（有机化学专业论文）手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究.pdf

硕士学位论文 摘要 寻求高效的手性催化剂，实现烃类在常温常压下的不对称催化氧化是一个世 界性难题。手性金属卟啉因其独特的结构，能在温和条件下实现对潜手性碳的不 对称催化氧化反应。近年来，设计和合成新型手性金属卟啉用于模拟细胞色素 p 4 5 0 酶不对称催化氧化反应是一个重要课题。从近年所合成的众多手性金属卟 啉结构可知，手性结构片段对金属卟啉催化活性、选择性和稳定性至关重要。寻 求高效稳定的手性催化剂的关键在于设计和寻找理想的手性基团和具有良好拓扑 学性质的金属卟啉结构。基于此，我们就手性金属卟啉的设计合成及其不对称催 化氧化进行了探索性的研究工作，具体内容如下： l 、研究了薄荷醇修饰的c 2 对称性和樟脑修饰的手性金属卟啉的合成方法。 并以天然“手性源”薄荷醇和樟脑为原料，分别合成了q 对称性和樟脑修饰的两 大类手性金属卟啉，其结构经u v v i s ，m s ( 或h r m s ) ，i r ，1 h n m r 及元素分析 和旋光度所证实。 2 、研究了薄荷醇修饰的c 2 对称性和樟脑修饰的两类手性金属卟啉不对称催 化氧化苯乙腈羟基化反应。室温下以亚碘酰苯为氧源，分别用上述两类手性金属 卟啉作催化剂，建立了手性金属卟啉亚碘酰苯( p h i o ) 苯乙腈催化氧化体系。催化 效果较好，具有一定的不对称诱导效果。同时对催化产物的分析方法进行了研究， 探索出一种新的h p l c 分析方法，得到了准确的结果。 关键词：手性卟啉；不对称催化；羟基化；苯乙腈 a b s t r a c t s e e k i n gh i g h l ye f f e c t i v ec h i r a lc a t a l y s t st oc a t a l y z ea s y m m e t r i co x i d a t i o no f h y d r o c a r b o n su n d e rn o r m a lp r e s s u r ea n dr o o mt e m p e r a t u r ei so n eo ft h eg l o b a l p r o b l e m s c h i r a lm e t a u o p o r p h y r i n sc a nc a t a l y z ea s y m m e t r i co x i d a t i o no fp r o c h i r a l h y d r o c a r b o n su n d e rt h em i l dc o n d i t i o nb e c a u s eo ft h e i ru n i q u es t r u c t u r e m u c h a t t e n t i o nw a sp a i dt o d e s i g na n ds y n t h e s i so fn o v e lc h i r a lm e t a l l o p o r p h y r i n st o s i m u l a t et h ec y t o c h r o m ep 一4 5 0 e n z y m e sa s y m m e t r i cc a t a l y t i co x i d a t i o n a sw e k n o w nf r o mt h ed o c u m e n t e dl i t e r a t u r e st h a t t h ec h i r a ls t r u c t u r e sa f f e c t e dt h e m e t a l l o p o r p h y r i n 。c a t a l y t i ca c t i v i t y , s e l e c t i v i t ya n ds t a b i l i t y t og e tt h eh i g h l y e f f i c i e n ta n ds t a b l ec h i r a lc a t a l y s t s ，i ts h o u l db em e n t i o n e dt h a tt h ek e ys t e pi s t o d e s i g na n ds y n t h e s i so ft h ei d e a lc h i r a lg r o u p sa n dm e t a l l o p o r p h y r i n sw i t hg o o d t o p o l o g i c a lo p t i m i z a t i o ns t r u c t u r e i np u r s u i to fah i g h l yr e a c t i v ec h i r a lp o r p h y r i n c a t a l y s tt oc a t a l y z ea s y m m e t r i ch y d r o x y l a t i o no fp h e n y l a c e t o n i t r i l e ，s e r