司) ，溶剂为 d t a s o - - 涣, i 定2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酉【鼋；3 0 0 m i i z ，溶剂为c 1 ) c l ， 一测定对羟基苯甲酸乙酯： w a t e r s 高效液相色谱仪，包括w a t e r s 2 6 9 5 四元泵，w a t e r s 2 9 9 6 二 极管阵列检测器，e m p o w e rp r o g r a m 数据处理软件( 美国w a t e r s 公司) ； u v 一1 6 0 0 紫外分光光度计( 北京瑞利分析仪器公司) ； i j f 一1 集热式恒温磁力搅拌器( 金坛中大仪器有限公司) ； r e 一5 2 c 旋转蒸发仪( 巩义市英峪予华仪器厂) ： a y 2 2 0 岛津托盘电子分析天平( 岛津制作所) ； s c o u t l i 电子天平( 奥蒙斯国际贸易有限公司) ； z k 一8 2 8 型真空干燥箱( 上海市实验仪器总厂) ： o v 一1d t l o 一9 1 4 5 a 型电热恒温鼓风干燥箱( 上海一恒科技有限公司) ； s b 一5 2 0 0 超声波清洗仪( 上海新芝生物技术研究所) ； 蒸馏水发生器( 上海博讯实业有限公司) 。 2 试剂 焦性没食子酸，工业级，含量9 9 以上( 张家界贸源4 t 5 - r 有限公司) ； 对羟基苯甲酸，工业级，含量9 9 以上( 张家界贸源化工有限公司) ； 1 ，1 ，2 ，2 一四氯乙烷，化学纯( 天津市博迪化工有限公司) ； 三氟化硼乙醚溶液，化学纯( 上海试一化学试卉1 l 有限公司) ； 碳酸氢钠，碳酸钠，分析纯( 天津大茂化学试剂有限公司) ； 冰乙酸，分析纯( 湖南化学试剂总厂) ： 无水乙醇，分析纯( 湖南师大化学试剂厂) ； h p l c 用甲醇，色谱纯( 江苏汉邦科技有限公司) ； h p l c 用水为双蒸馏水( 自制) ； 薄层层析用硅胶g ，g r 。h ( 10 4 0u ) ，柱层析用硅胶( 1 4 0 1 6 0 目) ( 均为青岛海洋化工厂) ； 常规分离、薄层层析等用试弃jm e o h 、m e ：c o 、e t o a c 、c l c l ，、p e 均 为北京化工厂分析纯试剂。 第一章，2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮的合成 1 2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮的合成 参照文献，将0 1 m o l ( 12 6 9 ) 焦性没食子酸、0 1 l m o l ( 15 1 8 9 ) 对羟基苯甲酸与1 ，1 ，2 ，2 - 四氯乙烷5 0 m l 混合，磁搅拌，缓慢滴 加三氟化硼乙醚溶液2 5 m l ，加料毕，油浴升温至1 10 x 2 反应1 0 h r ， 析出黄色结晶，冷却中和后，结晶过滤，初产品经水洗、溶剂重结晶，6 0 减压干燥得黄色针状结晶2 0 1 7g ，产品收率约为8 2 。 反应式为： + h h 2 0 2 产品理化性质和光谱数据 产品为黄色针状结晶，易溶于乙醇、甲醇、丙酮，不溶于苯、氯仿、 石油醚，微溶于水。熔点为2 1 8 8 2 2 9 8 ( 温度未经校正) ， u vn m ( z m a x ) ： 2 1 5 6 ；3 2 4 。 1 r ( k b r 压片法，c m - 1 ) ： 3 4 2 3 ，3 2 3 2 ，2 8 1 2 ，2 7 0 0 ，1 6 3 3 ，1 6 1 2 ，1 5 9 3 ，15 7 4 ，15 0 6 ，1 4 4 2 ，13 15 ，1 2 9 2 ，1 2 4 4 ，1 17 3 ，1 1 1 l ，1 0 6 8 ，10 12 ，9 9 3 ，8 6 4 ，8 3 9 ，8 1 2 ，7 7 7 ，7 4 1 ，7 0 4 ，6 6 5 ，6 4 2 ，6 2 1 。 