（物理化学专业论文）钌Ⅱ多吡啶类配合物与dna相互作用的对接方法研究.pdf

钌( i i ) 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 论文题目：钌( i i ) 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 专业：物理化学 硕士生：陆海亮 指导老师：郑康成教授 摘要 钌多吡啶类配合物与d n a 相互作用已有大量的实验和理论研究，但由于计 算条件的限制，对配合物一d n a 超分子模型的完全的量子化学计算尚未可能， 现时对这方面的理论研究仍处于单体分开的量子化学研究，或者作为整体的分子 力学模拟研究。因此，基于现时的计算条件，选择合适的模型与计算方法，对这 类配合物与d n a 序列的作用规律和作用机理研究无疑是一项很有意义的前沿理 论研究工作。 本文选用 r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 为分子探针，模扬( t r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 与错配 d n a ( 十个碱基对模型) 的整体模型，用分子力学( m m 2 ) 、量子化学( d f t ) 和分子对接( d o c k i n g ) 相结合的方法研究其与错配d n a 的作用规律。探讨了 r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 分子探针对错配d n a 的大小沟插入选择性、碱基对识别规律、 各个碱基对位点的结合能量以及作用构象。毛e r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 分子探针特异识 别的碱基对位点上研究手性a ，a - r u ( b p y ) e l 2 + 皿= d h p i p ，m h p i p ，p h p h p 】的大小 沟插入选择性、结合能量和作用构象，并进一步研究该系列配合物的手性异构、 取代基的不同位置和分子内氢键对错配d n a 键合性质的影响。计算结果能较好 地解释【r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 】2 + 分子探针、a ，a 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + 【l = o h p i p ，m 。h p i p ，p h p h p 】 系列配合物与错配d n a 的键合规律、解释该类配合物与错配d n a 作用有关的 主要实验现象，为生物活性配合物的分子设计、合成、配合物与d n a 的作用机 理分析，以及在d n a 介质中配合物间的电子传递及其效应的研究等提供理论化 学基础。所得结论如下： 1 r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 以插入方式键合到d n a 碱基序列时，在错配的碱基对 中插入后体系的能量显著低于插入前的能量；而在正常配对的a 5 t 5 t 6 a 6 位点， i v 钉( 1 d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 插入后体系的能量比插入前的能量高。这说明限u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 】2 + 能插入到d n a 的错配碱基对中，而不能插入到正常配对的碱基对中。 2 ：当 r u ( p h c n ) e ( d p p z ) 2 + 以插入方式键合到d n a 各个错配的碱基对中时，在 错配的a 4 g 4 a 5 t 5 位点的结合能比其他位点的结合能大，这表明 r u ( p h e n ) e ( d p p z ) 2 + 优先识别a 4 g 4 a 5 t 5 错配碱基对。在错配的a 4 g 4 a 5 t 5 位 点， r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 从小沟方向插入的能量比从大沟插入的能量低约 1 9 0 k c a l m o l ， i 明 r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 在该位点应优先从小沟方向插入。 3 分析键合构象后发现， r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + 的主配体d p p z 插入到各个位点 的相邻两对碱基对中间，且基本与碱基对平行，而两个辅助配体位于碱基对外。 整个d n a 骨架由于主配体d p p z 的插入而伸长，碱基对间的距离增大为原来的 约两倍。 4 d o c k i n g 计算的结合能与d f t 计算结果相吻合，而且对接结果的构象也和 分子力学建模优化后得到的构象基本一致，很好地印证了模型的可靠性。 5 在分子探针特异性识别的错配d n a 的a 4 g 4 a 5 t 5 位点，通过分子力学、 量子化学和分子对接相结合的方法，研究，人- r u ( b p y ) e l 2 + l = o - h p i p ，m - h p i p ， p h p h p 】与错配d n a 键合的规律性，发现上述具有手性异构的六个配合物均能以 插入的方式键合到错配d n a 的a 4 g 4 a 5 t 5 位点中。 6 d f t 精确能量计算结果表明，人一 r u ( b p y ) e l 2 + 【l = o - h p i p ，m - h p i p ，p h p h p 】 系列配合物与错配d n a 作用的键合能倾向为： 风i n d i 。g ( - r u ( b p y ) 2 ( o - h p i p ) 2 十) e b i n d i n g ( - r u ( b p y ) 2 ( m - h p i p ) 2 十) 玩i 。d i 。g ( 一 r u ( b p y ) 2 ( p h p i p ) 肘) ； 凰i 。d i 。