（有机化学专业论文）天然产物microsclerodermins和macrocidin+a的合成研究.pdf

摘要 环肽类化合物广泛地存在于自然界中，尤其是海洋中的海绵里。最近几年， 大量结构新的环肽类化合物被分离出来，他们中大多具有很好的生理活性，如抗 肿瘤，细胞毒活性，抗菌性等等。m i c r o s c l e r o d 朗：1 1 i i l s 是美国化学家f a u i h e r 等 人从海绵肋c r o 鲇跆m 幽r 聊口妒分离出来的一系列环肽化合物，它们具有很强的抗 真菌活性，尤其对于已孵诫出口舾耙觎s 有很强的抑制作用。 本论文的第一章主要对m i c r o s c l e r o d e 姗i n 刖b 中最复杂的片段删1 d 进 行了合成研究，我们首先从葡萄酸内酯出发，经过s h a r p l e s s 不对称环氧化，铜 锂试剂选择性开环氧，s n 2 反应引入胺基等关键反应，建立了a m 仉d 的五个 连续的手性中心。然后通过砜的烷基化反应，引入边链，进一步转换成醛，随后 通过融i e i l s h - j h l i a 关键反应建立反式双键，再将伯羟基氧化成酸，完成最终 a m m t d 的合成，该路线共计2 3 步，总收率为5 4 。随后，我们还对 m i c r o s c d c r i n mc d 中关键片段，非天然的氨基酸删的合成进行了研究。 我们采用同样的合成策略，从葡萄酸内酯出发，j m i a 反应作为关键反应构筑反 式双键，经过1 6 步反应完成了a p l d 的合成。另外，我们还对实验中意外发现 的钠汞齐还原叠氮的反应进行了研究，考察了考察了带有不同官能团的叠氮化合 物在此体系下的还原反应，取得了较好的结果，发展了一种新的还原叠氮的方法。 r 昀m i ca c i d 作为一类非常重要杂环化合物，近来越来越受到有机化学家的 重视，其中一个重要的原因就是许多天然产物中都含有这个关键的结构单元，而 这类天然产物往往具有非常好的生物活性和药理活性。m a c r o c i d i i la 是加拿大化 学家g f a u p i l 盯从砌d 埘脚c n 幻埘培养液中的代谢物分离得到环状乙酰型 t e 眦i ca c i d 天然产物，研究表明这类新的t c 仃a i i l i c i d 化合物具有很强的除草 活性。 本论文的第二章主要对m a c r o c i d i i la 开展了合成工作，我们从d 构型的酪 氨酸出发，经过官能团转换，利用j o l l i l l 反应生成r 昀m i ca c i d9 6 ，另外一个片 断从1 ，4 - 丁二醇开始经过多步反应生成碘化物1 0 4 ，利用o p p o l z e r 发展的手性 樟脑磺酰胺为辅基参与的不对称烷基化反应，引入手性甲基，生成关键中间体 l 盼，接着通过y o 蹦i 发展的方法连接9 6 和i 移生成i l o ，经过s h a r p k s s 不对称 环氧化反应建立环氧化合物，然后脱去保护基得到关环前体1 1 3 ，分子内的 m i t s 啪b u 反应进行关大环反应正在进行之中。 关键词：环肤，钠汞齐，还原，t e 仕咖i c a c i d ，全合成 中图分类号：0 6 2 a b s t r a c t b i l u ( o 辔i l l i cc h e m i s t r y ) d i r e c t c d b y p r o d a w e im a c y c l o p c p t i d e s “i s tb r o a d l yi nn a n 雠，e s p e c i a l l yi nm a r i n es p o n g e s m a n y c y c l o p e p t i d e sw 曲l 】n i q t l es t r u c 嘁sh a v eb c c n c 训yi l a t e d t h e s ec o m p o 衄d s s h o w e da 、i d e 凇g eo fb i o l o g i c a la c t i “t i 船w k c h 幻c l u d e d 删t 啪o r ，c y t o t o x i c i 劬 a i l d 钿l t i i i l i c r o b i a la c t i o n s m j c m s c l e r d e 堋曲临h a v eb e c i li l a t e df b m 也es p o n g eo f 朋i 册叩c ，d 如册口印b yf 扎峪l c ra n dc o 一、o 幽那，w h k hd i s p i a y e dp o t e n ta n t i 矗m g a l a c t i v i d e sa g a i l l s to 柑妇扔耙讲嚣 i nt 1 1 ef i r s tc i 壤p t e ro ft h i s 也e s i s ，w ed e m o n g t r a t e do ws y n t h e s i so f 舢1 d ，a c o m p l