h n m r ( d m s o ，p p m ；t m s 为内标) ： 1 2 1 2 7 ( 单峰，l 1 ) ；1 0 3 9 0 ( 单峰，1 m ；1 0 1 2 1 ( 单峰，1 h ) ；8 7 10 ( 单 峰，1 h ) ；7 5 6 4 ，7 5 43 ( 双峰，2 h ) ；6 9 8 2 ，6 ，9 6 0 ( 双峰，l h ) ；6 8 9 8 ，6 3 0 ) 蛰 h 9 9 7 5 ( 双峰，2 h ) ；6 4 2 0 ，6 3 9 9 ( 双峰，1 h ) ；3 3 8 2 ( 溶剂峰) 。 1 c - n m r ( d m s o ，p p m ；t m s 为内标) ： 1 9 7 8 43 ；1 6 0 9 4 5 ；1 5 1 。8 2 6 , 1 5 1 7 1 0 ：1 3 2 5 6 9 ；1 3 1 5 5 8 ；1 2 8 7 4 2 ；1 2 4 4 6 6 ；1 14 8 8 1 ；1 1 2 9 5 6 ；10 7 2 6 8 ；3 9 9 9 0 ；3 9 7 7 7 ；3 9 5 7 2 ；3 9 3 6 7 ；3 9 1 5 4 ；3 8 9 4 8 ；3 8 7 3 5 。 e i _ m s ( m z ) ： m z2 4 6 ，m l z15 2 ，m z1 2 1 ，m t z9 3 ，m z7 9 ，m z6 5 ，z5 1 3 光谱解析 在u v 光谱中，最大吸收波长2 6 6i l m 显示分子存在苯环，而3 2 4 n m 则显示分子中含有共轭羰基。 在i r 中，3 4 23 ，3 23 2c f n 1 显示分子中含有羟基，且从此吸收峰在整 个红外图谱中所占较大比例来看，分子中应该含有多个羟基。1 6 3 3 c l n l 为分子中羰基吸收峰，且从其低波数1 6 3 3 来看，该羰基明显与其 他基团共轭，这一点与u v 光谱显示分子中含有共轭羰基存在一致。1 5 93c m ，15 7 4c l i i ，15 0 6c l n 。这三组峰显示分子幸存在苯环。1 2 4 4 c i i i 一10 1 2c m 。为c - o 伸缩振动吸收峰。 在1 h n m r 中，共出现九组信号，除掉3 3 8 2 p p r a ( d m s o ) 这组溶剂信 号外还剩余八组。其中1 2 1 2 7 ( 单峰，1 h ) ；10 3 9 0 ( 单峰，1 h ) ；10 1 2 l ( 单峰，l h ) ：8 7 1 0 ( 单峰，l h ) 这四纽峰从其化学位移来看庄菠为分 子中酚羟基上质子信号，1 2 1 27 p p m 这个酚羟基质子由于与羰基形成 分子内氢键，因而导致移向最低场。另10 3 9 0 p p m ，10 1 2 1 p p m 这两 4 个酚羟基均为邻二酚羟基，亦能形成分子内氢键，但强度弱于与羰基 能形成分子内氢键的1 2 12 7 p p m 这个酚羟基质子，因此移向稍低场。 8 7 1 0 p p m 则应该为一孤立酚羟基上质子。在1 h n m r 中还可觅下面四组 信号：7 ，5 6 4 ，7 。5 4 3 ( 双峰，2 h ) ；6 。9 8 2 ，6 ，9 6 0 ( 双峰，1 h ) ；6 8 9 8 ，6 9 7 5 ( 双峰，2 h ) ；6 4 2 0 ，6 3 9 9 ( 双峰，1 h ) ，从化学位移上看，均为分子 中苯环上质子，计算其化学偶合常数知：7 。5 6 4 ，7 5 4 3 ( 双峰，2 h ) 与 6 8 9 9 ，6 9 75 ( 双峰，2 h ) 为一邻位偶合，其偶合常数j * o 0 2 1 , 4 0 0 = 8 4h z ；6 9 8 2 ，6 ，9 6 0 ( 双峰，l h ) 与6 ，4 2 0 ，6 。3 9 9 ( 双峰，l h ) 仍为一邻位 偶合，其偶合常数j 。0 0 2 2 40 0 = 8 8h 2 。因此通过1 h n m r 分析，很 清楚显示该合成产品为2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮。 