临床流行病学临床试验.ppt

临床试验,概述临床诊断试验的评价临床试验方法交叉设计序贯分析,第一节概述,临床试验定义临床试验基本特征临床诊断试验的评价,一、临床试验定义,研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组，人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪观察处理因素的作用结果，比较和分析两组人群的结局，从而判断处理因素的效果,二、临床试验基本特征,临床试验是一种特殊的前瞻性研究干预（intervention）临床试验必须有正确的实验设计临床试验是在人体上进行的，因此不能强迫病人,三、临床试验的大概研究领域,治疗诊断筛检预后病因,治疗研究,利多卡因是一种具有抗室性心律失常作用的药物。从急性心肌梗死的病理生理机制推测，心肌梗死患者发生室性心律失常，是导致猝死的重要危险因素，故以前认为对急性心肌梗死者，需要使用利多卡因抗心律失常。因此，利多卡因曾是治疗该病的常规用药。然而经临床随机对照试验，证明该药虽能抑制急性心肌梗死后心脏传导系统异常诱发的室性心律失常，却增加了病人的死亡率。换言之，使用利多卡因对急性心肌梗死患者是有害无益的。,包括检验药物的疗效、内外科治疗方法、其他医疗服务效果或不良反应的评价。,治疗研究,新药评价需经过四期临床试验：1.I期临床试验：小规模，开放性，用于确定临床安全有效剂量和给药方案。2.II期临床试验：一般是随机双盲，进一步评价新药安全性、推荐临床用药剂量，选择最佳临床方案。,治疗研究,3.III期临床试验，一般是多中心的，较大范围内评价药物的安全性、有效性（疗效、适应症、不良反应、药物交互作用。4.IV期临床试验为新药上市后对病人进行监测，为无对照开放试验，其次是了解药物的远期疗效和新的适应症。,诊断研究,一位十二指肠溃疡病人，胃镜检查已证实溃疡并发现幽门螺杆菌阳性，在给予一周三联的抗菌治疗后，病人又来求诊，并问医生幽门螺杆菌是否已经根除。考虑到病人并不一定需要再做胃镜了解根除情况，一位医生提出了做13C呼吸试验，另一位医师了解到在粪便中检查幽门螺杆菌抗原更方便而且价格便宜。根据这个临床问题，可以提出这样的问题“用13C呼吸试验和粪便幽门螺杆菌抗原的检测来诊断幽门螺杆菌感染哪一个更有效？它们的敏感度和特异度各是多少？”,评价诊断试验的真实性、可靠性和临床应用价值。,筛检实验,中国医大袁媛教授等通过实施国家“十五”攻关相关课题研究，利用“两轮筛查法”，对目前国内外最大样本量的胃癌高危人群经过两轮筛查，使早期胃癌检出率由“九五”期间的上升至目前的，使胃癌患者及胃癌癌前病变患者得到及时有效的诊治，年生存率明显提高，死亡率逐年下降。在检测分析了例国人血清胃蛋白酶原和胃泌素含量、幽门螺杆菌抗体水平及胃液隐血及值等基础上，袁媛教授等建立了“血清学活检”及胃黏膜活检两轮筛检胃癌的优化方案，拟定了适于国人的胃癌初筛临界值,评价筛检试验的真实性、可靠性和临床应用价值。,中国医学科学院肿瘤研究所/肿瘤医院和美国克里夫兰医学中心合作，以病理组织学结果为诊断金标准进行同步、盲法对照，1999年5月至7月在我国宫颈癌高发区山西省襄垣县进行六种筛查技术的比较研究结果。筛查方法包括：薄层液基细胞学涂片法（ThinPrepPap）、阴道镜检查（Colposcopy）、5%醋酸染色后直接肉眼观察（VisualInspection）、人类乳头状瘤病毒自己取样检测法（HPVSelf-test）、HPV直接检测法（HPVDirect-test）、荧光分光镜检法(fluorescencespectroscopy)。阴道镜检查（Colposcopy）筛查结果按宫颈病变程度从高到低分为4级：Cancer、HSIL、LSIL、Normal。5%醋酸染色后直接肉眼观察的筛查结果分为4级：Cancer、HSIL、LSIL、Normal。细胞学诊断采用TBS（theBethesdasystem）分级系统，从高到低分为5级：SCC、HSIL、LSIL、ASCUS/AGUS、WNL。HPV自己取样检测法和HPV直接取样检测法的筛查结果均记录为阳性和阴性。荧光分光镜检测由美国设备生产厂家完成，克里夫兰医学中心负责检测结果与诊断金标准比较。分析诊断金标准、盲法和临界值选择对筛查试验评价的影响，以期更好地运用循证医学观点指导筛查试验实践。,预后研究,在纽约用随机对照试验观察了约6万名4064岁的投保险的妇女达23年，比较经过筛检（乳腺摄影，mammography）的妇女与未经筛检的妇女，随访5年时，经筛检组乳腺癌死亡率比未经筛检组低38.1，10年时低28.6，18年时低22.7（Shapiro，1989）。,预后研究,影响预后的因素：1.对疾病自然史的了解：生物学发生期、临床前期、临床期和结局2.随访的重要性3.病情轻重不同、是否就医均可影响预后4.