（有机化学专业论文）功能性嵌段共聚物的合成.pdf

摘要 本文利用阴离子开环聚合的方法合成了一系列含亲水性聚环氧乙烯段的两亲嵌段 共聚物，以此共聚物为母体聚合物，采用化学改性的方法在聚合物侧链引入不同的功能 性基团，得到两个系列的新型功能性聚合物，所作的工作主要有以下两个部分。 1 以端甲氧基聚环氧乙烯为大分子引发剂，烯丙基缩水甘油醚为聚合单体，通过阴 离子开环聚合的方法合成一系列分子量可控，分子量分布窄的a b 型两亲嵌段共聚物聚 环氧乙烯一聚烯丙基缩水甘油醚。 2 以聚环氧乙烯一聚烯丙基缩水甘油醚两亲嵌段共聚物为母体聚合物，利用硫醇与双 键的自由基加成反应，在其侧链双键上进行化学改性，制得侧链带有巯基吡喃葡萄糖及 l 半胱氨酸盐酸盐的功能性聚合物。 利用1 h n m r 、i r 、g p c 对所合成的聚合物进行了初步表征分析。结果证明硫醇与 双键自由基加成的化学改性方法简便高效，是合成功能性聚合物的一种很有发展潜力的 方法。 关键词：两亲嵌段共聚物，阴离子开环聚合，聚环氧乙烯，功能性聚合物，糖聚合物 a b s t r a c t i nt h i sp a p e r , w es y n t h e s i z e das e r i e so fa m p h i p h i l i ed i b l o c kc o p o l y m e r sc o n s i s t i n go fp o l y ( e t h y l e n o x i d e ) ( p e o ) a n dp o l y ( a l l y lg l y c i d y le t h e r ) ( p a g e ) b y t h em e t h o do fa n i o n i c r i n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n t w os e r i e so fn o v e lf u n c t i o n a lc o p o l y m e r sw e r ep r e p a r e db yc h e m i c a lm o d i f i c a t i o no f w e r eu s e d 鸹p r e c u r s o rb l o c kc o p o l y m e r s t h i sp a p e rw a sm a i n l yc o m p o s e do ft w o p a r t sa sf o l l o w s ： 1 as e r i e so f a bt y p ea m p h i p h i l i cd i b l o c kc o p o l y m e r sw i t hw e l l - d e f i n e da n dn a l t o wm o l e c u l a rw e i g h t d i s t r i b u t i o nw e r es y n t h e s i z o dt h r o u g ht h ea n i o n i cr i n g - o p e i a i n gp o l y m e r i z a t i o no fa n y tg l y e i d y le t h e rw i t h p e om o n o m e t h y le t h e rs o d i t o ns a l ta st h em a e r e i n i f i a t o r 2 t w ok i n d so fn o v e lf u n c t i o n a lc o p o l y m e r sw e r ep r e p a r e dv i aaf r e er a d i c a lt h i o l - e n ec o u p l i n go f p e n d e n ta l l y lg r o u p sw i t h1 - t h i o - 1 3 - d - g l u c o s et e t r a a c e t a t ea n dl - c y s t e i n e h c i t h ep o l y m e r ss y n t h e s i z e dh a v eb e e nc h a m c t e d z c db y1 h n m r , i ra n dg p c t h er e s u l t ss h o w e dt h a t ： t h em e t h o do f f r e er a d i c a lt h i o l - e n ec o u p l i n gi sc o n v e n i e n ta n dh i g h l ya c t i v e s u c has y n t h e t i ca p p r o a c hh a s g r e a tp o t e n t i a lf o rt h ep r e p a r a t i o no f v a r i o u sf u n c t i