g ( 人一 r u ( b p y ) 2 ( o - h p i p ) 2 十) 风i 。d i 。g ( 八一 r u ( b p y ) 2 ( m - h p i p ) 2 + ) e b i 。d i 。g ( 人一 r u ( b p y ) 2 ( p h p i p ) 计) 该理论计算结果和实验所得到的键合常数相吻合。在 ，a 一 r u ( b p y ) 2 ( o h p i p ) 2 + 在主配体d - h p i p 中，分子内氢键作用扩大了配体的平面 性，更有利于与d n a 碱基之间的舻7 【作用，因而，人一 r u ( b p y ) 2 ( o h p i p ) 2 + 与d n a 的键合作用强度最大。 7 ，人一 r u ( b p y ) e l 2 + 【l = o h p i p ，m - h p i p ，p - h p h p 】的每一个异构体分别从大、小 沟插入到a 4 g 4 a 5 t 5 位点时，从小沟插入的键合能均比从大沟插入的大 v 钌( 1 i ) 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 1 0 0 k c a l m o l 以上，说明该系列配合物具有明显小沟选择性。 8 比较，a 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + 【l = o h p i p ，m h p i p ，p - h p h p 】系列配合物同从小沟方 向插入的键合能发现，左旋异构体比右旋异构体的键合能的大；同在大沟方向插 入时，右旋异构体比左旋异构体的键合能的大。由于错配d n a 的磷酸骨架在 a 4 g 4 a 5 t 5 位点的小沟方向形成个拱门状的弯曲，其凹陷部位正好与左旋 a 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + 的两个b p y 辅助配体空间上吻合，所以在a 4 g 4 a 5 t 5 位点的小 沟方向键合时，表现出左旋手性选择性。而从大沟插入到a 4 g 4 a 5 t 5 位点时， 磷酸骨架螺旋方向正好和右旋 r u ( b p y ) 2 l 2 + 系列配合物相吻合，空间位阻较 小，所以在a 4 g 4 a 5 t 5 位点的大沟方向键合时，表现出右旋手性选择性。 9 分子对接结果表明，人 r u ( b p y ) 2 l 2 + l = o h p i p ，m h p i p ，p h p h p 】六个配合 物均能从小沟方向自动对接到错配d n a 的a 4 g 4 a 5 t 5 位点。而从大沟方向自 动对接到错配d n a 的a 4 g 4 a 5 t 5 位点存在一定困难，分子对接的结果进一步 支持了该系列配合物优先从小沟方向键合到错配d n a 的a 4 g 4 a 5 t 5 位点。 关键词钌( i i ) ，多吡啶，金属配合物，分子力学，d f t ，对接 v i 钌( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 t i t l e ：d o c k i n gs t u d yo ft h ei n t e r a c t i o no f r u ( i i ) p o l y p y r i d y lc o m p l e x e sw i t hd n a m a j o r - p h y s i c a lc h e m i s t r y n a m e ：l uh a i l i a n g s u p e r v i s o r ：p r o f z h e n gk a n g c h e n g a b s t r a c t t h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nr u ( i i ) p o l y p y r i d y lc o m p l e x e sa n dd n ah a sa t t r a c t e d p l e n t i f u lt h e o r e t i c a la n de x p e r i m e n t a li n v e s t i g a t i o n s h o w e v e r , t h ee x a c tq u a n t u m c h e m i s t r yc a l c u l a t i o n sa p p l y i n gc o m p l e x e s d n ai n t e g r a lm o d e l sa r es t i l li m p o s s i b l e d u et oc o m p u t a t i o n a lc o n d i t i o nl i m i t a t i o n a tp r e s e n t ，t h et h e o r e t i c a ls t u d yo nt h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nt h ec o m p l e x e sa n dd n am o d e li so n l yb a s e do nt h er e s p e c t i v e c a l c u l a t i o n so fc o m p l e x e sa n dd n a u s i n gq u a n t u mc h e m i s t r ya p p r o a c h , o rc a r d e do u t f o rt h ec o m p u t a t i o n so fi n t e g r a l c o m p l e x e s - d n am o d e l so n l yu s i n gm o l e c u l a r m e c h a n i s mm e t h o d t h e r e f o r e ，i no r d e rt op e r f o r mm o r ev a l u a b l et h e o r e t i c a