i e so fc h i r a l p o r p h y r i n sw e r es y n t h e s i z e da n dw e r ea p p l i e dt ot h ec a t a l y s i sa n dt h er e s e a r c h i n g c o n t e n t sw e r es u m m a r i z e db e l o w ： 1 s y n t h e t i cm e t h o d o l o g i e st o w a r dm e n t h o lm o d i f i e dc 2s y m m e t r i cc h i r a l m e t a l l o p o r p h y r i n sa n dc a m p h o rm o d i f i e dc h i r a lm e t a l l o p o r p h y r i n sw e r ei n v e s t i g a t e d a n dd e v e l o p e das y n t h e t i cm e t h o d st o s y n t h e s i z eas e r i e so fm e n t h o lm o d i f i e dc 2 s y m m e t r i cc h i r a lm e t a l l o p o r p h y r i n sa n dc a m p h o r c o n t a i n i n gc h i r a lm e t a l l o p o r p h y r i n s f r o mm e n t h o la n dc a m p h o rr e s p e c t i v e l y t h en e w l ys y n t h e s i z e dt a r g e tm o l e c u l ea n d t h ec o r r e s p o n d i n gi n t e r m e d i a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yu v - v i s ，m s ( o r h r m s ) ，i r ， 1 h n m r ，e l e m e n t a la n a l y s i sa n dt h eo p t i c a lr o t a t i o n 2 a p p l i c a t i o no fa b o v es y n t h e s i z e dc h i r a lp o r p h y r i n sw a ss t u d i e df o rc a t a l y t i c a s y m m e t r i co x i d a t i o no fp h e n y l a c e t o n i t f i l e t h em e n t h o l m o d i f i e d ( 乃s y m m e t r i c c h i r a l m e t a l l o p o r p h y r i n s c a t a l y z e da s y m m e t r i c h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o no f p h e n y l a c e t o n i t r i l ew i t hi o d o s o b e n z e n ew a sc a r r i e do u ta tr o o mt e m p e r a t u r ea n dt h e n o r m a lp r e s s u r e t h es a m ec o n d t i o n sw e r el o a d e df o r c a m p h o rm o d i f i e dc h i r a l m e t a l l o p o r p h y r i n sc a t a l y z e da s y m m e t r i ch y d r o x y l a t i o nr e a c t i o no fp h e n y l a c e t o n i t r i l e w i t hi o d o s o b e n z e n e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e s ec h i r a l p o r p h y r i n sh a da nu n i q u e c a t a l y t i ce f f e c ta n ds o m e w h a t a s y m m e t r y i n d u c e de f f e c t f o rt h e a s y m m e t r i c h y d r o x y l a t i o nr e a c t i o no fp h e n y l a c e t o n i t r i l e an e wh p l ca n a l y s i sm e t