o n a lb l o c kc o p o l y m e r s k e yw o r d s ：a m p h i p h i l i ed i b l o e kc o p o l y m e r , a n i o n i cr i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o ny e o ，f u n c t i o n a l i l 独创性声明 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 关于论文使用授权的说明 本人完全了解河南师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河南师 范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 签名：塑堕趁导师签名：拗塑翻日期： ) 7 j j ，霉 第一章绪论 1 1 两亲嵌段共聚物 第一章绪论 两亲嵌段共聚物是一种非常有用的生物材料，它是在同一高分子链中同时含有亲水 和亲油的两种化学结构不同链段的聚合物【n ，所以表现出许多与一般嵌段共聚物不同的 化学和物理性质，尤其是溶液性质往往有不同寻常的表现，正是由于其具有特殊的性质 以及广泛的用途而备受科学界和工业界所关注，并成为当前高分子学科领域研究的热点 之一伫川。 由于具有两亲的特性，两亲嵌段聚合物在水分散介质中自发定向排列，亲水嵌段向 分散介质中伸展，而疏水嵌段排斥于分散介质向内相互聚集以减小表面张力。刚性强的 疏水嵌段内聚可形成固态内核，高柔性的亲水嵌段在内核表面形成水合性外壳，这样就 自发地形成纳米级大小的核一壳结构的聚合物纳米粒，该系统又称为自组装纳米粒，这 些纳米粒子大小分布很窄。这种纳米粒的高效药物给药系统引起科学工作者的广泛关注 1 5 1 。这种用于输送药物的聚合物纳米粒具有以下优点：， ( 1 ) 聚合物分子量大，作为载体能使药物在病灶部位停留较长时间； ( 2 ) 药物在聚合物纳米粒子内能通过扩散或聚合物自身的降解达到缓释或控制释 放的目的； ( 3 ) 可以把一些具有靶向作用或控制药物释放的功能性组分通过化学键合的方式 结合到聚合物粒子的表面； ( 4 ) 如果选用可生物降解生物材料，能避免药物释放后聚合物材料在人体器官组 织内积聚，产生毒副作用。 两亲嵌段共聚物上的亲水性基团如羧基、羟基、氨基等还可以进一步与其他物质反 应形成新的聚合物，使之在分子识别、药物和其他物质的输送、分离、表面改性、基因 疗法、水系涂料、污染物的除去、纳米复合材料的制备、催化剂及传感器等方面展示着 潜在的应用前景。 1 2 嵌段共聚物种类 1 2 1 聚酯类嵌段共聚物 第一章绪论 以聚乳酸( p l a ) 、聚( 乙交酯) ( p g a ) 、聚( 一己内酯) ( p c l ) 为代表的脂肪族聚酯类共聚 物具有良好的生物相容性、无毒性及生物降解性，在生物医学及药物控制释放等方面得 到广泛应用和研究1 6 - 9 。 聚乳酸可以由乳酸直接缩聚得到，也可以由乳酸的二聚体丙交酯开环聚合制得。 其中丙交酯的制备是先缩聚乳酸得到低分子量的聚乳酸，然后在高温、减压条件下解聚， 生成丙交酯，再经蒸馏和重结晶提纯。乳酸是最小的手性分子之一，可以分为l ( + ) 和d ( ) 两种旋光异构体。相应地，丙交酯也有l ，l 丙交酯、d ，d - 丙交酯、d ，l 丙交酯( 内消旋) 以及前两个异构体的等量混合物外消旋丙交酯。聚乳酸的旋光度对聚合物的力学、物 理和降解性能也有很大的影响。如：左旋p l - l a 是结晶性聚合物，而消旋的p d l l a 则 是完全非晶聚合物。p l - l a 结晶度为3 7 ，熔点1 7 5 1 7 8 c ，玻璃化温度6 0 - 6 5 ，降解 速率较慢，在体内完全吸收需要两年以上。p d l l a 由于光学活性异构体的无规分布， 不可能形成有序的结晶构造排列，所以p d l - l a 力学强度低，拉伸率高，因其生物降解 速率高，而被广泛用作药物控制释放的载体。 聚乙交酯( p 6 a ) ，从结构上来说，是最简单的线型脂肪族聚酯。最早是2 0 世纪5 0 年 代初合成，后来由d a v i s 和g e e k 公司第一次用来制成可吸收手术缝合线，商品名为 d e x o n i a 。p g a 具有高结品度( 4 5 - 5 5 ) ，高熔点( 2 2 0 - 2 2 5 c ) 年n 高玻璃化温度( 3 5 - 4 0 c ) 。由 于其结晶度高，分子链能够进行紧密的堆积和排列，所以它有很多独特的化学、物理和 力学性能。 聚( 8 - 己内酯) 口c l ) 是一种半结晶性聚合物，熔点为5 9 - 6 4 ( 2 ，玻璃化温度为- 6 0 c 。 其结构重复单元上有五个非极性亚甲基c h 2 和一个极性酯基c o o 。这样的结构使得 p c l 具有很好的柔韧性和加工性，其力学性能与聚烯烃相似。这种材料具有很好的生物 相容性，因此在欧洲被应用于可生物降解的手术缝合线。由于其均聚物的降解时间在两 年左右，因此通过共聚物改性而加快其生物吸收速率。