ls t u d y o nt h ec o m p l e x e s d n ai n t e r a c t i o n s ，e s t a b l i s h i n gs u i t a b l ec o m p l e x e d n am o d e l sa n d a d o p t i n gs u i t a b l ec o m p u t a t i o n - m e t h o d o l o g i e si sv e r ys i g n i f i c a n t i nt h i s p a p e r , a l li n t e g r a l i n t e r a c t i o nm o d e lb e t w e e n r u ( i i ) c o m p l e xa n d m i s m a t c h e dd n a d ( c c g a a t g a g g ) 2w a ss i m u l a t e d ，i nw h i c h r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + ( p h e n21 ，1 0 一p h e n a n t h r o l i n e ，d p p z - - d i p y r i d o 3 ，2 一a ：2 ，3 - c p h e n a z i n e ) w a sc h o s e na s m o l e c u l a rp r o b e ac o m b i n e dm e t h o d o l o g yo fm o l e c u l a r m e c h a n i s m ( m m 2 ) ， q u a n t u mc h e m i s t r y ( d f t ) a n dm o l e c u l a rd o c k i n gw a sa p p l i e dt o s t u d yt h e i n t e r a c t i o no f r u ( p h e n ) e ( d p p z ) “w i t hm i s m a t c h e dd n a t h eg r o o v es e l e c t i v i t y , b a s e p a i rr e c o g n i t i o n , b i n d i n ge n e r g y a td i f f e r e n tb a s e p a i r s i t ea n d b i n d i n g c o n f i g u r a t i o ni nw h i c h r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + a sam o l e c u l a rp r o b ei n t e r c a l a t e sb e t w e e n m i s m a t c h e dd n a - b a s e - p a i r sw e r ei n v e s t i g a t e di nd e t a i l o nt h eb a s i so ft h e s et e s t i n g r e s e a r c h e s ，as e r i e so fc h i r a lr u ( i i ) c o m p l e x e sa ，a r u ( b p y ) 2 l 】2 + l = d h p i p ，m h p i p ， p h p h p 】w e r es e l e c t e dt oc a r r yo u tt h es t u d yo nt h e i rd n a - g r o o v es e l e c t i v i t y , v l l i 钉( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 d n a - b i n d i n ge n e r g ya n db i n d i n gc o n f i g u r a t i o na tt h es p e c i f i cb a s ep a i rs i t ew h i c h h a sb e e ns p e c i a l l yr e c o g n i z e db y r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + m o l e c u l a rp r o b e t h ee f f e c t so f c h i r a l i t y , d i f f e r e n tp o s i t i o no fs u b s t i t u t eg r o u pa n di n t r a m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n do f t h e s es t u d i e dc o m p l e x e so nc o m p l e x d n ai n t e r a c t i o nw e r ea l s od i s c u s s e d t h e c o m p u t a t i o n a lr e s u l t sc a nb eu s e dt or e s o n a b l ye x p l a i nt h ei n t e r a c t i o n sb e t w e e n r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + m o l e c u l a rp r o b e a n dd n a , a sw e l la s ，a 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + 【l = d - h p i p ，m h p i p ，p - h p h p 】a n dd n a , a n dt h u sa r eh e l p