观察预后的起点要统一：观察起点要一致，如初次发作、初次诊断、治疗开始,病因研究,林县三个医疗研究机构为了观察改良饮水对食管癌发病的影响，调查了十个改水村、十个未改水村，并作了分析研究，结果如下：改水组：在改水前(1974-1977年)、后(1978-1990年)自身对比，发病率下降12010万，下降幅度为36%；使用深井水、过滤红旗渠水、浅井水的发病率分别下降17110万、9610万、7610万。统计表明用深井水效果最好，食管癌发病率下降幅度达51.4%。未改水组：同期自身对比，发病率下降2810万，下降幅度为10.4%。,第二节临床诊断试验的评价,灵敏度和特异度阳性和阴性预测值受试者工作曲线,一、灵敏度和特异度,临床灵敏度可用来衡量某种试验检测出有病者的能力，灵敏度是将实际有病的人正确地判定为真阳性的比例。灵敏度a/(a+c)；此例为95%.临床特异度是衡量试验正确地判定无病者的能力，特异度是将实际无病的人正确地判定为真阴性的比例。特异度d/(b+d)；此例为98%.检出率与灵敏度意义相同。假阴性率是指将患者错误地判定为无病的比例（即1-灵敏度）。假阳性率1特异度。,表9-1评价一个诊断试验真实性资料的归纳表,二、阳性和阴性预测值,阳性预测值（positivepredictivevaluePPV）是指试验结果阳性者中真病例的概率。PPV=a/(a+b)；本例为97.9%.阴性预测值(negativepredictivevalueNPV)是指试验结果阴性中确未患病的概率。NPV=d/(c+d)；本例为95.1%.PPV和NPV是在临床试验中对试验有用性的正确评价指标。,例如：在进行肿瘤标志物(TumorMarkerTM)的检测时，其阳性预测值（PPV）与阴性预测值（NPV）就是重要指标。PPV与NPV不仅与灵敏度和特异度有关，还与人群的患病率有关。某TM的灵敏度、特异度、PPV、NPV不是固定不变的，而是与临界值的选定有关（见图9-1）。,图9-1临界值与灵敏度和特异度的关系,三、受试者工作曲线（ReceiverOperatorCharacteristiveCurveROC曲线）,如果一项血清学试验，高的稀释度与疾病有关，当提高分界点的稀释度将提高特异度，降低灵敏度，反之亦然。图9-2显示有病和无病人群的两个复合正态分布的联系。,图9-2灵敏度和特异度,不同分界点上的1特异度（假阳性率）和灵敏度（检出率）两个参数是有密切联系的。所得的曲线称为受试者工作曲线（ROC曲线），该曲线用于优化特异性和灵敏度（见图9-3）。,图9-3ROC曲线,ROC曲线的意义,从上图9-3可见，ROC曲线越向左上偏，曲线下的面积越大，其筛检试验的识别病人和非病人越高。（见图9-3E线）。,图9-4ROC曲线的含义,如何绘制ROC曲线,以血清T4检查为例说明ROC的画法。其原始资料见表（9-4），将资料按13nmol/L的间隔计算累积频率分布见表9-5。,表9-2120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度,表9-3120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度的累积频率分布表,如以上各个值作为判别正常与异常的判定值,可得到一系列的TPR和FPR。例如，以39nmol/L作为判定值的话，等于和低于这一浓度为检查阳性，超过这一浓度为检查阴性。27名患者中，6名检查阳性，TPR为22.2%，正常值中，全部阴性，TPR为0%。同样以90nmol/L作为判定值的话，27名患者中，25名为阳性（TPR=25/27=92.6%）,正常者中,37名检查阳性(FRP=37/93=40.0%)。这样利用累积频率分布表（见表9-5）计算所有判定值的TPR与FPR。接着以TPR为纵轴，FPR为横轴，将计算结果点于图上，连接各点就可完成ROC曲线（图9-5）。,图9-5血清T4浓度检验结果ROC曲线,通过软件实现ROC曲线的绘制SPSS为例：,多项检验项目ROC曲线之间的统计学比较,对检查结果的ROC曲线，统计上的变化会含有一定的误差。因此各ROC曲线的AUC亦有标准误（SE）的问题。将两条要进行比较的ROC曲线的“AUC差”除以“差的标准误”所得的值Z，是呈正态分布的。,例如：画出试验1和试验2的ROC曲线，可分别得到AUC1和AUC2，对其差的检验按下式进行。,式中SE（AUC1-AUC2）为两个AUC的标准误。其计算式为：,式中AUC的SE为:,式中nA为样本中患者的人数，nN是非患者人数。Q1=AUC/（2-AUC）；Q2=2AUC2/（1+AUC）。r为相关系数。,上述AUC1与AUC2各自用SE1和SE2表示误差。在计算r时，首先分别计算患病组和非患病组的相关系数，然后求出两个相关系数的均值（rA+rB）/2）,再求出两AUC的均值。根据这两个值查相关系数表。,【例9-1】用两种方法对58名正常者与54名患者进行试验1和试验2，求出试验1的AUC1为0.8945，试验2的AUC2为0.9382。两者面积之差是否具有显著性？,SE20.026,在正常组中,实验1和实验2检查结果的相关系数（rn）0.39,在患者组(rA)为0.6,平均相关系数为0.50。实验1和实验2的平均面积为0.9166。查相关系数表，得到AUC间的相关系数为0.40。