例如，己内酯同d l - l a 的共聚 加快材料的生物降解速率。己内酯和乙交酯的共聚物降低了p g a 的硬度，被e t h i c o n 公司 开发成为单丝手术缝合线，已在市场出售，商品名为m o m a e r y l a 。 1 2 2 聚酸酐类嵌段共聚物 研究表明，聚酸酐的降解机理接近于表面降解，相对于聚乳酸等聚酯类材料来讲， 这种降解机理的材料降解速率更容易控制。结合聚酸酐的其他一些优点，有望制备出具 2 第一章绪论 有溶解性能好，降解速率可控，机械加工性能优良，降解速率在降解过程中基本保持不 变的高性能生物材料。聚酸酐的这些特性，使得它在药物控释领域获得了更多的应用。 c h e r y l 用水杨酸代替对羧基苯甲酸合成了新型的芳香族聚酸酐。此类聚酸酐具有较低的 熔点，较好的溶解性能和加工性能，同时又有较快的降解速率，是一种很有前途的药物 控释和组织工程学材料。蔡启祥等u o - l l l 合成聚【二( 邻羧苯基) 己二酸酯聚乙二醇】酸酐 p ( b o c a - b - p e g ) 高分子药物，该共聚物可以实现水杨酸的结肠靶向定位和生物黏附释 放。 聚酸酐作为一种相当有前途的新型药物控释材料，在多种疾病的治疗上有潜在的应 用前景。随着研究的深入，聚酸酐在组织疾病的局部给药治疗，立体定向给药，细胞工 程等领域的应用也在逐步深入和完善。面对现在迅猛发展的生物材料领域，聚酸酐也面 临着较好的发展前景。 1 2 3 聚烯烃类嵌段共聚物 聚7 , - - 醇聚烯烃嵌段共聚物类化合物主要有：聚z , - - 醇一聚苯乙烯( p e g - p s ) ，聚乙 二醇- 聚丙烯酸酯( p f _ b - p a ) 、聚乙二醇聚甲基丙烯酸酯( p e g p m a ) ，聚7 - - 醇聚乙烯 ( p e g p e ) ，聚乙二醇聚( 1 t 烯) ( p e g - p e e ) 1 2 1 ，聚乙二醇聚丁二烯( p e g - p b ) 1 3 - 1 4 1 ， 聚乙二醇聚异戊二烯( p e g p i ) 【1 5 。 1 2 4 聚氨基酸类嵌段共聚物 聚氨基酸是氨基酸的环内酸酐( n c a ) 开环聚合的产物，聚氨基酸材料在降解过程中 能够释放出天然的小分子氨基酸，因此材料无毒，具有良好的生物相容性，容易被机体 吸收和代谢，是一类生物降解高分子【1 刀，在药物控释9 1 、组织工程 2 0 - 2 1 1 等方面具有广 泛的应用。 目前研究较多的是含有亲水性的聚乙二醇嵌段的共聚物，合成这类共聚物首先是将 聚乙二醇e g ) 的端羟基通过一定的化学方法转化成具有较高活性的端氨基，即将聚乙 二醇转变成氨基聚7 , 2 醇( p e g - n h 2 ) ，然后以p e g - n h 2 作为大分子引发剂引发氨基酸环 内酸酐开环聚合得到嵌段共聚物( 如图1 1 ) 。 k 锄g 等将亲水性的聚乙二醇( p e g ) 引入聚谷氨酸链段中，得到聚谷氨酸聚乙二醇 三嵌段共聚物，k a t a o k a i 矧和b o 酣a n o 俨4 1 等合成了聚赖氨酸聚乙二醇嵌段共聚物，并研 究了材料的细胞毒性和在溶液中的性质。结果表明该材料在水中能够形成胶束，可望作 第一章绪论 为药物缓释的载体。l e e 2 5 1 和c a m m a s l 2 6 l 等合成了聚天冬氨酸聚乙烯醇嵌段共聚物，并 研究了其溶液性质。t a k a 0 1 2 7 1 等人合成了聚天冬氨酸一聚乙二醇嵌段共聚物，并研究了该 材料作为释放载体对肽类药物的释放，结果表明具有一定的缓释作用。由于聚谷氨酸 聚乙二醇、聚天冬氨酸聚乙二醇材料具有良好的生物降解性和生物相容性，因此被广 泛用于药物控制释放研究中t 2 s - 3 ”。张国林等利用与聚乙二醇( p e g ) 具有相似性质的聚乙 二醇单甲醚( m p e g ) 为聚醚链段，通过对其氨基化，得到大分子引发剂m p e g - n h 2 ，进 而引发不同氨基酸- n c a 合成了不同聚氨基酸聚乙二醇两嵌段共聚物f 3 ”卯。 一f _ r 竺! 竖一一g l 卜n 一 瓣毫。一；f 魄 + 写h n h = 二二= ：一知静e o n l t 一6 一e l n h o o o h 国f a s t o 。置m n h 一k f 璀 旦一旦一黼阏州j o w h 嚷h 图1 1r ：c h 3 ，- c h 2 c h ( c h 3 h , - c h 2 c h 2 c o o h 2 c 6 h 5 1 2 5 聚醚类嵌段共聚物 最常用的聚醚类嵌段共聚物是聚环氧乙烯聚环氧丙烯聚环氧乙烯 ( p e o p p o - p e o ) ( 商品名为p l u r o n l c ) t 3 6 3 7 1 ，聚环氧丙烯聚环氧乙烯聚环氧丙烯 ( p p o - p e o - p p o ) ，聚环氧乙烯聚环氧丙烯( p e o p p o ) 3 s l 。m 呐等d 明最近用阴离子聚 合的方法合成一类新的分子量分布很窄的聚醚类两亲嵌段共聚物，聚环氧乙烯聚烯丙 基缩水甘油醚( p e o - p a g e ) ，研究表明此聚合物可以通过简单的水中溶解制得大小分布 窄的胶柬，有望应用于药物载体中。 