f u lt ou n d e r s t a n d i n gt h e r e l a t e d e x p e r i m e n t a l o n e so fr u ( i i ) p o l y p y r i d y l c o m p l e x e d n ai n t e r a c t i o n s t h e r e f o r e ，t h i sw o r kc a np r o v i d et h e o r e t i c a ld i r e c t i o n sf o rt h ed e s i g na n ds y n t h e s i so f t h i sk i n do fr u ( i i ) p o l y p y r i d y lc o m p l e x ，a n dt h ea c t i o nm e c h a n i s ma n a l y s i sb e t w e e n t h ec o m p l e xa n dd n a , a sw e l la st h ee l e c t r o nt r a n s f e rs t u d yb e t w e e nt h ec o m p l e x e s a n dd n a , e r e i nt h i sw o r k , s o m es i g n i f i c a n tc o n c l u s i o n sa r eo b t a i n e da sf o l l o w s ： 1 r u ( p h e n ) e ( d p p z ) 】2 + m o l e c u l a rp r o b eb i n d s t om i s m a t c h e dd n ab a s ep a i r sv i a c l a s s i c a li n t e r c a l a t i o na n dt h et o t a le n e r g yo fr u ( i i ) c o m p l e x - d n ai n t e g r a lm o d e li s r e m a r k a b l yl o w e r t h a nt h a tb e f o r eb i n d i n g a tn o r m a la 5 t 5 t 6 a 6b a s ep a i rs i t e ， h o w e v e r , t h et o t a le n e r g yi n c r e a s e sd r a m a t i c a l l ya f t e rb i n d i n g t h i st r e n di n d i c a t e s t h a t r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + m o l e c u l a rp r o b ec a n b ei n t e r c a l a t e di n t om i s m a t c h e db a s e p a i r sb u tc a nn o tb ei n t e r c a l a t e di n t on o r m a lb a s ep a i r 2 a ta 4 g 4 a 5 t 5b a s ep a i rs i t e ，t h et o t a le n e r g yo fr u ( i i ) c o m p l e x d n ai n t e g r a l m o d e li sl o w e s ta m o n gt h em i s m a t c h e db a s ep a i r si n t ow h i c h r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 什 m o l e c u l a rp r o b ei n t e r c a l a t e s s u g g e s t i n gt h a tt h ep r o b e i n t e r c a l a t i o ni n t oa 4 g 4 a 5 t 5 s i t ei sm o r ep r e f e r e n t i a lt h a no t h e rm i s m a t c h e ds i t e s m e a n w h i l e ，i ti sf u r t h e rf o u n d t h a ta ta 4 g 4 a 5 t 5b a s ep a i rs i t e ，t h ei n t e r c a l a t i o no f r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 十m o l e c u l a r p r o b ef r o mm i n o rg r o o v ei sm o r ep r e f e r e n t i a lt h a nt h a tf r o mm a j o rg r o o v e ，b a s e do n o u rc a l c u l a t i o n a lr e s u l tt h a tt h eb i n d i n ge n e r g yo fi n t e r c a l a t i o nf r o mm i n o rg r o o v ei s 19 0k c a l m o lg r e a t e rt h a nt h a tf r o mm a j o rg r o o v e 3 f r o mb i n d i n gc o n f i g u r a t i o na n a l y s i s ，i tc a nh eo b s e r v e dt h a t r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 什 m o l e c u l a rp r o b eb i n d st om i s m a t c h e dd n a