,查正态分布表,当Z值为1.41时,P为0.079。两者之间无显著差异，说明两个实验结果基本一致。,图9-6中实验C的曲线偏左上，实验D偏右下。这两个检查都有明显的特征，在相同水平的FPR对两者进行比较时，在2条曲线交叉点左上侧的实验C的TPR高（但FPR也高）。位于右下侧的实验D的TPR变高（FPR处于低水平）。如果目的在于尽量发现新患者，假阳性增加也没有关系的情况下，实验D是适宜的，相反，如果需要尽量减少假阳性，则实验C是好的。,图9-6两条互相交叉、AUC基本相等的ROC曲线,ROC曲线下面积的比较可以直接利用软件实现,SAS，SPSS。,ROC曲线的优点与局限性优点：1、方法简单、直观，通过图形可观察分析方法的临床准确性，并可用肉眼作出判断。2、可准确反映某分析方法灵敏度和特异度的关系，（因为ROC曲线是由灵敏度和特异度绘制的）。3、与阳性预测值不同的是ROC曲线评价方法与群体发病率无关。局限性：ROC曲线图上显示的不是真正的判断值。,临床试验的基本类型临床试验设计的基本原则样本大小的估计随机对照临床试验（RCT）诊断标准和评定指标的标准化临床试验应注意的问题,第三节临床试验方法,一、临床试验的基本类型,历史性对照研究（historicalcontrolstudy）；非随机同期对照试验(nonrandomizedcontrolledtrial)；随机对照试验（randomizedcontrolledtrialRCT）；交叉设计（crossoverdesign）；序贯设计(sequentialdesign)。,对照方式：1、标准疗法对照2、安慰剂对照3、量效对照4、空白对照5、空白对照（无治疗对照）6、外部对照,临床试验设计的基本原则,随机化分组简单随机化（完全随机化）：指除了对受试者的数量及组间分配比例有所要求外，对随机化序列不附加任何限制的随机化过程。区组随机化（均衡随机化或限制随机化），与简单随机化相比可确保整个试验期间进入每一组的受试者数基本相等，避免分配进度存在实践上的快慢差异，将偏倚减少到最小。分层区组随机化：先分层，后进行区组随机化。动态随机化：在临床试验过程中受试者随机化分组的概率将根据入组的受试者情况而变化的方法，为了更有效地保证各组间的例数和某些重要的分层因素在组间的分布接近，在一些样本量较小但又不得不考虑某些重要分层因素的情况下尤为重要。常用的方法有偏币发、瓮法和最小化法，以最小化法最为常用。,临床试验设计的基本原则,盲法试验单盲临床试验（受试者对处理组）双盲临床试验（研究方和受试方对处理分组均处于“盲态”）开放临床试验（所有参研人员均知道分组信息，相对简单，但偏倚更大）,临床试验设计的基本原则,样本大小的估计,干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（）错误出现的概率第II型（）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量,43,样本量计算：,非连续变量样本量计算：,p1：对照组发生率p2：试验组发生率,：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小,44,例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？,p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1查出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3代入公式:,即每组需观察184例,45,不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表,*双侧检验时Z与单侧检验时相同,查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：20%两组间率之差为：20%=0.01，=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。,46,连续变量样本量计算：,：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N30时,47,例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2，本设计为双侧检验，水平为0.05、为0.05，试计算各组样本数。,为25，d为15，从表62查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式：,即每组需观察72例,查表法，首先计算,每组需样本大小为74例，与公式计算法接近,可用于计算样本量的软件,PASSSASStata.,四、随机对照临床试验（RCT）,随机对照临床试验主要应用范围1、对某一特定的疾病，所研究的这种药物是否比安慰剂或另一药物效果好。2、对某一特定的疾病，宣传是否比口头建议能更好地帮助病人对治疗方法作出明智的选择。