在”c - n m r 中，除3 9 9 9 0p p m 3 8 7 53p p m 为溶刺d m s o 外，共出 现1 1 组信号，其中在l3 1 5 5 8p p m 和1 1 4 ，8 8 1p p m 为其他位置信号 高度的两倍。因此分子中共有1 3 个碳原子通过芳环上取代基规律 及计算可以对上述信号进行归属如下，见下表1 。 h 0h 表12 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮”c - n m r 数据归属表 碳原子化学位移( p p m )碳原子化学位移( p p m ) 往廿卜m s 甲，t o z2 4 63 - 9 分于禺于峄【m j ，从结构可知，该分于可 在羰基两边开裂，因此可裂分戍两个碎片，其中m z15 2 ( 1 0 0 , ，基 。珏c k 例一m 毗为 一兰c n o h + l k = j 碎片离子( 羰基右边开裂) 。综合上述波谱分析， 该合成产品即为2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二笨甲螽羁，且从1 强蹦l i 。”c k 姆 第二章，用x 溶剂合成2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮 1 概述 二苯甲酮类化合物的合成方法很多，主要有光气法，苯甲酰氟法， 三氯甲苯法，苯甲酸法，二苯甲烷法，格氏试剂法等，其中苯甲酸法 是合成多羟基二苯甲酮化合物常用的方法，本文即采用此法合成2 ， 3 ，4 ，4 一四羟基二笨甲酮，该法是由苯甲酸与多羟基酚发生经典 的f r i e d e 卜c r a f ts 反应一步合成。在f r i c d e t - c r a f t s 反应中常用无 水三氯化铝，无水三氯化铁，无水二氯化锌等路易斯酸或用h f 、h ：s o 。、 h ，b o ，、p p a 等质子酸为催化剂，用二硫化碳、硝基苯、四氯化碳、四 氯乙烷、被酰化的芳环化合物及不易被酰化的芳烃衍生物等做为反应 溶剂 本文参考有关文献，在建立t l c 实验分析条件下，通过预实验摸 索，找到一种价格便宜，基本无毒的溶剂合成了2 ，3 ，4 ，4 一四 羟基二苯甲酮。 2 用x 溶杏j i 合成2 ，3 ，4 。4 一四羟基二苯甲酮 取0 1 m o l ( 1 2 。6 9 ) 焦性没食子酸、o 1l m o l ( 1s 1 8 9 ) 时羟基 苯甲酸与x 溶剂5 0 m l 混合，磁搅拌，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液2 0 m l ， 加料毕，油浴升温至1 2 0 反应，t l c 跟踪原料反应进程( 条件：硅胶 g 板；展开蠢1 3 ，氯仿一甲醇冰乙酸= 9 ：1 ：0 2 ；三氯化铁乙醇液喷雾 显色) ，待原料点对羟基苯甲酸和焦性没食子酸基本消戋完毕，停止 反应，反应历时共约l h r 。放冷至室温，析出黄色结晶，加碱中和后 过滤，并将产品水洗至中性，溶剂重结晶后，6 0 减压干燥至恒重得 产品2 0 9 l g 。 3 x 溶剂合成产品分析 3 1 产品与2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮t l c 和u v 图对比 将新法合成的产品和2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮溶解于9 5 乙醇中，分别在2 0 0 7 6 0 n m 范围内波长扫描得下图，从u v 图谱可知， 两物质均约在2 6 6 n m ，3 2 4 n m 处有最大吸收，且峰型一致，见下图l ， 图2 。 图1 2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮u v 图谱 图2以x 为溶剂合成物u v 图谱 又将其乙醇溶液，分别点于硅胶g 板上，用氯仿一甲醇一冰乙酸= 9 ： 8 l ：o 2 展开，三氯化铁乙醇液喷雾显色，结果表明，两物质具有相 同的r ，值。 