i nt h ew a yt h a tt h em a i nl i g a n dd p p z i n t e r c a l a t e si n t ot h ei n t e r s p a c eo fd o u b l eb a s ep a i r sa n di ss u b s t a n t i a l l yp a r a l l e lt o n e i g h b o r i n gb a s ep a i r s t h et w oa n c i l l a r yl i g a n d sp h e na r eb l o c k e do u t s i d et h ed o u b l e t x 钌( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 b a s ep a i r s a f t e ri n t e r c a l a t i o n , t h ew h o l ed n ac h a i ni ss t r e t c h e d o u ta n dt h ed i s t a n c e o f n e i g h b o r i n gb a s ep a i r sa tt h ei n t e r c a l a t i o ns i t ei sd o u b l e d 4 t h eb i n d i n ge n e r g i e sc a l c u l a t e df r o md o c k i n gs t u d ya r ei ng o o da g r e e m e n tw i t h d f tc o m p u t a t i o nr e s u l t s t h ed o c k i n gc o n f i g u r a t i o n sa r ec o n s i s t e n tw i t ht h ei n t e g r a l m o d e lb u i l tv i am o l e c u l a rm e c h a n i s m , s u g g e s t i n gt h a td o c k i n gs t u d yi sr e l i a b l ea n d c a nb ea l s ou s e df o rc o n f i g u r a t i o na n a l y s i s 5 a ta 4 g 4 a 5 t 5b a s e p a i r s i t ew h i c hi s s p e c i a l l yr e c o g n i z e db y 【r u ( p h e n ) 2 ( d p p z ) 2 + m o l e c u l a rp r o b e ，t h eb i n d i n ge n e r g yo fe a c ho n eo fas e r i e so f r u ( i i ) c o m p l e xa ，人一 r u ( b p y ) 2 l 2 + l = o h p l p ，坍- h p i p ，p h p h p 】a n dm i s m a t c h e dd n a i sg r e a t e rt h a n4 0 0k c a l m o la f t e ri n t e r c a l a t i o n , s h o w i n gt h a tt h e s er u ( i i ) c o m p l e x e s a r ee a s i l yi n t e r c a l a t e di n t om i s m a t c h e dd n a 6 t h et r e n do f b i n d i n ge n e r g i e s o f r u ( i i )c o m p l e x - d n a i s ： 风i r i d i n g ( r u ( b p y ) 2 ( d h p i p ) 2 + ) 玩砌i n “ r u ( b p y ) 2 0 n h p i p ) 2 + ) e b i n d i n g ( - r u ( b p y ) 2 p h p i p ) 2 + ) ； 风砌i n g ( 人 r u ( b p y ) 2 ( o - h p i p ) 2 + ) 玩i l l d i l l g ( 人一 r u ( b p y ) 2 ( m h p i p ) 2 + ) 凰i i i d i 。g ( 人- r u ( b p y ) 2 ( p h p i p ) 2 + ) t l l i si n d i c a t e st h a tf o rb o t hi s o m e r sa r u ( b p y ) 2 l 】”a n da r u ( b p y ) 2 l 】2 + ，t h et r e n do fb i n d i n ge n e r g i e so ft h i ss e r i e so f r u ( i i )c o m p l e x - d n a i s e ( r u ( b p y ) 2 ( d h p i p ) 2 + ) 以 r u ( b p y ) 2 ( 聊h p i p ) 2 + ) e ( r u ( b p y ) 2 ( p - h p i p ) 2 + ) ，w h i c hi si ng o o da g r e e m e n tw i t he x p e r i m e n t a lr e s u l t s i n t h em a i nl i g a n dd - h p i po f a ，a 一 r u ( b p y ) 2 ( o h p i p ) 2 + ，a ni n t r a m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n d e n l a r g e st h ec o n j u g a t e dp l a n ea n dr e i n f o r c e st h e7 