1 3 两亲嵌段共聚物的合成方法 两亲嵌段共聚物可经多种方法制得，如活性阴离子聚合、基团转移聚合、开环歧化 聚合、活性阳离子聚合、活性同控自由基聚合，以及活性中心转变法和嵌段共聚物化学 改性法等。 4 第一章绪论 1 3 1 活性阴离子聚合 阴离子聚合是最早被人们发现和实现土业应用的一种活性聚合方法。早在1 9 5 6 年， s z w a r e 根据苯乙烯的聚合实验结果，首先证实和明确指出阴离子型聚合是无链终止和无 链转移的反应，即活性聚合的概念。所谓“活性”，就是指不存在任何使聚合物链增长 反应停止的副反应。 活性阴离子聚合是合成p s - b - p v p ，p m m a - b - p a m - b p e o 等嵌段共聚物的经典方 法。其中许多嵌段共聚物已经商业化，如p s b - p b b p s ( k r a t o n ) 和 p e o b - p p o - b p e o ( p 1 u r o n i c s ) 。由于聚醚与水分子之间可形成氢键，所以p e o 在水中具 有较好的溶解性，可作为亲水性嵌段与疏水性嵌段聚合，得到两亲嵌段共聚物，如聚苯 乙烯如聚氧化乙烯口s - b - p e o ) 、聚苯乙烯如聚( 2 乙烯基吡啶) b 聚氧化乙烯 ( p s - b - p v p b - p e 0 ) 和聚乙烯基丙烯b 聚氧化乙烯 e p 岳p e o ) m ( 如1 虱1 - 2 ) 。 羹仆4 ，r o ，硌吒掣 纛女籼# 镱 图l - 2p e p - b - p e o 化学结构式 1 3 2 基团转移聚合 基团转移聚合( c t p ) 是合成( 甲基) 丙烯酸酯类两亲嵌段共聚物的有效方法。 b i l l i n g h a m 等用疏水性的丙烯酸酯类单体合成聚( 甲基丙烯酸- 2 - - - q j 基胺乙酯) 扛聚甲基 丙烯酸甲酯1 4 l 】、聚( 甲基丙烯酸- 2 二甲基胺乙酯) - b 聚甲基丙烯酸正丁酯【4 2 】和其它甲基丙 烯酸酯类共聚物。g t p 不仅可以合成能形成稳定的亲p 疏水界面的嵌段共聚物，还可以 合成用于生物界面的嵌段共聚物。o k a n o 等【4 3 】合成聚苯乙烯b 聚( 2 甲基丙烯酸羟乙 酯) ( p s - b - p h e m a ) ( 如图1 3 ) ，并进一步利用该共聚物制各了血液相容性界面材料。 1 3 3 开环歧化聚合 图1 3p s - b - p h e m a 化学结构式 5 第一章绪论 开环歧化聚合限o m p ) 是合成降冰片烯类嵌段共聚物的方法。c o h e n 等t h i 用j r o m p 技 术合成了聚( 2 一降冰片烯- 5 ，6 一二羧酸) - b 一聚甲基环碳烯嵌段共聚物( n o r c o o h 3 0 b - - m t d 3 0 0 ) ( 如图1 4 ) ，该共聚物可与多种金属络合形成稳定的络合物，可用于金属纳米簇 的制备。 1 3 4 活性阳离子聚合 图1 - 4n o r c o o h - b - m t d 3 0 0 化学结构式 可经活性阳离子聚合得到聚合物的单体主要有两类：异丁烯类【4 5 粕】和乙烯基醚类 4 7 1 。其中用乙烯基醚类单体己合成了大量新型的两亲嵌段共聚物，如聚异丁烯6 聚甲基 乙烯醚【4 司、聚苯乙烯6 聚羟乙基乙烯醚【4 9 】等。a r m e s 等t 5 0 - 5 1 】合成了聚( 甲基三乙二醇乙 烯醚) 一b 聚异丁基乙烯醚两亲嵌段共聚物( p m v b 6 一p i b v e x 如图1 - 5 ) ，并研究了不同 + 一黜r p 图1 - 5p m t e g v e - b - p i b v e 化学结构式 1 3 5 活附可控自由基聚合 最近发展起来的可控自由基聚合方法，如原子转移自由基聚合( a t r p ) 【5 2 】、氮氧稳 定自由基引发聚厶【跚可逆加成裂解链转移( r a f d 聚合【划等，开辟了合成嵌段共聚物的 新途径( 甲基) 丙烯酸酯、( 甲基) 丙烯腈、二烯和苯乙烯等均可采用可控自由基聚合方法， 在温和的条件下合成嵌段共聚物，如聚苯乙烯扛聚丙烯酸( p s b - p a a ) ( 如图1 - 6 ) 。 6 第一章绪论 1 3 6 活性中心转变法 圈l - 6p s - b - p a a 化学结构式 某些特殊体系无法进行阴离子、阳离子和自由基聚合，因而可通过活性中心转变的 方法来合成嵌段共聚物。如聚苯乙烯和聚异戊二烯经过氧化二苯甲酰氧化可生成环氧化 物，环氧化物再经热分解或者氧化还原分解后，与第二单体马来酸酐反应，生成聚异戊 二烯岳聚( 苯乙烯a i r - 马来酸酐) 口i - b - p ( s - m a ) ) ( 如图1 - 7 ) 。 叶： 叶咐谒萏忒 t 蛳鼍锚啪 1 3 7 嵌段共聚物化学改性法 对已合成的嵌段共聚物的嵌段进行化学改性也可获得新的嵌段共聚物。如对聚( 甲 基) 丙烯酸叔丁酯进行水解可生成聚( 甲基) 丙烯酸5 5 1 ；对p v p 嵌段进行质子化可生成聚 阳离子嵌段( 5 6 】；对醇类嵌段进行酯化可生成酯类嵌段5 7 】；对p s 嵌段的苯环进行磺酸化 可生成聚磺化苯乙烯嵌段【5 川( 如图1 8 ) 等。 