3 2 产品与2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮的g p l c 图对比 3 2 1h p l c 色谱条件 色谱柱：d i a m o n s i lc ，。( 4 6 2 5 0 m m ，5 z m ) ；流动相：甲醇一 水一冰乙酸( 6 0 ：4 0 ：0 1 ) ；流速o0 8 m l m i n ；柱温：室温；检测波 长：3 0 0 n m ；进样量：5 “i 。 3 2 2 方法与结果 取对照品2 4 m g ，x 溶剂合成品2 5m g 分别置于1 0 0 m l 容量瓶中，流 动相少许超声溶解后，定容至刻度即得o 0 2 4 z g 他1 对照品溶液和 o 0 2 5 坪g 他1 产品溶液。将上述两种溶液分别取5 2 l 进样，d a d 紫外 检测器检测( 2 0 0 4 0 0n m ) ，结果见下图3 ，图4 及附录3 7 页d a d 检 测器扫描三维图谱。 图32 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮i t p l c 图谱 ” 白曲标尺色悯 ； 9 图4以x 为溶剂合成物h p l c 图谱 升 从两者的h p l c 色谱图上，可见其均在相同的保留时恩有峰，将 两者混合后再进样仍为一个峰，结合前面t l c 和u v 结果，可以判断， 用x 溶剂合成的产品即为2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮，且d a d 检测结果显示两者纯度均达9 9 5 。前述知用x 溶剂合成的产品为 2 0 9 1 9 ，再计算得率约为8 s ，进一步显示新方法不仅能够合成目标 产物，且在重复做上述实验时发现，新方法得率可能并不会低于参考 文献所报道的平均8 3 ，因此就很有必要对该新方法进行进一步研究。 第三章新方法中主要副产物分离、鉴定和来源分析 1 主要副产物分离 新法反应完后t l c 分析显示，反应液申除大量的为目标产物2 ，3 ， 4 ，4 一四羟基二苯甲酮外，还有少量未反应完全的原料及一些副产 物斑点。另这些副产物斑点在t l c 板展开( 展开剂：氯仿一甲醇一冰乙 酸；9 ：1 ：0 2 ) 后r ，值都在0 6 0 v ：l _ k ，均大于原料对羟基苯甲酸，焦 性没食子酸和2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮，因此这些主要副产物 的极性应均小于以上三者。故设计并采用以下步骤来分离：将反应完 后反应液( 投入焦性没食子酸0 1 m o l ，对羟基苯甲酸0 1 l m 0 1 ) 加碱 中和，然后过滤，分成滤液和沉淀，沉淀水洗至中性即为粗产品；滤 液减压回收溶栽后用适量蒸馏水处理，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯 萃取液减压回收溶剂至小体积，加入一定量硅胶拌匀，水浴上挥干溶 剂后加到硅胶柱上( 1 4 0 - 1 6 0 目，使用前1 10 活化2 h r ) ，用石油醚一 丙酮梯度洗脱，每2 5 0 m l 为一流分，t l c 检查各个流分，相同的合并。其 中4 8 5 8 流分合并浓缩，用石油醚乙醚复合溶剂结晶，得无色柱状结 晶3 8 5 m g ，命名为c o m p b 。详见下分离流程图 c o m p b 分离流程图 2 c o m p b 的结构鉴定 2 1 c o m p b 的理化性质和光谱数据 无色柱状结晶，易溶于乙醚，三氯甲浣，丙酮，甲醇等有机溶剂， 不溶于石油醚( 6 0 - 9 0 c ) ，微溶于水。熔点为1 1 6 。1 1 1 6 ，9 c ( 石油醚 一乙醚，温度未经校正) u vn m ( a m a x ) ： 2 4 6 i r ( k b r 压片法，t i l l l ) ： 3 2 2 1 2 7 ；3 0 3 6 7 5 ；2 9 9 5 9 3 ；2 9 7 8 6 7 ；2 9 0 7 5 1 ；2 8 1 5 8 8 ； 1 6 7 4 0 1 ；1 6 3 3 7 3 ；1 6 0 7 3 1 ；1 5 9 1 5 3 ；1 5 2 3 2 2 ；1 4 7 7 7 8 ；1 4 4 7 8 0 ； 1 3 9 5 6 0 ；13 7 1 4 2 ；13 1 7 1 0 ：1 2 9 0 2 9 ；1 2 4 1 9 4 ；1 1 6 9 7 4 ；1 l3 6 6 1 ； 1 1 0 8 2 5 ；1 0 1 8 ，2 7 ；8 6 9 。