,随机对照临床试验的实验设计,1、工作流程：按实验的时间顺序和运作的过程图示如下：,研究目的的确立研究对象的选择不同研究目的的临床试验选择的受试对象不同：药物或治疗方法的临床效果评价受试对象应是病人，也可是某种病型病情的病人；疫苗的效果评价易感的健康人；病因或危险因素的验证(验证病因)动物（施加病因因素）；高危人群(去除高危因素)。,2、实验设计主要内容和步骤：,研究样本的确定观察内容及方法盲法设计(BlindDesign)安慰剂(Placebo)依从性(Compliance)测量研究终点的确定研究对象自身对照的问题,2、实验设计主要内容和步骤：,53,（一）偏倚的防止,1排除（exclusions）,经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,3资料收集与分析,研究对象,54,不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失访（losstofollow-up）,2退出（withdrawal）,实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。,55,（二）实验效果的主要评价指标,用定性指标并尽可能用客观定量指标测定方法有较高的真实性和可靠性易于观察和测量，易为受试者所接受,56,有效率（effectiverate）,评价治疗措施效果主要指标,治愈率（curerate）,病死率（casefatalityrate）,生存率（survivalrate）,57,有效率（effectiverate）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,治愈率（curerate）,58,生存率（survivalrate）,病死率（casefatalityrate）,59,治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价,设计中应注意的问题对临床疗效获得无偏倚估计必须遵循的原则：一是尽量采用随机双盲对照设计；二是控制下述四种常见的偏倚。混杂偏倚:控制方法包括随机化、配比、分层分析或多远统计；失访偏倚：控制办法主要是提高病人的依从性观察偏倚：控制办法包括尽量采用客观指标、盲法。实验结果因抽样误差所致：控制化方法包括随机抽样、评估抽样误差的大小,临床试验结果的解释,(1)内部真实性（internalvalidity）,临床随机对照试验的优点与局限性优点：1、允许在一个精确选定的病人群组中，对某一单独变量进行评价2、前瞻性设计（资料来自研究开始以后发生的病例）3、应用设计推导进行推理（寻求否定，而非证实本身的假设）4、通过比较基线指标相同的两组来消除潜在的偏倚5、允许做汇总分析,临床随机对照试验的优点与局限性缺点1、许多RCT：或从未做过；或研究的病人太少；或进行的研究时间太短；2、绝大多数RCT是由大研究机构（大学或政府主办）或药厂提供资助，最终由这些单位来确定研究日程；3、经常使用替代的终点指标而非临床测量结果，可导致“潜在偏倚”；尤其是：（1）随机化不理想（2）没有对所有合格的病人进行随机化分配（临床医生在临床试验中只让那些他们认为可能对干预措施反应好的病人参加）（3）未由资料评价人员将病人随机化状况进行盲法分析.,对所研究的疾病，其诊断必须正确。这也是正确治疗的前提防治措施应正确有效防治措施应利大于弊要建立衡量依从性的方法，以测量依从性改善的数量变化患者接受防治措施并坚持遵从医嘱，均应坚持自愿而不能勉强,五、诊断标准和评定指标的标准化研究对照选择、诊断标准、观察例数、如何随机分组、如何给药及评价,六、临床试验应注意的问题,临床依从性（clinicalcompliance）是指患者执行医嘱的程度。完全执行医嘱的，为依从性好；反之为不依从或依从性不好。,1、高依从性的基本前提,临床依从性,药物水平测定的方法从治疗的预期效果分析依从性直接询问病人,2、衡量依从性的方法,计数患者剩余的处方药量衡量依从性,患者文化素养及医学知识的限制疾病的症状不明显或轻微，尚未影响患者的健康、生活和工作因经济和社会的原因而不能接受有效、系统的治疗某些治疗过于复杂或疗程太长，以致患者不易坚持某些措施的毒副作用太大，使患者终止治疗医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难,3、低依从性的原因,加强卫生宣教，提高患者对疾病及遵从医嘱防治疾病的正确认识和提高医生人际的能力防治措施力求简单方便提高医疗技术水平。用药要高效低副作用。加强对疗效及副作用的观察，及时调整用药将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来，使病人服用方便，不易遗忘改进管理，使患者就医方便；改善医疗服务质量，取得病人充分合作社会和家庭的关怀和支持是提高依从性的重要环节之一,4、改善依从性的措施,临床不一致性,临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符，称为临床不一致性（clinicaldisagreement）。