分到分 0 1 4 两亲嵌段共聚物的分子设计及应用 7 辨融 獬 0 ； 枣 拳七 第一章绪论 1 4 1 两亲嵌段共聚物的分子设计 不同大分子链用化学键头尾连接便形成了嵌段共聚物。嵌段共聚物的研究起始于无 终止阴离子活性聚合的发现，适当的a 、b 单体顺次阴离子聚合便制备出最简单的a b 二 嵌段共聚物。丰富的合成技术及方法使得嵌段共聚物在单体的选择性、嵌段的功能性、 嵌段设计等方面都取得了相当大的自由度。图1 - 9 给出了典型的嵌段共聚物的分子设计。 由图可见，分子设计的范围相当宽泛，关键是要有可靠的聚合反应及相关的化学技术来 实现这些目标聚合物，使其产物纯净、结构明确。 萎蠢瓣 气秽恻， 笆 ， 噶郴 岛，撕 哼 艄 c 霉i 精c 纛鬟 募c 簪榍孙 藿 图l - 9 嵌段共聚物的分子设计 1 4 2 两亲嵌段共聚物的应用 董 - 旃翻睁 作为高分子量的组分，两亲性嵌段聚合物具有更低的扩散效应，临界胶束浓度( c m c ) 又比较低，因而比起传统的低分子量的表面活性剂具有更高的表面活性。由于两亲性嵌 段聚合物这些独特的功能，引起了高分子界广泛的关注。各种类型的两亲性聚合物己经 合成，并且被应用到许多领域，两亲性嵌段聚合物己经成为化学、化工、石油、医学、 材料、物理学、电子学、生命科学等诸多学科相互交叉研究的对象。已有许多课题组都 在致力于通过各种活性聚合方法来合成各种结构和功能的两亲性嵌段共聚物。 ( 1 ) 光、电学方面应用 j e n e k h e l 5 9 6 1 】先后研究了聚苯基喹啉与苯乙烯的二嵌段和三嵌段棒状一螺旋( - 棒状) 共聚物在水溶液中的自组装，发现形成的囊泡比螺旋螺旋嵌段共聚物形成的囊泡要大 8 童撇氧譬 虽蠢叁弓澉 第一章绪论 两个数量级并且聚集数大于1 0 8 ，且其中有较大的空穴，这种体系由于可调控的两亲性、 刚性链段的n 共扼赋予电活性和光活性，提供了光学和光电子技术探测两亲物自组装、 分子折叠、形状和动力学的新方法。在光电方面很有应用前景。 ( 2 ) 基因工程方面的应用 1 9 9 5 年d 砬稍1 在水介质中用含p e g 的带相反电荷的嵌段共聚物p e g 聚( l y s ) 和 p e g - 聚( a s p ) 合成了球形且分布窄的聚离子复合物胶束。一些带电荷的物质如蛋白质和 核酸都能通过静电作用选择性的结合到聚离子复合物胶束中。到目前为止，k a t a o k a 州 已经将聚离子复合物胶束用于d n a 的载体，研究发现，d n a 的活性没有变化，而且， 胶束的大小与天然载体如病毒和脂质体蛋白相当、因此这种聚离子复合物有望在作为基 因工程载体方面得到应用如图( 1 - 1 0 ) a 乒毡热久+ a m 班二魄风式， 图1 - 1 0 带相反电荷的嵌段共聚物在水中形成胶束 ( 3 ) 在药物载体中的应用 亲水段为聚乙二醇( p e g ) 的聚合物被广泛地用于各种研究，特别是生物医用，如药 物载体、蛋白修饰等 6 5 - 6 8 1 。两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂( 对一嵌段为良溶剂同时对 另一嵌段为劣溶剂) 中，能够发生缔合形成胶束，溶解性差的嵌段形成胶束的核，溶解 性好的嵌段形成溶剂化壳层( 如图1 1 1 ) 。由于溶剂化壳层的存在，两亲性嵌段共聚物 形成的胶束在一定浓度范围内可以长时间稳定存在。嵌段共聚物胶束的核可以为药物提 供栖息场所，而被溶剂化了的壳提供保护层和起稳定作用。如果在嵌段共聚物分子链上 连有靶向基团，则具有靶向作用，控制胶束动力学平衡则有望获得可控释放。 嵌段类共聚物胶束的药物装载方式殷有两类：一类是将药物增溶在胶束中，随着药 物共聚物比例的增大，载药量增大，当达到一个最佳值时得到最大的载药量，共聚的分 子量对载药量也有影响，随着分子量的增大，药物的包封率提高，载药量增加，这可能 9 第一章绪论 是疏水性药物与胶束的疏水段间的相互作用增强而引起的。另一类药物的装载方法是利 用嵌段其聚物的活性基团通过化学的方法把药物连接在嵌段共聚物的胶束上，这种方法 的优点是包封率高，相应的载药量也较大。 图1 - 1l 两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中形成胶束 8 0 年代中期，r 珊g s t o 一删实验室首先报道了嵌段共聚物胶束用做药物载体，之后有 不少研究小组介入到该领域。y o k o y a m a 等采用化学结合或物理包埋法 7 0 - 7 2 1 制备阿霉素 聚合物胶束，降低了药物对骨髓抑制和心脏毒性。k a b a n o v 等】将胰岛素化学结合在 p e g 一聚氧丙烯上形成的主动靶向胶束包埋抗精神病药氟哌啶醇。p e o b 聚门冬氨酸 ( p e t ) 一b - p a s p ) 构成的共聚物胶束，粒径为2 0 6 0 r i m ，低于被网状内皮系统( r e s ) 所识别的 临界粒径( 1 0 0 n m ) ，可使药物在血液中停留时间延长。