0 0 ；8 3 7 0 4 ；8 1 4 ，6 8 ；7 7 1 3 7 。 h n m r ( c d c l ，p p m ；t m s 为内标) ： 7 9 8 5 ，7 9 7 6 ，7 9 70 ，7 9 53 ，7 9 4 7 ，7 9 3 8 ( 六重峰，2 h ) ； 6 9 0 4 ，6 8 9 5 ，6 8 8 8 ，6 8 7 2 ，6 8 6 5 ，6 8 5 6 ( 六重峰，2 h ) ；6 2 0 2 ( b rs ，l h ) ；4 3 9 4 ，4 3 7 1 ，4 3 4 7 ，4 3 2 3 ( 四重峰，2 i f ) ；1 4 g 8 ， 1 3 8 4 ，l ，3 6 1 ( 四重峰，3 h ) 。 ”c - n m r ( c d c i3 ，p p m ) ： 16 7 3 6 7 ；1 6 0 5 6 3 ；13 1 9 1 8 ；12 2 2 2 9 ；1 l5 ，2 9 5 ；7 7 4 2 7 ，7 7 0 0 0 ，7 6 5 8 0 ；6 1 0 9 5 ；1 4 ，2 5 6 。 e i _ m s ( m z ) ： m z16 6 ；m z13 8 ；m z1 2 1 ( 1 0 0 ) ：m z9 3 ；m z6 5 。 1 3 2 2c o m p b 的结构鉴定 在u v 光谱中，最大吸收波长为2 4 6 n m ，显示分子中有芳香环存在， 且与原料对羟基笨甲酸和焦性没食子酸u v 图谱对比，发现其与对羟基 苯甲酸u v 图谱基本一致，见下图4 ，图5 。 图4对羟基苯甲酸u v 图谱 图5 c o m p bu v 图谱 。 ， - 以一 - r - 一 在l r 中，1 6 0 7 3 1c m 1 、1 5 9 1 5 3c 酊1 、1 5 2 3 2 2c m - 1 、1 4 7 7 7 8c m 。 这几个吸收峰证明分子中有苯环存在，3 0 3 6 7 5c m 1 为苯环上碳氢伸 缩振动信号，这也进一步说明分子中存在苯环。3 2 2 1 2 7c m 。为分子 中羟基吸收峰信号，16 7 4 0 1c m 。显示分子中存在羰基，13 17 1 0 1 8c m - 1 范围为c o 伸缩振动信号。 在1 h n m r 中，共出现五组信号峰，其中7 9 8 5 ，7 9 7 6 ，7 9 7 0 ，7 9 53 ，7 9 4 7 ，7 。9 3 8 ( 六重峰，2 i t ) 和6 9 0 4 ，6 8 9 5 ，6 8 8 8 ，6 8 7 2 ， 6 8 6 5 ，6 8 5 6 ( 六重峰，2 h ) 这两组为苯环上质子信号，从两者峰型 和偶合常数上看为典型的对二取代苯从。b b 啄统，因此分子为一对位 二取代苯结构。6 2 0 2 ( b rs ，i h ) 这一宽单峰应为一活波质子的信号， 从其化学位移看，可能为一酚羟基。4 3 9 4 ，4 3 7 1 ，4 3 4 7 ，4 3 23 ( 四重峰，2 h ) 这一组信号从化学位移知其为连氧碳上质子，四重峰 之间俩俩相减，计算j 均为0 0 23 3 0 0 = 6 9h z ，为一邻偶，因此可 推知分子具有下面结构片段：一o - c h 2 - - c h ，。1 4 0 8 ，1 3 8 4 ，1 3 6 1 ( 四 重峰，3 h ) 这三个峰同样俩俩相减，计算偶合常数j 与上述c h ：偶合 常数一致均为0 0 23 3 0 0 = 6 9h z ，因此该三氢即片段“一o - c h ：一c h ，” 上的甲基。 在”c - n m r 中共出现八组信号，其中除7 7 4 2 7p p m ，7 7 0 0 0p p m ， 7 6 5 8 0p p m 为溶剂c d c l ，信号外，还有七组。