h o df o rt h e u i 硕上学位论文 p r o d u c t so fa s y m m e t r i ch y d r o x y l a t i o nr e a c t i o no fp h e n y l a c e t o n i t r i l ew a so b t a i n e d a f t e ri n v e s t i g a t i o ni nd e t a i lw h i c hm a d et h ea n a l y s i sr e s u l tq u i t ea c c u r a t e k e yw o r d s ：c h i r a lp o r p h y r i n ；a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ；h y d r o x y l a t i o n ； p h e n y l a c e t o n i t r i l e i v 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献 的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法 律后果由本人承担。 作者签名：j日强山降) 具， 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编 本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： f 蹄液 日期幽好萄月，咱 导师签名：己，1 彳珀巧日期乡彩移甸月f 日 刷磁轹易仰万醐劬叼月f 日 硕十学位论文 1 1 引言 第1 章绪论 距今一百五十多年前，有机立体化学的开山鼻祖之一l o u i sp a s t e u r 曾预言： “宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的各种运 动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合，生命由非对称作用所 主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇 宙非对称性的产物。 一百多年来科学技术的发展，完全证明了上述论断的正确。 今天，人们都已认识到手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生命现象 中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。所以，构成机体的物质大多数 具有一定的空间构型，如天然的糖为d 构型，氨基酸为l 构型，而蛋白质和d n a 的螺旋结构均为右旋异构体。另外，许多手性化合物的两个对映体的生物活性往 往不尽相同，有时甚至截然相反。如药物( s ) t h a l i d o m i d e 为镇静剂，而 ( r ) 一t h a l i d o m i d e 则会导致畸胎；治疗关节炎的( s ) p e n i c i l l a m i n e ，其( r ) 异构体是 致突变剂；a s p a r a g i n e 的r 体有甜味，而s 体则是苦的。这就要求具有手性的医 药、农药、食品添加剂等的生产逐渐向光学纯的方向发展。 。 c - c h c o o hh 2 n c 。h 2 c v c 0 2 h o 一 h 2 眦u h 2 u 广u 2 几 6 h 3h 2 ，h t h a l i d o m i d e p e n i c i l l a m i n e a s p a r a g i n e 在过去很长一段时间内，光学纯物质只能靠生物、酶或拆分的方法获得。近 年来，随着新的合成方法2 卅和先进的分析技术【5 ，6 】的出现，人们可以通过不对称 反应直接合成具有某些特定构型的光学纯物质。 自1 9 世纪f i s c h e r 进行了氢氰酸和糖的反应【_ 7 1 ，得到了不同比例的氰羟化物 异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有1 0 0 年的历史，不对称反 应的发展经历了以下4 个阶段： ( 1 ) 手性源( c h i r a lp 0 0 1 ) 的不对称反应：手性源，底物经不对称反应进入新的手 性产物中。 ( 2 ) 手性助剂( c h i r a la u x i l i a r y ) 的不对称反应：藉助于手性助剂与反应底物作 用而成为手性中间体，再经不对称反应得到新的反应中间体，中间体释放出手性 助剂得到目标手性产物，手性助剂可回收。 ( 3 ) 手性试剂( c h i r a lr e a g e n t ) 的不对称反应：在非手性底物反应过程中加入手 手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究 性试剂，得到反应产物为新的手性化合物，而手性试剂能部分被回收。 ( 4 ) 手性催化反应( e h i r a lc a t a l y t i cr e a c t i o n ) ：在非手性底物进行不对称反应时 加入少量的手性催化剂，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体，催化 剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物，而手性 催化剂在反应中循环使用，达到手性增值( c h i r a l i t yi n c r e m e n t ) 或手性放大( c h i r a l i t y a m p l i f i c a t i o n ) 效果。 不对称反应( 1 ) ( 3 ) 是化学当量的反应，而( 4 ) 则是催化量的反应，对于生产大 量手性化合物来讲是最经济和实用的技术。催化不对称合成具有较多优点：能 促进自然界没有的反应；产物的手性可通过配体的改变而调节；可以利用不 为酶所接受的反应底物；生产容量大；产物的分离和催化剂的回收相对来说 较为容易( 酶在油相中或近油相中常常不工作) 【8 】。近3 0 年来，在有机化学领域 中最重要的突破之一是不对称催化的发明和应用。近年来手性药物工业的迅速崛 起，也促进了不对称催化领域的迅速发展。三位有机化学家k n o w l e s ，s h a r p l e s s ， r o y o r i 由于在此领域中的许多开创性工作而荣获2 0 0 1 年诺贝尔化学奖。不对称 催化合成的核心问题是如何设计并合成高对映选择性和高催化活性的催化剂。其 中，手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉【引。据现有的经验【l 们， 不对称诱导效果较好的手性配体应能在催化活性中心周围构造一种特别的空间环 境，以调整反应物分子的空间取向，形成特定的反应通道，控制反应进程，从而 达到高立体化学选择性的目的。优秀的手性配体除了与中心金属有恰当的配位作 用外，配体分子中的其它部位或官能团与反应底物分子之间的次级相互作用也很 重要。因此，手性配体的研制便成为解决核心问题的关键i l 。 近年来对前手性烷烃的不对称催化氧化反应日益受到人们的重视。具有光学 活性的氧化产物，是合成许多天然产物、光学活性材料、光学活性药物等的重要 有机合成中间体。同时，近四十年来，以金属卟啉化合物作为仿生催化剂的研究 受到广泛关注，发展十分迅速。金属卟啉化合物具有共轭的大7 【体系和可变金属 原子价，以及具有与轴向配体配位能力等性质，在催化与分子氧相关的反应方面 具有独特的性质。因此合成新型高效的手性金属卟啉催化剂并应用到对烷烃的不 对称催化氧化具有十分重要的意义。 1 2 手性金属卟啉的研究意义 金属卟啉是自然界广泛存在的化合物，在电子转移蛋白，细胞色素【1 2 】氧化酶 1 3 1 ，过氧化氢酶，叶绿素【1 4 1 ，血红蛋白和肌红蛋白f 1 5 】等生物大分子中均含有金 属卟啉。正是由于叶绿素镁卟啉构成的光合成反应中心源源不断地捕获太阳能， 才使得地球上生命耗散结构系统的能量循环得以驱动。卟啉化合物的重要性由此 可见一斑。对自然系统中卟啉化合物的结构与功能进行化学模拟有助于我们认识 硕士学位论文 卟啉在生物系统中的化学物理机制；同时，对寻找具有特殊功能的仿生卟啉也具 有重要的现实意义i l 引。 随着研究的进一步深入，在模拟细胞色素p 4 5 0 体系的研究过程中，人们已发 现细胞色素p 4 5 0 能选择性地催化一系列的羟基化和环氧化反应，金属卟啉的手性 催化引起了化学家们极大的兴趣【2 0 1 ，其中对化学家们最主要的挑战是手性催化剂 的合成；而在金属卟啉的分子识别研究领域，人们为模拟生物体内对氨基酸、葡 萄糖等的对映选择性( 如在d n a 的复制过程中，特定的位置排列特定的氨基酸) ， 兴起了金属卟啉的手性分子识别研究热点，其关键所在是具有手性识别功能的金 属卟啉主体分子的精密设计与合成。手性金属卟啉配合物已广泛应用于手性催化 氧化、手性分子识别【 】、超分子自组装【1 8 , 1 9 1 和其他研究中。同时，对手性卟啉诱 导圆二色( i c d ) 机理的探讨将为利用c d 谱研究卟啉生物大分子的空间结构提 供强有力的理论武器。 手性卟啉特有的共扼大环结构使其比其它催化剂来说有着更大的稳定性和更 优越的催化效率，这类催化剂独特而有效的催化性能迎合了大量的工业需求，特 别是可以直接地不对称催化非官能团化合物，这样可以使大量的化工初级产品能 够参与反应直接得到环氧化物、环丙烷化物、羟基化合物等目标产物，从而简化 工艺流程，使工业成本大大削减。 手性金属卟啉类配合物用来不对称催化非官能团化合物最大的特点是具有很 高的转换数，大部分在1 0 0 0 以上，但是对映异构体选择性略差。随着研究的深入 和各种新的手性卟啉催化剂的不断改进，人们不断提高催化剂的e e 和催化活 性，低的对映选择性也不再是应用的主要问题。手性金属卟啉类配合物在不对称 催化非官能团化合物方面有着极为广阔的应用前景。手性金属卟啉配合物的研究 具有重要的理论与现实意义。 1 3 手性金属卟啉的合成及其应用 1 3 1 合成研究进展 手性卟啉手性的产生有以下几种原因：卟啉环周边基团的手性排列，卟啉周 边结上手性基团，卟啉环内的手性n ，金属离子在卟啉环内的配位及卟啉环周边 基团的空间位阻导致的卟啉环手性皱折等。