,1、临床不一致性的发生情况,采集病史中的不一致性体格检查中的不一致性实验室检查中的不一致性诊断和治疗中的不一致性,2、临床不一致性产生的原因,检查者的感觉的生理变异检查的仪器、方法、试剂方面的问题，以及检查环境中的干扰因素等，甚至医患之间的关系都有可能影响获得结果的可靠性。被检查者的生理、心理反应差异,3、减少临床不一致性的措施,创造良好的诊断环境，保持整洁、安静、光线充足，不受任何干扰。加强责任心，建立良好的医患关系，以取得病人的信任与合作。加强人员训练，熟练掌握操作技术。统一检查、诊断和治疗标准。复查病史，引用旁证资料，避免主观臆断、先入为主。邀请专家会诊，邀请不了解病情的医生会诊，以核实临床资料的准确性。,应用适当的辅助检查技术。在可能的条件下进行复查。,4、临床不一致性的描述,目前常用Kappa值，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。例如，甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象100张，检查结果见表9-6。,表9-42名眼科医生对100张眼底图象的诊断结果,判断Kappa值一致的强度见表9-7。,安慰剂效应向均数回归（regressiontothemean）,表9-5判断Kappa一致性的强度,临床研究实例1,临床研究实例2,Results,Results,Results,Results,Results,Results,实例研究3,Figure3:Kaplan-MeieranalysisofoverallsurvivalinselectsubgroupsofthePD-L1combinedpositivescore1population(A)Protocol-specifiedsubgroupanalysisofpatientswithanECOGperformancestatusof0inthecombinedpositivescoreof1orhigherpopulation.(B)Protocol-specifiedsubgroupanalysisofpatientswithanECOGperformancestatusof1inthecombinedpositivescoreof1orhigherpopulation.(C)Post-hocsubgroupanalysisofpatientswithaPD-L1combinedpositivescoreof10orhigher.PD-L1=programmeddeathligand1.ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup,第四节交叉设计（Cross-overDesign）,概述应用范围设计方案统计分析方法优缺点,随机交叉试验如图910所示。,一、概述,二、应用范围：特别适合于症状或体征反复出现的面性病的研究,三、设计方案,1、设计模式,任意分组,非随机交叉试验如图911所示。,甲组：方案A,乙组：方案B,D,D,-,D,D,-,方案A,方案B,D,D,D,D,-,-,图9-11非随机分组交叉试验设计图,治疗期,空白期间隔,特点:不论采用哪一种分组方法，每位受试者都能够交叉接受两种不同的治疗措施。,本文选择有输血发热反应而需继续输血的住院病例，随机分为两组，第1组36例，在输血前先用盐酸苯海拉明40mg肌注，不论有无预防发热反应的效果，在下次输血前均改为氢化考的松50mg静滴。第2组37例，在输血前先用氢化考的松静滴，待下次输血前改用苯海拉明肌注。结果见表96。,2、结果分析,表96预防输血发热反应效果配对四格表,经配对卡方检验x23.68，P0.05，说明两种药物在预防输血发热反应效果的差别无显著意义。,每个受试者都先后接受两种方案处理，得到两种结果，故可减少样本数量患者自身先后比较，消除了个体差异随机分组可避免人为的选择性偏倚所需的样本量小，且有同期对照,四、统计分析方法,1、定性资料的分析,2、定量资料分析,五、优缺点,1、优点,五、优缺点,2、缺点,应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病的对症治疗需要一定的间隔期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情(如高血压、糠尿病等)用药周期较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加各个病例很难在第二阶段治疗前完全与第一阶段治疗前的情况一样若病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可远远超过间隔期所需的时间，拖延了研究周期,第五节序贯分析,特点要求设计种类序贯试验的一般程序关于值,序贯分析（sequentialan