另在1 3 1 9 1 8p p m 、1 1 5 2 9 5p p m 处峰明显高于其他位置，符合对二取代苯的特征，因此 这两处均代表两个碳原子，则分子中共有9 个碳。1 6 7 3 6 7 p p m 为分 子中的羰基，且从化学位移来看，显示其明显共轭。1 6 0 5 63 、13 1 9 1 8 、1 2 2 2 2 9 、1 15 2 9 5 四个为分子中苯环上碳化学位移值，6 1 0 9 5 为连氧亚甲基碳化学位移值，而1 4 2 5 6 则为甲基碳化学位移值，与 1 h n m r 中显示片段“- o - c h ：- c h ，”一致。综合上述推理，可以判断t o m p b 为对羟基苯甲酸乙酯，分子式为c ，h ，。o 。，结构如下： 1 5 h o o |8 9 s - - o c h 2 c h 3 在e l m s ( m z ) 中，1 6 6 ( 蚶) 为其分子离子峰，1 2 1 ( 1 0 0 ) 基 峰为分子脱去乙氧基形成的稳定的对羟基苯甲酸酰9 - 离子 i 兰c 卜0 h t 棚朋姗中 性c = 0 而戍。综土确定c o m p ，b 为对羟基苯甲酸乙酯，将其”c 化学位 移值归属如下，见袁2 。 表2对羟基苯甲酸乙酯的”c - n m r 数据归属表 3 对羟基苯甲酸乙酯来源分析 3 1 来源分析 从该反应的原料来看，对羟基苯甲酸乙酯的生成中，对羟基苯甲 酸可能参与了该副反应，而焦性没食子酸与反应溶砉l 不会参与到该反 应中，根据三氟化硼乙醚溶液常在烃基化、酰化、聚合、失水、缩合 等反应中用作催化剂，且乙醚中常含有少量的乙醇，因而推断对羟基 苯甲酸乙酯的生成是由于催化剂中所夹带的少量乙醇在三氟化硼乙 醚催化下和对羟基苯甲酸发生了脱水成酯反应。因此可以设计以下方 案验证，即将对羟基苯甲酸溶解于无水乙醇中，然后在三氟化硼乙醚 溶液催化下看能否合成对羟基苯甲酸乙酯，具体反应如下： 3 2 三氟化硼催化合成对羟基苯甲酸乙酯 取对羟基苯甲酸13 8 9 ，溶于2 0 m l 无水乙醇中( 使用前用金属钠干 燥) 并用溶卉, x 5 0 m l 稀释，室温下缓慢滴入三氟化硼乙醚溶液1 0 m l 后， 升温至1 1 0 ，t l c 跟踪原料对羟基苯甲酸反应进程( 氯仿一甲醇一冰乙 酸= 9 ：1 ：0 1 ，碘蒸汽显色) ，至原料点基本消失时停止反应，减压 回收溶剂后，残渣用石油醚乙醚复合溶剂结晶得13 3 9 无色柱状结晶， 该结晶与对羟基苯甲酸乙酯对照罢, t l c 分析对照，两者具有相同的比 移值，且测定两者混合熔点时，熔点不下降。故确定该结晶即为对羟 基苯甲酸乙酯。计算得率约为8 0 。因此从上面反应可知，对羟基苯 甲酸与无水乙醇在三氟化硼乙醚溶液确实能生成对羟基苯甲酸乙酯， 所以优化合成条件中应该适量增大对羟基苯甲酸在原料中的比例。 第四章，正交试验优化合成条件 1 正交试验设计及结果分析 在预实验中发现温度，时间和催化剂的量可明显影响反应得率，比 如在60 c 以下反应不可能合成产物，1 2 0 仅仅反应十分钟，得率也 只有3 0 以下。又从第三章可知，在合成过程中，对羟基苯甲酸与 催化剂中少量存在的乙醇会发生成酯反应，生成对羟基苯甲酸这个主 要副产物，从而消耗一定量的对羟基苯甲酸，因此应该在反应中适量 增加原料对羟基苯甲酸的比例。综合预试验分析，取反应原料之一焦 性没食子酸0 0 5 m o l 即6 3 0 9 ，以催化剂用量( a ) ，反应时间( b ) ， 对羟基苯甲酸投入量( c ) ，反应温度( d ) 四个因数，每个因数取三 个水平，按照正交表l ，3 4 安排试验( 注每次均取溶剂x 5 0 m 1 ) ，以得率 为指标进行数据分析，考察上述因数对反应结果的影响，从而优化反 应条件。现以正交表1 号试验( a 。b ，c 。d 。) 为例，说明具体实验操作过 程：取焦性没食子酸0 0 5 m o l ( 6 3 0 9 ) ，对羟基苯甲酸0 0 5 m o l ( 6 9 0 g ) 置于2 5 0 m l 三口烧瓶中，加入x 溶剂5 0 m l ，磁搅拌室温下缓缓滴 加1 5m l 三氟化硼乙醚溶液，加料毕升温至1 1 0 c 反应l h r ，停止反 应，冷却至室温后，向反应液内加碱中和，过滤，产品水洗至中性， 溶剂重结晶后6 0 c 减压干燥至恒重，称重，计算得率，( 理论产量为 1 2 3 9 ) 。