9 - gi n t e r a c t i o n i tc a l lb eu s e dt o e x p l a i nt h er e a s o nw h yb i n d i n ga f f i n i t yo f a ，a 一 r u ( b p y ) 2 ( o h p i p ) 2 + i st h es t r o n g e s t 7 f o re a c ho fs i xi s o m e r sa ，a - r u ( b p y ) 2 l 什皿- d h p i p ，m - h p i p ，p - h p h p 】，t h e b i n d i n ge n e r g i e sf r o m m i n o rg r o o v ei s - 10 0k c a l m o lh i g h e rt h a nt h o s ef r o mm a j o r g r o o v e ，r e s p e c t i v e l y t h u s ，t h ei n t e r c a l a t i o no fa ，a - r u ( b p y ) 2 l 2 十 l = o h p i p ，m - h p l p ， p h i , h p 】f r o mm i n o rg r o o v ei sp r e f e r e n t i a l 8 f o ra l lm i n o rg r o o v ei n t e r c a l a t i o n so fa ，a 一 r u ( b p y ) e l 2 + l = o - h p i p ，m h p l p ， p h p h p ，t h eb i n d i n ge n e r g i s eo f 人一 r u ( b p y ) 2 l 什a r eg r e a t e rt h a nt h o s eo f r u ( b p y ) 2 l 】2 + ，w h i l et h eb i n d i n ge n e r g i s eo f a r u ( b p y ) 2 l 】2 + a r eg r e a t e rt h a nt h o s e o fa 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + f o rm a j o rg r o o v ei n t e r c a l a t i o n s a na r c hb e n d i n gi sf o r m e do nt h e p h o s p h o r u sf r a m e w o r ko fa 4 g 4 a 5 t 5s i t e i nm i n o rg r o o v ed i r e c t i o n t h es u n k e n x 钌( i i ) 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 p o s i t i o n o ft h i sa r c h b e n d i n g w e l lf i t st h et w oa n c i l l a r yl i g a n d sb p yo f 人 r u ( b p y ) 2 l 2 + t h u si n c a s eo fm i n o rg r o o v ei n t e r c a l a t i o ni na 4 g 4 a 5 t 5s i t e ， a 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + i sp r e f e r e n t i a l f o rt h ei n t e r c a l a t i o nf r o mm a j o rg r o o v ed i r e c t i o n ，t h e h e l i xd i r e c t i o ni sc o n s i s t e n tw i t ht h es t r u c t u r eo fa 一 r u ( b p y ) 2 l 2 十a n dt h u s a 一 r u ( b p y ) 2 l 2 + p r e f e r sm a j o rg r o o v eb i n d i n g 9 m o l e c u l a rd o c k i n gs t u d ya l s os h o w st h a tt h i ss e r i e so fr u ( i i ) c o m p l e x ，人 r u ( b p y ) 2 l 2 + 【l = o h p i p ，m h p i p ，p h p h p 】c a nb ee a s i l yd o c k e di n t oa 4 g 4 a 5 t 5 s i t ef r o mm i n o rg r o o v ea n dm u c hm o r ed i f f i c u l t l yd o c k e di n t ot h i ss i t ef r o mm a j o r g r o o v e t h i sd o c k i n gr e s u i tc o n f 盯m st h a tm i n o rg r o o v eb i n d i n gi na 4 g 4 a 5 t 5s i t ei s p r e f e r e n t i a l k e yw o r d s ：r u ( i i ) ，p o l y p y r i d y lm e t a lc o m p l e x , m o l e c u l a rm e c h a n i s m , d f t , d o c k i n g x i 钌( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 英文缩写表： b p y = 2 ，2 - b i p y r i d i n e ；2 ，2 一联吡啶 p h e n = p h e n a n t h r o l i n e ；1 ，1 0 一邻菲咯啉 h p i p = 2 一( h y d r o x y p h e n y l ) i m i d a z o 4 ，5 - q 1 ，1 0 一p h e n a n t h r o l i n e ；2 ( 邻羟基苯基) 咪唑 并【4 ，5 胡1 ，1 0 一邻菲咯啉 d f t ：d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y v i i 钉( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在 导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。 