根据手性卟啉的结构特征，可以把它 们分为6 类：( 1 ) 具有c 2 对称轴的手性卟啉；( 2 ) 具有c 4 h 对称轴的手性卟啉； ( 3 ) 周边带手性基团的手性卟啉；( 4 ) 手性桥桥联的手性双卟啉；( 5 ) 具有手 性n 的手性卟啉；( 6 ) 利用主客体分子的多点结合或超分子自组装构成的手性卟 啉。 1 3 1 1 具有c 2 对称轴的手性卟啉 这类手性卟啉是利用对卟啉环周边基团的巧妙设计排列，使卟啉达到具有手 性的目的。利用这种途径合成手性卟啉主要有四种合成策略。策略l ：( 如图1 1 ) e + hh b h d + c h o o h - - - - - - - xh g 图1 1 手性卟啉的合成策略1 可以通过变换基团a ，b ，d ，e ，f ，g ，x ，y 合成多种手性卟啉。采用此策略合成的 手性卟啉有1 9 8 6 年o g o s h i 等2 1 1 报道的如图1 2 的手性卟啉，1 9 8 8 年a o y a m a 2 2 j 等报道的如图1 3 的手性卟啉。 a ：r = h ，x = c h o ，m = n i ( i i )b ：r = h ，x = c h o ，m = 2 h c ：r = h ，x = c h 2 0 h ，m = n i ( i i )d ：r = c h 2 c 6 h 5 ，x = c h 2 0 c h 2 c 6 h 5 ，m = n i ( i i ) 图1 2 具有c 2 对称轴的手性卟啉2 1 1 + a t r a n s x = y = p = q = c h 2 c h 3 b t r a n s x = c h 2 c h 2 c 0 2 c h 3 ；y = q = c h 2 c h 3 ；p = c h 3 c t r a n s x = y = c h 2 c h 2 c 0 2 c h 3 ；p = q = c h 3 图1 3 具有c 2 对称轴的手性卟啉2 2 1 策略2 ：( 如图1 4 ) + a o c l s b e i s c - c i s 图1 4 手性卟啉的合成策略2 通过变换a ，b ，d ，e ，r l ，r 2 可以合成具有不同功能的手性卟啉，但这一合成路线 中两类二吡咯甲烷衍生物的合成步骤复杂，导致利用该策略合成手性卟啉时产率 低。采用此策略合成的手性卟啉有m i z u t a n i 等【2 3 1 1 9 9 4 年报道的如图1 5 的手性卟 啉。 垦旦盟垦! 坠 1 o h c h 2 c o o c h 3 2o hh 3h c h 2 c o o c h 3 4 hh 分子识别主体分子1 图1 5 具有c 2 对称轴的手性卟啉2 3 1 手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究 策略3 ：( 如图1 6 ) c h i r a lp o r p h y r i nz n 图1 6 手性卟啉的合成策略3 这种策略可以变换吡咯环上的基团或在合成的手性卟啉活性基团o h 上接 上其它基团合成不同的手性卟啉，但此反应物的制备步骤多，合成困难。采用此 策略合成的手性卟啉有a o y a m a 等【2 4 1 1 9 8 7 年报道的手性卟啉。 策略4 ：( 如图1 7 ) p x x = n h zm e s o - l 图1 7 手性卟啉的合成策略4 这是一种较好的合成策略，通过已合成的周边带多个活性基团的卟啉，接上 不同的基团得到手性卟啉，反应步骤少，变换卟啉周边基团的个数或种类，以及 接上不同的基团，可以合成不同的手性卟啉。采用次策略合成的手性卟啉有1 9 9 1 年n a r u t a 等2 5 1 ；1 9 9 3 年k u r o d a 等【2 6 】；1 9 9 5 年c o l l m a n 等【2 7 1 报道的手性卟啉。 1 3 1 2 具有c 4 h 对称轴的手性卟啉 这类手性卟啉的手性来源于对映异构面和配位金属与碳所成的键，而对映异 构面的形成的形成则为金属在卟啉环周边基团的立体位阻导致的卟啉环的手性皱 折。目前，只有k a t s u a k ik o n i s h i 等人f 2 8 l 报道的如图1 8 手性卟啉属于此类型，它 是通过n 手性卟啉的n 烷基或芳基迁移到配位金属上而得到的，且该化合物为第一 个具有c 4 h 对称轴的手性有机金属化合物。 e t 、m e m e e t e t ar = m e br = e t cr = p h m e 图1 8c 4 h 轴手性卟啉【2 8 l ll q 硕上学位论文 1 3 1 3 卟啉环周边带手性基团的手性卟啉 一一 这类手性卟啉是通过在卟啉环周边接上带手性的各类基团，并且不发生内消 旋而使卟啉具有手性。合成此类卟啉相对要容易，通常采用如下两种策略，一种 是在卟啉环周边的活性基团上接上手性基团，如g r o v e s 等人拉9 j 在1 9 8 3 年报道的如 图1 1 1 手性卟啉，1 9 9 0 年报道如图1 9 所示手性卟啉【3 0 】；在1 9 8 5 年m a n s a y 坌事t 3 1 】合 成了带有“b a s k e t h a n d l e ”的手性铁卟啉。