e xc o m p 0 i l e n to fm i 啪s c l e r d e 衄l i i la 侣s 删丘d mg l u c 0 1 躺n c ，w e t u pf i v ec o n s e c u t i v cs 姗o g e i l i cc e l l 七e r so fm 椰b y 璐i n gs h a r p k 豁e p o x i d a t i o i l ， r i n go p e n i n gs c l e c t i v e l yw i 也l i t l l i 姗d i m c l l l y l c u 呻t e ，粕ds n 2r e t i o nt oi r 心0 d u c e t l l e3 一a m i n o 掣唧雏k c ys t e p s a 舭re l a b o m t c d l e 仃a 璐c - cd o u b l cb o n dv i a k o c i e i l s k i - j u l i a 陀a c t i o n ，t h ed c s i r e da m m l dl l n i tw 够o b t a i n e dv i ao r d i r y 仃柚s f b m 眦i o i l s 1 ko v e r a l ly i e l dw 勰5 4 f o r2 3l i l l e 盯s c 印s 1 na d d i t i o n ，w ea l s y n 吐峙s i z e da i 叮0 ，ac o 唧l 救c o m p o n e mo fm i c r o s c l e r d 咖l i nc du s i r 培t l l es a m e 蛐r a l c g y f u r t t 垃锄。托，d l i r i n gt h ea _ b o v es y n t l l e t i cs t l l d i e s ，w e 札f o u n d d i 岫 锄a l g 锄w a sal l f i l ia g c n tf o rr e d l l c i n ga z i d et o 瓤h ，w k c hw 勰a p p l i c a b kf o r v a r i o u sa l k y l 锄da r y la z i d 骼b c a r i n gd i 任b r e n t 矗m c t i o n a l 目0 u p s t 乩l i c i d sa 陀i m p o r t a mh 既e m c y c l i cc o m p o u n d s 也a th a v e c e n n ya t t m 曲l d ag r e a td e a lo fi l l 6 e r 髂th ：c a l 辩m a n yo fc o r r 币o u n d se x h i b i t e d 幻l p o r a mb i o l 晤c a l a c t i v i t i e s m a c r o c i d i nai sam a c r o c y c l i c 钯仃狮i ca c i dw i 也h e f b i c i d a la c t i v 时恤t i s o i a c e df o mt h cc u i t i l l eo f 肋脚托m ，d 哟丹馏 i n l es o l l dc i l a p t c ro ft h i st h c s i s ，o l | rs y n t l l e t i cs t i l d i e st 0m a c m c i d i l law e r e d i s c l l s d s t a r t e d 丘d md t y r o s i n e ，w eo b t a i 】dt h ct c 删c i d9 6l l s i n gj o 血 m 硎o n t h e 髂s e | n b i yo ft h e c o n d 丘a g m t1 0 9w 舔咖df 如m1 ，4 b i l t 卸d i o l ， 璐i n g 心，n l m 砌c “【y i a t i o n 嗽蛾i o nd e v e l o p e db yo p 廊勰a k e ys t c p c o u p l i n g o fm et e a l i l i c i d9 6w i 也1 0 9p r o v i d e dt l l ek e y 妇咖e d i a t e1 1 0a c c o r d i n gt o y b s h i i sp r o c e d u 托a f h 。