其与抗癌药物多柔比星( a d r ) 结合 的p e o p ( a s p - a d r ) 在血液循环中的半衰期为7 0 r a i n ，可有效到达靶位，对p 3 8 8 白血病及 实体瘤有很强的活性【7 4 】。雷永等7 5 1 采用聚丙交酯p e g 嵌段共聚物为载体，经液中干燥 法制得炔诺孕酮和雌二醇微球。s t o l n i k 等粥的研究表明，经p o l o x a m e r 3 3 8 ( p e o - b - p p o - b - p e o ) - - - 嵌段共聚物包衣的聚苯乙烯微球在体内的蓄积和分布与未包 衣微球有明显不同。包衣微球静脉注射3 h 后，肝蓄积量与未包衣的微球相比减少2 0 。 王卫华等【77 1 分别以p e g - b - 聚己内酯共聚物( p e g - b - p c n ) 及p e g 和聚己内酯的共混物 - e c e ) 为载体，以5 一氟尿嘧啶作为模型药物，以药物载体( 1 0m g ：1 0 0n a g ) 制成直径为 l o i n i i l 的药片。l a 等1 7 埘用物理包埋法将吲哚美辛载入p e g 聚( b 苯甲酰天冬氨酸酯) 制得 聚合物胶束。并在不同p h 值条件下进行体外释放研究，结果表明，当p h 值为1 2 时，其 吲哚美辛的释放速度为o 5 8pg ( l h ) 。j e o n g 等 7 9 】通过物理包埋法制成氯硝西泮载药p e g 1 0 第一章绪论 聚( y 一苄基- 1 一谷氨酸酯) 胶束，并在p h = 7 4 的磷酸盐缓冲液中进行药物释放研究，发现其 胶束在7 0 d 内才释放4 0 的氯硝西泮。b e z e m e r 等【8 0 】发现，以聚醚酯酚胺为骨架制成的 蛋白溶菌酶水凝胶骨架片，在体内释药量与时间的平方根成正比，并随聚合物的溶胀度 增大而增加。马利敏等【引】以一己内酯一d l - 丙交酯嵌段共聚物为载体，胰岛素为模型药物， 经双乳化溶媒法制得胰岛素聚酯纳米球。k i s s e l 等t 8 2 】将聚酯( 如聚丙交酯、聚已交酯或聚 己内酯) 和p e o 共聚形成a - b - a 型三嵌段共聚物用作蛋白质多肽类药物的给药载体。董岸 杰等【e 3 】采用固相分散法制备的负载紫杉醇的聚乙二醇b 聚( d ，l 乳酸) 两亲性嵌段共聚 物( p e d l l a ) 核一壳型纳米囊( p m t ) 呈核壳结构球形，粒径为纳米级，p m t 随着p e d l l a 中疏水链段相对分子质量或载药量的增大而增大。h i l h 等嗍合成了聚2 ( 4 苯氧乙烯) 二乙 基烟碱( p d e n a ) p e g 和聚回，l 乳酸) 一p e g 和聚( 苯丙酰胺) p e g - - - 种嵌段聚合物，并分别 用透析法制成了胶束，对紫杉醇具有较高的包封率。k i l n 等【明制得紫杉醇聚乳酸聚乙 二醇单甲醚嵌段共聚物胶束，将该载药共聚物胶束系统与市售紫杉醇制剂t a x o l 进行比 较，急性毒性试验的结果表明前者的毒性远小于后者。潘仕荣等嘲合成了聚乙二醇聚 谷氨酸苄酯( p e o - p b l g ) 两亲嵌段共聚物，采用透析法制各了萘普生r p e g - p b l g 载药胶 束。吴晓蓉等l s t l 以p l a p e g 嵌段共聚物为材料包裹乙型肝炎表面抗原，其蛋白包封率可 达3 0 0 - 5 。甲氧基聚乙烯7 - - 醇( m e p e g ) 与d ，l 乳酸形成的嵌段聚合物【8 叼可生物降解且 生物相容性好，可以形成聚合物胶束来作为消炎痛的载体，具有控释并能起到靶向释药 的作用。李子曰矧研究了p e g - 聚( l y s m l ) 在水溶液中的聚集行为。结果表明：在临界 聚集浓度以上，聚合物在水中自聚集形成胶束聚集体，在临界聚集浓度以下，加入与葡 萄糖基有特殊相互作用的凝集素，也能诱导聚合物形成聚集体，此类聚集体对于开发新 药载体有重要意义。k a t a o k a 9 0 研究了带糖基i 拘p e g 与聚乳酸嵌段共聚物的自组装，因 为糖基是一生物特异性的基团，它能够与凝集素特异性的结合，使得该体系在受体介导 的基团传递和药物靶向方面有潜在的应用。 ( 4 ) 在分离中的应用 嵌段共聚物胶束和小分子表面活性剂一样具有增溶作用【9 1 蚓，但它对被增溶物表现 出一定的选择性【9 3 l 。例如，当正己烷和苯在水中同时存在时，p e o p p o p e o ，p v p ( 聚 乙烯吡咯烷酮) 等嵌段共聚物选择性地增溶苯。嵌段共聚物的这种选择性增溶为分离科 学开启了一道大门，这在生态环境方面有着很好的应用价值。 ( 5 ) 在新型材料的制备中的应用 第一章绪论 嵌段共聚物可自组装形成丰富的有序微结构。这些微结构不仅具有各种不同的几何 形态、晶体，准晶结构及宽泛的尺寸选择性，而且具有良好的可调控性及相对容易的加工 方法。利用嵌段共聚物的自组装特性可制备一些利用传统技术难以获得的纳米材料( 如 功能纳米材料1 9 4 - 9 8 、纳米结构材料【9 1 - 9 2 , 9 9 - 1 0 2 1 、模板材料【1 枷5 1 、介孔材料0 6 - 1 明等) 及微 米亚微米微结构材料( 如光子晶体【l o 蹦叫等) ，这些材料将在信息技术、生物医学、催化 等领域取得应用。 