另一种是利用c h o 基上带上手性基团， 然后与吡咯合成卟啉环得到手性卟啉，如1 9 8 9 生1 z o m a l l e y 等1 3 2 l 报道的如图1 1 0 的 手性卟啉的合成。 o m = m n f e 图1 9 t b a s k e th a n d l e ，手性金属卟啉1 3 0 1图1 ，1 0 手性墙c c h i r a lw a l l ，卟啉3 2 1 r 木= 图1 1 1 卟啉环周边带手性基团的手性卟啉“p i c k e t , , 1 2 9 1 1 3 1 4 手性桥桥联的手性双卟啉 这类手性卟啉是通过一个柔性或刚性的手性桥，两边各接一个卟啉基团，不 发生内消旋，从而得到手性二聚卟啉。该类手性卟啉大多是采用先合成周边带一 个活性基团的卟啉，然后与具有两个或两个以上活性基团的手性分子缩合生成手 性双卟啉的策略。如19 9 3 年h i t o s h it a m i a k i 等【3 3 】报道如图1 1 2 所示的手性双卟啉； 1 9 9 5 年t a d a s h ie m a 等【3 4 1 报道的如图1 1 3 的手性双卟啉。1 9 9 6 年s t e f a nm a t i l e 3 5 1 报 手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究 道的一系列甾族化合物桥联的手性卟啉，并利用甾族化合物桥的长短讨论了手性 双卟啉中两卟啉间的距离对其诱导圆二色的影响；同年刘海洋等【3 6 】报道了氨基酸 桥联手性双卟啉，v e r o n i c af l o r e s 等【3 7 1 报道的酒石酸盐桥联手性双卟啉。目前就我 们所知唯一例外的是1 9 9 5 年c r o s s l e y 等【3 8 l 报道的t r o g e r s 碱类手性卟啉( 图1 1 4 ) 的 合成，他们是从t r o g e r s 碱的合成中受到启发，巧妙地利用卟啉环上直接相连的氨 基相互作用，制备得到手性卟啉。 i p 。掣乜肜。 。囝玲符。 图1 1 2 手性桥桥联的手t 蜘2 n b 啉【3 3 1 n q hh ( ，s , 2 s ) - 1 n 图1 1 3 手性桥桥联的手性双卟啉3 4 1图1 1 4 分子识别主体分子【3 8 l 1 3 1 5 具有手性n 的手性卟啉 这类手性卟啉目前还不多见，它们的合成策略是先合成卟啉，然后想办法使 卟啉环内的一个n 接上各种基团，从而得到手性n 的手性卟啉。如k a t s u a k ik o n i s h i 等【4 5 1 1 9 9 1 年报道的如图1 1 5 的手性卟啉，它是通过卟啉和碘代烷反应而得；又 如1 9 9 7 年y o s h i h i r oi s h i m a r u 等【3 9 1 报道的手性卟啉，它是通过类似的方法合成， 不同的是他们经过巧妙设计使得与n 相连的基团同时也与卟啉周边的苯环相连。 8 硕士学位论文 m e e t l ar = m e l br = e t l cr = p h 2 ar = m e 2 br = e t 2 cr f p h e t m e 图1 1 5 具有手性n 的手性卟啉 1 3 1 6 利用主客体多点结合或超分子自组装构成的手性卟啉化合物 这类手性卟啉化合物一般是卟啉化合物做主体分子，通过非共价键相互作用， 接和一个具有手性的客体分子或卟啉化合物通过与具有手性的配体进行超分子自 组装而构成的手性化合物。前者如1 9 9 3 年t a d a s h im i z u t a n i 等【4 0 】报道的0 【氨基酸与 锌卟啉衍生物通过配位与氢键作用而构成的手性卟啉化合物；1 9 9 6 年【4 l 】报道的主 体分子锌卟啉衍生物与与客体分子二甲基门冬氨酸盐形成的手性卟啉化合物； 1 9 9 7 年【4 2 1 报道的卟啉主体分子与手性糖类分子通过多点氢键结合而成的手性卟 啉化合物。后者如a r i m o d 等【4 3 1 报道的的卟啉与手性糖类构成的超分子化合物。 1 3 2 手性卟啉的应用现状 1 3 2 1 在手性催化中的应用 在不对称环境中( 例如手性金属卟啉催化剂) 的诱导下，许多反应可以产生 比例不等的对映异构体。手性卟啉己被证实可以诱导多种有机物的不对称催化， 催化效果良好【4 4 1 。 手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究 “c h i r a lw a l l ” ”s i n g l ef a c e ” 0 h 图1 1 6 手性金属卟啉催化剂 图1 1 6 给出了4 种经典的手性卟啉催化剂的结构。催化剂“p i c k e t ”【2 圳对于催化 烯烃的不对称环氧化有着十分有利的空间拓扑学性质，不论烯烃从哪一边接近其 氧络f e = o 中间体，都同样受到不对称非键相互作用【4 引。进一步，采用联萘桥联， 便得到刚性更好的催化剂“b a s k e t h a n d l e 【3 0 , 4 7 】。催化剂“c h i r a lw a l l ”【3 2 , 4 8 1m e s o 位 采用联二萘修饰，其上下卟啉环面都具有q 对称性，由于烯烃和手性联二萘 “w a l l s ”之间存在非键相互作用，前手性烯烃会倾向于从某个对映面接近金属卟啉 中心，从而产生选择性。