因数水平、正交实验( l ，3 ) 条件和结果及数据处理结果分析 见下列表3 ，表4 ，表5 。 表3因素水平表 因素 水平催化剂用量( a ) 时阃( b ) 对羟基苯甲酸用量( c ) 温度( d ) 15m l 2 0 m l 2 5 m l 1 o h r 1 5h r 2 oh r o 0 5 0 m 0 1 o 0 5 2 m 0 1 0 0 5 5 m o l 1 l o 1 2 0 1 3 0 注：以上是相对焦性没食子酸0 0 5 m o l 表4正交实验( l 9 34 ) 条件和结果表 5 9 2 7 0 9 7 9 8 8 2 1 8 3 5 7 4 2 8 5 6 7 1 2 8 2 5 l 2 3 3 l 2 2 3 l 1 2 3 2 3 1 3 1 2 1 2 3 1 ， 3 1， 3 1 1 l 2 2 2 3 3 3 1 2 3 4 5 6 7 8 表5正交实验数据处理结果分析表 由“正交实验数据处理结果分析”表计算所得的极差值( r ) 知，4 种反应因数对反应收率影响的顺次为：c ( 对羟基苯甲酸投入量) 、a ( 催化剂的用量) 、b ( 反应时间) 、d ( 反应温度) 。其中因素c 的极 差最大，表明其对反应的影响最大，因此对羟基苯甲酸用量越大，焦 性没食子酸的转化率越高，反应收率也越高。其次影响较大的是因素 a 催化剂的用量。另b ( 反应时间) 、d ( 反应温度) 两个因素对反应 得率影响较小，所以本丈以d 因素作为误差项来对其他三个因索a ， b ，c 做方差分析，其结果见下表6 。 表6得率方差分析表 注：f 。，( 2 ，2 ) = 1 9 0 由上述方差分析结果知：c 即对羟基苯甲酸投入量为主要影响因素， 对得率影响有显著性差异，因此可选择c ，为最佳反应条件。而反应时 间和反应温度两因素对反应得率影响较小，从节省时间和节约能耗和 操作控制方便的角度考虑，应该选择b 。( 1 1 0 c ) ，o ，( 1 o h r ) 为最 佳反应条件。对于因素a 来说，从得率直观分析表可知，2 ，3 水平 相差不大，再增加催化剂用量，反应得率增加有限，因此应选择a ：。 综上分析，a ：b 。c ，d 。为该反应的最优惠条件，即对羟基苯甲酸投入量为 0 0 5 5 m o l ( 对羟基苯甲酸与焦性没食子酸原料摩尔比例为1 1 ：1 ) ； 催化剂用量为2 0 r a l ；反应温度为1 i o ；反应时间为l h r ( 相对0 0 5 m o l 焦性没食子酸) 。 2 重复实验 以h ：，b ，c ，d 。最佳优惠条件进行验证实验，结果见下表7 表7验证试验结果表 由上表可知，实验重复性好，平均收率达8 3 2 4 。综合与文献报道 最佳合成条件相比较：“原料比例为1 1 ：1 ，反应温度1 2 0 。c ，反应 时间1 0 h r ，催化剂用量为2 5 m l ，平均得率为8 3 ( 以上同样相对于 0 0 5 m o l 焦性没食子酸) ”。本工艺明显较优且对比前后两种工艺所 采用的反应溶剂看，文献所用溶剂( 1 ，1 ，2 ，2 一四氯乙烷) 不仅价 格高，且为一高毒麻醉性溶剂，不利于生产；而本工艺所用溶剂不仅 价格便宜，更重要的是基本无毒，适合于工业化生产。 结论 1 参考有关文献，合成了2 ，3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮，并通过 波谱分析得到了证明 2 对文献合成条件进行改进，找到一种低毒，价廉的x 溶剂合成2 ， 3 ，4 ，4 一四羟基二苯甲酮，并通过与对照品进行u v ，t l c ，i - p l c 对 比分析得到证明。 3 从新方法中分离得到一个主要副产物，波谱技术鉴定为对羟基苯 甲酸乙酯。通过分析证明，i i r 岳, j 产物产生途径为对羟基苯甲酸与催化 剂中存在的少量乙醇发生了酯化反应 4 通过正交设计优化新方法合成条件为：催化剂为2 0