1 5 功能性嵌段共聚物的合成方法 随着对两亲嵌段共聚物的研究的深入，人们已经不再局限于合成简单的两亲嵌段共 聚物，合成带有功能性基团的两亲嵌段共聚物引起人们的极大兴趣，这些聚合物中的功 能性基团可以在聚合物中展现出自己独特的性质，从而使这些聚合物在药物的靶向输 送，分子识别得到更加广泛的应用。 1 5 ，l 功能性单体直接聚合 对功能性单体的直接聚合是人们早期用于合成功能性聚合物的常用方法，经常用于 研究的单体主要有：甲基丙烯酸酯类、甲基丙烯酸类、苯乙烯类、丁二烯类等。 ( 1 ) 甲基丙烯酸酯类功能性单体 甲基丙烯酸类功能性单体是合成功能性聚合物的一类非常重要的单体，因为很多具 有特殊性能的基团可以通过与甲基丙烯酰氯的酯化反应很方便的制备，对很多高分子合 成领域，将一些化合物高分子化的最直接的做法就是通过适当的步骤和甲基丙烯酰氯进 行酯化，改造成甲基丙烯酸酯类单体。a b d i a z i z 1 1 川合成了侧链含有咔唑基团的甲基丙烯 酸类单体。c h a n g - m i n gd o n g “1 1 合成了侧链带有乳糖单元的丙烯酸酯类弹体。j i a n q i a n g m e n g 使用a t r p 开环聚合成功合成了环氧乙烷侧链含有吡喃半乳糖的甲基丙烯酸酯类 单体的a b a 三嵌段共聚物。e r a v i t l l 2 恰成了侧链带偶氮苯的甲基丙烯酸酯单体。s h i j i e d i n g f l l 3 l 合成了侧链带有离子液体单元的甲基丙烯酸酯类单体。 ( 2 ) 苯乙烯类单体 将一些具有特殊性能的化合物接到苯乙烯上也是常用的合成功能化单体的方法。 t a n gh d l n 4 j 通过对氯甲基苯乙烯和m 丁基咪唑的反应以及后续的咪唑成盐反应合成了 侧链含有离子液体单元的苯乙烯类单体。n i k o sp 【u 5 1 合成了在苯乙烯侧链带有一个和两 个o x a d i a z o l e 单元的单体。 第一章绪论 人们通过直接聚合功能性单体合成了大量的功能性聚合物，但是功能性单体的种类 毕竟是有限的，而且，通过单体直接聚合的方法很难得到结构规整，分子量分布窄的共 聚物，这些缺点都限制了该方法的应用。 1 5 2 对母体聚合物进行化学改性 通过对母体聚合物进行化学改性合成功能性聚合物是最近被广泛用于研究的方法， 该方法以分子量分布窄、嵌段长度适中、结构规整的聚合物为母体聚合物【l 阍，通过化 学改性引入各种功能团，从而制得具有和母体聚合物不同性质的新型功能性聚合物。 聚合物改性反应应符合两个条件：( _ ) 不发生其他副反应的情况下改变聚合物某个嵌 段的化学组成。o 母体聚合物的聚合度、结构和聚合多分散性应该保持不变。因此，能 被运用的改性反应必须足够的温和以避免副反应的发生，同时，还要实现对聚合物功能 性基团的定量转化。 例如，一个共聚物中的某个嵌段为聚乙烯醇嵌段时，该聚合物就不能通过直接聚合 的方法得到，因为乙烯醇单体作为乙醛的不稳定的烯醇式不能聚合，但可以通过苄基保 护的聚乙烯醚来制掣儿7 。1 8 1 ，同样，聚异丁烯酸可以通过对聚异丁烯酸苄酯的催化氢化 来制备，也可以通过对三甲基硅异丁烯酸酯在室温下的水解得到刃。 对含有不饱和键聚合物的氢化是一类重要的改性反应。含有丁二烯、异丙烯的聚合 物可以用对甲苯磺酰胼【1 扯1 2 ”、r o s e d a l e 和b a t e s 1 2 2 1 报道的非均相p d c a c 0 3 催化剂， 或是m o h a m m a d i 和r e m p e l 描述的基于w i l k i n s o n 催化剂的铹催化体系氢化【1 瑚。商用 的热塑性弹体k r a t o n 也是通过氢化的方法制得【1 1 6 1 。 带有功能性基团的硫醇和母体聚合物中的碳碳不饱和双键通过自由基加成反应制 备一系列功能化共聚物是最近被h e h n u t 小组广泛应用的聚合物改性反应【1 2 4 。硫醇在双 键上的自由基加成是有机合成中一个成熟的反应【1 2 5 】，但还没有被广泛的应用于功能化 聚合物的合成中，关于聚合物的此类加成反应，报道最多的出现在用硫醇改性自然或人 工合成橡胶中【1 雏1 3 0 1 。b o u t e v i n 等利用接入2 巯基乙醇在p b 嵌段中引入羟基【1 3 1 】； s e h a p m a 等曾用3 - 巯基丙基三乙氧基硅烷来改性聚丁二烯，并研究了硫醇和引发剂的浓 度对反应的影响【1 3 2 1 在改性含有丁二烯嵌段的共聚物时，巯基和双键的加成反应经常 被用来在共聚物中引入羧基和酯基等功能性基团 d 3 - 1 蚓。 有些聚合物改性反应分为两步：首先是生成一个活性中间体聚合物，然后这个中间 体聚合物和带有功能性基团的物质反应制得功能化聚合物。如图1 1 2 ，可以通过环氧化 1 3 第一章绪论 【3 5 1 或硼氢化氧化【1 3 q 制得含有活性羟基、环氧基的中间体聚合物，这些中间体聚合物和 带有功能性基团的酰氯反应制得一系列的功能化聚合物【1 3 7 书9 1 。 