值得一提的是，该催化剂十分稳定。催化剂“s i n g l ef a c e ” 【4 9 l 一卟啉环面有很大取代基阻挡，迫使反应在另一面进行，得到很好的选择性； 而且，该催化剂采用酒石酸作为手性源，较为经济。 表1 1 分列了各催化剂催化简单烯烃不对称环氧化反应韵效果。所有结果显 示手性金属卟啉催化剂通过非键相互作用对前手性烯烃进行前手性识别，因此催 化剂设计须保证起作用的配体具有合适的结构并且构象尽可能稳定；手性部分能 否在氧化过程中与烯烃有效作用是获得高选择性的关键；同时，手性部分不应过 于接近活性中心，以免自身被诱导分子内氧化导致催化剂的变形或降解。 硕士学位论文 一 表1 1 手性卟啉催化简单烯烃不对称环氧化 t a b l e1 1a s y m m e t r i ce p o x i d a t i o no fo l e f i n su s i n gc h i r a lm e t a l l o p o r p h y r i n s 手性卟啉催化剂的合成相当有难度，而且产率不高；某些卟啉易被氧化降解， 难以稳定地参与催化循环；所需的一些单加氧源价格昂贵等等；这些都成为应用 中的主要限制。如何在前人大量的工作基础上着手改进，推动手性卟啉催化剂的 实用化与系列化，是未来工作的重要方向垆们。 1 3 2 2 手性分子识别与超分子自组装 分子识别是指主体分子和客体分子选择性结合的过程，具有专一性。手性分 子识别则表现为更高层次的专一性结合。由于生物分子多数具有手性，所以手性 分子识别在生化过程中地位相当重要。例如蛋白质的生物合成过程，手性分子识 别使氨酞t r n a 合成酶只作用于l 氨基酸，不作用于d 氨基酸，直接导致了生命 体氨基酸手性构型的单一性【5 。卟啉具有乎面刚性结构，通过修饰，其环周边官 能团的位置和伸展方向都可以较好地控制；同时，卟啉环宽阔的正面使得轴向配 位方向控制和基团空间容积余地较大，非常适合研究与有关配体间的相互作用。 因此，卟啉的手性分子识别研究引起了研究者们浓厚的兴趣1 5 厶5 6 j 。 要产生手性识别，对于平面型主体分子，至少需要3 个识别位点拎弘5 5 j ；对 于筒型主体分子则至少需要2 个识别位点f 5 6 】；对于螺旋型主体分子，理论上只需 要一个识别位点，但是尚未见报道。本领域大量的工作集中在对氨基酸酯1 5 3 ” 5 6 。 和糖类【55 j 等小分子的识别上，至今己得到了大量键合常数数据。更进一步，将朝 着完全模拟生物体系中的手性分子识别过程迈进。 两个或多个分子亚单位通过非共价键相互作用自动结合，最终形成稳定的， 具有特定构象和功能的超分子实体的过程称为超分子自组装。自从1 9 7 8 年l e h n 引入“超分子化学”概念以来【5 ，超分子自组装一直是这一化学新贵最为活跃的 领域之一。“信息寓于分子之中，功能则产生于组装之中【5 7 l 。在自然界中，金 属卟啉都是与蛋白质或细胞膜进行超分子自组装后才发挥其功能的。可见，卟啉 相关超分子自组装研究是相当重要和前沿的课题。 手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究 卟啉应用于超分子自组装研究大体分为两类：非手性卟啉和手性配体的自 组装，例如a r i m o r i 等【5 8 1 报道的两亲卟啉与手性糖类的超分子自组装；手性卟 啉和非手性配体的自组装，例如1 9 9 7 年刘海洋等5 9 1 报道的手性氨基酸桥联双卟 啉锌与配体乙二胺进行的线型超分子自组装( 图1 1 7 ) 。 图1 1 7 手性氨基酸桥联双卟啉锌与配体乙二胺进行的线型超分子自组装图 f i g 1 17c h i r a ll i n e a rs e l f - a s s e m b l yo fa m i n oa c i db r i d g e dz i n cp o r p h y r i nd i e t e r sa n d e t h y l e n e d i a m i n e l 6 7 i 金属卟啉超分子自组装的驱动方式主要有氢键、配位键、堆积效应、静电作 用、疏水作用和模板驱动等【6 叭。从驱动方式出发，设计合适的自组装策略，合成 所需的“卟啉砌块”，表征超分子( 聚集体) 的结构及其性质，是卟啉相关超分子自 组装研究的主要内容。 最近几年，卟啉相关自组装研究，包括自组装过程本身以及多因素对自组装 过程的交互影响等难度较大的方向，已经取得了令人耳目一新的进展。有关细节， 参考b a l d i n i l 6 1 1 和i e n g o l 6 2 1 的最新评论，可以获得更为全面和深入的了解。 1 3 2 3 圆二色性和诱导圆二色性 光学活性物质的圆二色性( c d ) 及诱导圆二色性( i c d ) 为有机物的绝对构型、构 象和反应机理等提供了许多重要信息，是相关研究强有力的工具。但是，很多手 性物质虽然具有旋光性，却由于不存在激发偶合，或激发偶合非常微弱，所以不 表现出特征的c d 光谱，不易分析分子的空间立体结构。但如果这些物质能连接 在卟啉上，形成手性卟啉，或与卟啉相互作用，就有可能在s o r e t 区或远紫外区 表现出特征的或分裂的i c d ，根据这些特征的c d 或i c d 的变化，辅以其他手段， 就可以确定分子的空间立体结构。