除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对 本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文 中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律 结果由本人承担。 学位论文作者签名：融好莞 日期：2 0 0 9 年多月日 钉o r ) 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论 文的规定，即：学校有权保留学位论文并向国家主 管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版， 有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许 论文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将 学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采 用复印、缩印或其他方法保存学位论文。 学位论文作者签名：陲诲壳 日期：2 0 0 9 年莎月r 日 钌( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指 导下完成的成果，该成果属于中山大学化学与化学工程学院，受 国家知识产权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论 文或申请专利，均需由导师作为通讯联系人，未经导师的书面许 可，本人不得以任何方式，以任何其它单位作全部和局部署名公 布学位论文成果。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承 担。 学位论文作者签名：臣遑争危 日期：2 0 0 9 年多月f 日 h 1 钌( i d 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 1 1引言 第1 章绪论 近2 0 多年来，金属钌多吡啶配合物及其衍生物与核酸( d n a 、i 矾a ) 的相 互作用是生物无机化掣h 】中一个十分活跃、前景广阔的研究领域。 这类易于构造一个既为刚性又带手性的八面体构型的无机r u ( i i ) 多吡啶配 合物热力学稳定性好，具有独特的与d n a 结合能力、抗肿瘤活性、激发态活性， 以及丰富的光化学、光物理、光催化、光致电化学、化学荧光、电子荧光、电子 和能量转移及非线性光学活性等性能1 2 , 3 1 。这些特征使这类以金属离子为中心的 八面体钌多吡啶配合物被认为是一类较好的d n a 识别试剂，在d n a 结构探针【i ， 3 1 、d n a 分子光开关【4 捌、d n a 介导的电子转移刀、抗癌药、非线性光学材料以 及生物传感器等方面应用广泛【7 0 1 ，因此它们在生命科学、光学控制、环境分析、 显微技术、信息技术、催化化学及太阳能利用等领域具有重要的应用和广阔的发 展前景。 金属r u ( i i ) 多吡啶配合物与大分子d n a 相互作用的研究引起了人们的广泛 兴趣，并已取得了许多令人瞩目的成就【1 ，1 1 1 和激烈的争论【1 2 1 3 1 ，这一领域的研究 正在不断的拓展和深入。同时，量子化学的理论和计算方法在过去二十年中得到 了巨大的发展。密度泛函理论( d f t ) 和传统的从头计算( a bi n i t i o ) 量子化学方 法在解释和预测小分子和中等大小的分子的各种性质方面取得了令人瞩目的成 功。继1 9 8 1 年福井谦一( f u k u ik e n i c h i ) 因“前线轨道理论”与霍夫曼( h o f f m a n ) 因“分子轨道对称守恒原理”共同获得诺贝尔( n o b e l ) 化学奖以来，1 9 9 8 年j a p o p l e 因“从头计算理论”与wk o h n 因“密度泛函理论”又共同获n o b e l 化学奖。 正如k o h n 和p o p l e 在诺贝尔化学奖授予颁奖公告中说：“量子化学已经发展成为 广大化学家所使用的工具，将化学带入一个新时代，在这个新时代里实验和理论 能够共同协力探讨分子体系的性质。化学不再是纯粹的实验科学了”。到目前为 止，为了进一步对实验上激烈的争论做出深入的理解和配合，已经有越来越多的 文献报道是把密度泛函理论( d f t ) 等量子化学计算方法应用于过渡金属配合物， 特别是钌这类配合物的电子结构与相关性质的理论研究。这对于从分子的电子结 钉( i i ) 多吡啶类配合物与d n a 相互作用的对接方法研究 构水平上理解过渡金属配合物与d n a 相互作用的机理、倾向、相关性质和调控 规律，进而指导具有生化活性的过渡金属配合的功能分子设计，以及对其作用机 理分析是一项十分有意义的理论研究工作。 由于本研究涉及量子化学与生物无机的前沿及交叉领域，因此，有必要首先 介绍量子化学与生物无机两个方面的背景知识，也就是它们的研究方法、研究现 状与最新发展。 1 2d n a 的分子结构 1 2 1d n a 的结构简介 核酸的发现已有1 0 0 多年的历史。但人们对于核酸的真正认识却还是近4 0 年的事情【1 4 。1 6 】。1 9 5 3 年美国生物学家w a t s o n 和英国生物化学家