r e m o v ep r o t e l c t i v eg r o u pa n ds h a r p l e 辩印o x i 蜥，w e o b t a i 丑e dt h ek c y 证b 黜措d i a 耄c1 1 3 1 t sm a c r o c y c l i z a t i t of o 吼n 砖f i n a lp r o d u 吐i si n p g r e s s l ( e yw o r d s ：c y c l o p 印t i d c s ，a m a l g a m ，心d u c e ，t c l ：删c i d s ，t o t a ls y n t h c s i s c i 船s i 矗c a t i o n ：0 6 2 论文独饿性声瞬 本谂文是我个人客导翔措擗下进行的磅巍工挥发取褥的辑究戒累。谤文孛狳 了特剐加戳标注糯致落靛地方外，不包含葵穰入或冀它撬卡簿邑经发表袋撰写过的 磺究域荣。其袍疑惑对本研究豹启发和赛徽躺赞献均b 擞论文中终了明确豹声甥 并表示了谢意。 论文使鬻授权声爨 本人完全了解复强大学有燕保留、使用学位论文的规寇，即：学械宵板保窝 遴交谂文醣复露襻- 允诲论文被套鬻裟赘窝；学捷霹鞋麓毒埝文黪全部蘸嚣势蠹 容，可以采用影印、缩印或其守复制手段僳存论文。保密的论文在解密艏遵守此 燕建。 作者签名：圣建主聋静师签名：丑篓：占麓期 沁 。毒 复旦大学理学博士论文 第一章环肽化合物m i c r 吣c l e r o d e r m i n s 的合成研究 第一节：前言 海绵化学成分研究是海洋天然产物研究中的一个热点。自1 9 5 5 年b e r l 弘跏 首次在海绵o ) 矽船打渤c ，印幻中分离到甾体和核苷类化合物以后i l 】，从海绵的不 同种属中已分离到约数百种甾体类、萜类、皂类、胆碱类、聚醚类和胡萝h 素类 等的化合物。近十几年来，系统而且有意识的去分离海绵中的环欣物质，从中得 到不少有强细胞毒性和具抗菌、抗真菌、免疫抑制等活性的肽，又进一步拓展了 海绵以至整个海洋天然产物的研究空间，形成为个新的研究领域。 作为地球上最原始的多细胞类动物，海绵出现于距今六百万年以前的寒武 纪时代，分布在自潮汐地带到水深上千米的世界各大海域中。海绵的种类繁多， 约有5 0 0 0 多种，分为钙质海绵( h o m o s c l e f o m o 币h a ) 、六星海绵( t c 戮t i n o m o 翠h a ) 和韧带海绵( c e r a c t i i l o m o 啦m ) 三大类。多数的海绵具有寿命长、不易被其它生 物捕食、不能被细菌分解等特点，这可能是海绵中存在多交的化学防御物质，导 致产生众多生理活性化合物的一个原因。另外，大多数海洋天然产物化学家认为， 海洋微生物与海绵的共生是使海绵产生多种强生理活性及化学结构新颖化合物 的又一个因素【2 j 。在对海绵肽类物质的研究中，发现海绵中的肤所含氨基酸大多 为d - 型，并常出现非常见的氨基酸，这可能也要归因于海绵与海洋微生物的共 生用。围绕共生这一闯题的研究和讨论，加之海绵环肽的独特化学结构组成，使 环肽的研究日渐活跃起来。同时，对它的研究也促进了海洋生物化学、海洋药物 学的发展。 1 1 海绵环肽的概况 1 9 8 5 年，日本学者f l l s 盹m i 等人第一次在海绵d j 舶蜘妇髓栅括中分 离到活性肽，其中的环肽d i s c o d e l l i l i n a 对于枯草杆菌( 觑f f f 嬲s “6 f 玎括) 和 奇异变形菌( p ，纰埘m f ，菇渤) 具有抑制活性f 4 】。其后，随着反相高效液相 色谱分离技术的发展，二维核磁共振谱和质谱软电离技术等先进手段的利 复旦大学理学博士论文 用，以及借助手性色谱来测定氨基酸的绝对构型等等，大大地提高了海绵环 肽从分离到化学组成、空间结构确定等的工作效率，并使少量样品的分离、 微量成分的分析以及结构鉴定得以顺利完成。 十几年来，以日本和美国为主的海洋天然产物化学家已系统分析了至少2 1 个属中的3 0 余种海绵，从中分离到的环肽化合物近百个。在这些环欣化合物中， 根据其成环时氨基酸的多寡，可以分为环二八肽和环十二肽等等。那些所研究 过的含肽海绵主要分布在太平洋和大西洋部分海域的海绵种属，尤其是北太平洋 中冲绳岛的海绵和大谣洋中的巴哈马群岛海绵。 已分离的海绵环肽大都具有很好的生理活性，特别是细胞毒活性，例如从深 海海绵三啦c d 如m 蛔p 0 批跏淞中分离到的p o l y d i s c a l i l i d c a 【5 1 ，研究发现该化合物 对人肺癌细胞a 5 4 9 有极强的细胞毒活性( i c 5 0 ，0 7 峙，i i l l ) 。在冲绳岛采集的海 绵z 抛d 船，f 口躜中分离到了一系列k e 舯锄i d e 类环肽，其中k 猢舢珊i d ce 【6 】对 于l 1 2 1 0 白血细胞( i c 5 0 ，1 6 0 陷枷) 和k b 人表皮癌细胞( i c 5 0 ，1 5 5 峙，m 1 ) 有 强细胞毒活性。除了细胞毒活性，某些海绵环肽中的抗菌活性，杀虫活性等重要 生理活性特征在也有报道。如j 嬲p a m i d e 是从日本富士和加罗林的帕劳群岛两地 采集的海绵勉妒函够中分离得到的一个环肽。研究发现n 其对于胁f f d f | 括 v 妇f 钾瑚具有灭杀作用( l c 5 0 ，4p ：p m ) 。 但是大部分有活性的海绵环肽化合物在自然界的含量有限，而且很多海洋物 种都无法适应实验室的环境另外，由于在海洋生物中普遍存在着共生的关系， 使人们很难确定某一样品的准确生物来源，以上这些都大大否定了通过人工繁殖 的途径来积累海绵环肽化合物的可能性。