图1 1 2 两步反应：1 硼氢化、环氧化2 与酰氯的酯化 1 6 本文的研究内容 含有聚乙二醇亲水嵌段的两亲嵌段聚合物因其特殊的性质及广泛的用途而成为当 前高分子学科领域研究的热点之一。功能性嵌段共聚物更是以其不同于一般两亲嵌段共 聚物的性质而引起了人们的极大关注。功能性聚合物中的功能性基团可以将自身独特的 性质带入到嵌段共聚物中，从而使这些聚合物在药物的靶向输送，控制释放、分子识别 等许多领域得到更加广泛的应用。 对功能性单体的直接聚合是人们早期用于合成功能性聚合物的常用方法，但是，能 用直接聚合的方法合成功能性聚合物的功能性单体种类非常有限，而且通过直接聚合的 方法很难得到结构规整、分子量分布窄的共聚物，使得此方法的应用受到了限制。以结 构规整的聚合物为母体聚合物进行化学改性的方法制得新的具有特殊性质的功能性共 聚物弥补了这一不足。 基于上述两点，本课题研究首先制备出分子量分布窄、结构明确的含有聚环氧乙烯 亲水嵌段的两亲嵌段共聚物聚环氧乙烯一聚烯丙基缩水甘油醚，以此共聚物为母体聚合 物，通过硫醇和双键的自由基加成这一温和的化学改性方法在共聚物侧链中引入不同的 功能性基团，制备出两类新型的功能性嵌段共聚物。 1 4 第二章两亲嵌段共聚物聚环氧乙烯一聚烯丙基缩水甘油醚的合成 第二章两亲嵌段共聚物聚环氧乙烯一聚烯丙基缩水甘油醚的合成 2 1 前言 两亲嵌段共聚物分子中同时存在两种不同化学结构的嵌段，所以表现许多与一般嵌 段共聚物不同的化学和物理性质，尤其是溶液性质往往有不同寻常的表现，正是由于其 具有特殊的性质以及广泛的用途而成为当前高分子学科领域研究的热点之一。 两亲嵌段共聚物中的亲水段主要为聚乙二醇( p e g ) 或聚环氧乙烯( p e o ) 。聚乙二 醇( p e g ) 是一种无毒、亲水、能够溶解于多种溶剂的聚合物，且该聚合物具有优良的 生物相容性和免疫原性【1 舡】，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产 生任何毒副作用【1 4 2 - 1 辑1 ，高度的水合作用和较大的空间位阻可阻止胶束进一步聚集形成 二级胶束；溶液中胶束表面的水合p e g 可有效阻止蛋白质在胶束表面的吸附；当把p e g 和其它分予偶合时，它的许多优良性质也会随之转移到结合物中【1 4 5 - 1 4 6 1 ，因此它在医学 上的应用受到了广泛重视，并得到了美国食品与药物管理局( f d a ) 的认可。在药物工业 中，p e g 可用作药物辅料以提高药物的各种性能，如分散性、成膜性、润滑性、缓释性 等。在新型生物材料的合成和改性中，p e g 作为材料的一部分，将赋予材料新的特性和 功能，如亲水性、柔性和抗凝血性等。 最近几年，带有羟基、环氧基等功能性基团的烯丙基单体正在引起人们的关注。利 用这些带有功能性基团的烯丙基类单体来制备反应性聚合物是一种普遍而有效的方法。 其中带有不饱和双键和环氧基团的烯丙基缩水甘油醚( a g e ) 是一种重要的有机化工原 料，可作为聚合反应的单体和有机合成中间体。对于这种含有两种反应性基团的单体， 人们对其也有两方面的研究，一方面有人利用环氧基团进行开环聚合，得到了侧基含碳 碳双键的聚醚，再利用不饱和双键进行交联反应，制备了交联结构聚合物【1 4 7 1 5 1 】，另一 方面，利用碳碳双键与乙烯基单体进行自由基共聚合反应，这样可以得到带有环氧基团 的功能性聚合物【1 5 2 - 1 s q 。 本文利用阴离子开环聚合( a n i o n i cr i n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n ) 的方法，以端甲氧 基聚乙二醇钠为大分子引发剂引发烯丙基缩水甘油醚开环聚合，得到了亲水段为聚乙二 醇疏水段为聚烯丙基缩水甘油醚的两亲嵌段共聚物( p e g - p a g e ) 。改变a g e 与p e g 的 第二章两亲嵌段共聚物聚环氧乙烯聚烯丙基缩水甘油醚的合成 投料比可以得到一系列p a g e 嵌段长度不等的嵌段共聚物。用1 h n m r 和g p c 等手段 对得到的嵌段共聚物进行了表征。 2 2 实验部分 2 2 1 测试仪器及使用条件 ( 1 ) 核磁共振氢谱( 1 h n m r ) $ b r u k e rd p x - 4 0 0 m 核磁共振仪，t m s 为内标，c d c h 作溶 剂； ( 2 ) w a t e r s l 5 0 c 凝胶渗透色谱仪测量分子量及分子量分布，分离柱为w a t e r ss t y r a g e l c o l u m n s ，流动相t i - i f 的流速1 0 m l m i n ，测试温度3 5 1 2 ，用聚苯乙烯作参照物。 2 2 2 合成 ( 1 ) 烯丙基缩水甘油醚单体的制备 烯丙基缩水甘油醚单体的合成路线如图2 - 1 所示 洲+ p 、 1 o ， 化台蜘r佬台钮 图2 - 1 烯内基缩水甘油醚的合成路线 f i g u r e 2 it h es y n t h e s i so f a l l y lg l y e i a y le t h e