因此，卟啉和金属卟啉又被称为结构研究的“万 能探针【6 3 1 ，卟啉及其配合物c d ，i c d 谱的研究非常活跃【6 4 1 。 1 手性卟啉的c d 与绝对构型 手性氨基酸卟啉的c d 与氨基酸残基的构型关联，c d 分裂的类型则还与卟啉 环上手性氨基酸片断的排列有关：氨基酸残基的空间位阻越小，残基与卟啉的重 叠越大，c d 分裂的强度也越大。一些手性卟啉，其氨基酸残基具有柔性，位置 松散，和卟啉环重叠较小，不会产生特征的c d 6 5 】。 硕上学位论文 和氨基酸相连的双卟啉，其c d 谱在s o r e t 区的符号可以反映氨基酸的手性。 例如刘海洋等 6 6 , 6 7 1 报道的苯丙氨酸桥联双卟啉锌的c d ；当氨基酸为l 型时，第 一科顿效应为正，第二科顿效应为负；当氨基酸为d 一型时，正好相反( 图1 1 8 ) 。 l d l 苯丙氨酸桥联双卟啉锌表现出正手性，其两个锌卟啉环有效偶合跃迁矩构成右手螺旋；d 型则正好相反 图1 1 8 苯丙氨酸桥联双卟啉锌c d 谱测定结果6 7 1 f i g 1 18c ds p e c t r ao fp h e n y l a l a n i n eb r i d g e dc h i r a lz i n cb i s p o r p h y r i n 【6 7 1 2 功能分子和卟啉相互作用时的i c d 与功能分子的绝对构型 某些卟啉本身没有手性，因此无c d 谱，但是通过和手性糖、氨基酸、多肽、 核酸、d n a 等生物物质相互作用，它们形成的加合物表现出特征的i c d 谱带， 反映出这些生物分子的空间构型。例如带有硼酸基的两亲非手性卟啉，手性糖，卟 啉单独存在时都没有c d ，但在水溶液中这种卟啉的硼酸基与糖的经基相互作用 形成加合物，产生特征的i c d 光谱。通过i c d 数据，可以推测糖的绝对构型1 5 8 1 。 i c d 己经成为了研究卟啉和糖作用机理的强有力的手段f 6 引。 不仅手性氨基酸( 酯) 可以诱导卟啉产生i c d 6 9 j ，多肽也能诱导卟啉产生i c d 。 n e z u 等 1 7 0 】发现聚( l 一赖氨酸) 和间四苯卟啉磺酸不同比例混合时，不同的p h 值和 加热条件下，溶液的i c d 谱会发生变化。这一变化被认为是在不同的p h 值或不 同的温度下，螺旋状的聚( l 赖氨酸) 不同的螺旋度造成的 7 0 1 。 3 卟啉的聚集、超分子自组装与c d 、i c d 谱 糖、多肽、核酸等都能诱导卟啉的聚集。在这些分子的存在下，卟啉能和它 们形成稳定的聚集体，表现出特征的i c d 谱，其s o r e t 区特征能反映糖的绝对构 型和多肽螺旋度的大小【58 1 ，以及用于判断核酸、d n a 存在单股区还是双股区【7 。 疏水性的卟啉环具有特殊的堆积能力，在一定条件下可以自聚集。两亲卟啉 在水溶液中，疏水性的卟啉环相互作用，分子间形成聚集体，由于卟啉间的偶合 作用产生特征的c d 谱带，甚至s o r e t 区也会产生分裂【_ 7 2 】。卟啉连在多肽上，卟 啉的聚集使多肽变成了螺旋结构，产生的分裂的c d 谱提供了聚集分子丰富的三 维空间结构的信息【7 3 1 。 手性金属卟啉的合成及其催化苯乙腈不对称羟基化研究 具有特征c d 的手性双卟啉和其他分子形成超分子结构时，c d 谱会发生变化。 例如1 9 9 7 年，刘海洋等【5 9 1 在氨基酸桥联双卟啉锌的氯仿溶液中加入双齿配体乙 二胺时观察到c d 反转；当乙二胺和双卟啉物质的量之比为1 ：1 时，反转c d 强 度达到最大值，而加入长链的葵二胺时却没有出现反转现象。该c d 反转现象是 推测氨基酸桥联双卟啉锌与乙二胺进行线型超分子自组装的重要判据。 1 4 金属卟啉的不对称催化研究 近年来，设计和合成新型手性金属卟啉催化剂用于模拟细胞色素p 4 5 0 酶不对 称催化氧化反应一直是热门课题f 7 4 0 引。多年来，化学家合成了许多手性卟啉配合 物，并用于不对称氧化催化反应【7 5 。7 9 1 。目前该领域的研究面临两大问题：一是不 对称环氧化催化机理，尤其是手性单元环境对反应底物趋近方式的影响仍有待研 究；二是手性催化剂的对映选择性( e e 值) 仍有待提高。从近年来合成的众多手性 金属卟啉结构可知，手性结构对金属卟啉催化活性、选择性和稳定性至关重要为 了得到高效稳定的手性催化剂体系，需要深入研究细胞色素p 4 5 0 酶的活性中心 结构及相邻蛋白质环境对不对称催化的影响【8 0 1 。p 4 5 0 酶活性中心铁原卟啉处 于蛋白链的包围中，底物键合发生在由疏水蛋白质链组成的手性空腔中( 图1 1 9 ) ， s u b s t r a t e c a v i a c t i v es i t e 图1 1 9 单面p 4 5 0 酶活性位置示惹图 f i g 1 19s c h e m a t i cr e p r e s e n t a t i o n so ft h em o n o f a c e dc y t o p 一4 5 0a c t i v es i t e 同时轴向配体半胱氨酸残基硫的存在是形成活性催化体系的必要条件：一方 面可以促进中心离子电子密度的增加及金属氧活性中心的形成，从而提高催化活 性，增加反应速率；另一方面可以