于是，对于这些具有显著生理活性的海 绵环肽化合物进行合成研究就显得十分重要。由于海绵环肽化合物大多结构新 颖，富含非常见氨基酸，使其合成研究工作充满挑战性因此引起了合成化学家 的浓厚兴趣。环肽化合物c y c l o t l l e o n a 血d e a 和b ( f i g i 玳1 1 ) 是在1 9 9 0 年由日 本的f u t a i l i 小组从海绵腑办硎幻蔚f p 邶鼯中分离到的。由于它们对凝血酶 ( i c 5 0 ，1 5 m ) 和一些其它的丝氨酸蛋白酶具有很强的抑制作用，因此立即引起 了广泛的注意嗍。s c h 坨i b 盱小组在1 9 9 2 年首先报道了c y c l o 也e o n a m i d eb 的全合 成，并将天然产物c ( 3 ) 和c ( 1 8 ) 位置的立体化学修正为( s ) 构型【9 】。随后， m a r y a n o 一、w i p f f 1 和s l l i o “1 2 1 等小组也陆续报道了c y c l o m e o n a i n j d e s 的全合 复旦大学理学博士论文 成。m o m l 埘面是1 9 9 2 年a n d e r s 甜1 3 l 从海绵劢e 加栉p 加删加厅d 硝中分离得到，它 是目前最强p p l 的抑制剂之一( i c 5 0 卧弋 n 射 8 7 n 8 b n 1 6 、- 如 、- 一n n 弋 n _ 、 l 一c n u ：l c n 0 抽 1 7 o t b d m sa t b o m s 8 0 1 8 b 、入，c 0 2 喇、人，c h 2 0 h 9 2 1 9 8 7 p 髓p 8 5 你e a c t i o nc o n d i 勘璐：a z i d e ( 1 0m m 0 1 ) ，6 s o d i 帆锄a l g 锄( 1 0m n l 0 1 ) i n5i i l lo f d r y m e t h a l l o l ，o ，c t o f te x c e p t f o r 2 ，1 8 ，1 9a t 之0 0 c b i s o l a t e d y i e l a 至此，我们发展出一种新的还原叠氮的方法，使用钠汞齐作为还原试剂，甲 醇作为溶剂，考察了带有不同官能团的叠氮化合物在此体系下的还原反应，取得 了较好的结果。我们发展的这个方法操作方便，反应温和，对于不同的底物具有 很强的适用性，该方法有可能在以后的有机合成中得到应用。 复旦大学理学博士论文 第二章天然产物m a c r o c i d i n ea 的合成研究 第一节：前言 1 1豫m m i ca c 埘类天然产物的概况【7 1 1 t e 咖i c i d ( 2 ，4 呵) ) 酊o l i d i n n e 2 ，4 一琥珀酰胺) 是一类非常重要杂环化合 物，该环系的共同特征就是母环是一个五员内酰胺环，4 位是羰基。只要具有这 样的结构的化合物都可以归属为r t r a m i c i d 。大部分的t e 昀m i ca c i d 化合物3 位都是乙酰化的，极少数的是4 位氧烷基化的。 r 凇r 轼hh h f i g u 代l l 尽管上世纪初就已经有t e 仃a i l l i ca c i d 的文献报道，但是这类杂环的重要性直 到上世纪六十年代才被认识到，其中个重要的原因就是许多天然产物中都含有 这个关键的结构单元，而这类天然产物往往具有非常好的生物活性和药理活性 ( 如图f i 驴m1 2 所示) 。早起得如日本学者s a s a l 【i 从& 仰幻哪馏， 脚搬d c _ j l 阳脚影船，培养液中分离得到斑鸠霉素( i l 【锄l g 锄y c i n ) 阎，该化合物具有 强的抗原生动物性，在体外具有抗阿米巴性，同时具有抗格兰氏阳性菌活性。 v e n d 盯从融，口r 缸册e q 材捃砸真菌的代谢物中分离出化合物e q u i s c t “7 3 1 ，该化合 物具有强的抗m v 性能。最近几年又有相当多的文献报道t e 乜a m i c i d 类天然 产物的分离，例如美国学者s n 曲e i 从e n d o p h 舛c 菌类中分离得到一种t c 仃a m i c i d 类化合物c r y p t o c i n ，该化合物对毋孵蹦跏胁d ，弘卯具有强的抗菌性【伽。有 趣的是，它的结构e q l l i t i n 很相近。日本化学家k o b a y a s h i 最近也报道了两种新 的t e 衄i ca c i d 类化合物m e l o p h l i 璐a 和m c l o p h l i n sb l “，它们是从海绵 朋，d j ，l i z 船删加o r 册l 中分离得到，对于肿瘤细胞n m 3 t 3 具有强的细胞毒活 复旦大学理学博士论文 性。由于篇幅关系，在这里一些最新的t c 衄n i c i d 类天然产物的分离不再一一 举例。 可以这么说，几乎所有被发现的t e 昀m i ca c i d 类天然产物都具有很好的生理 活性，因此有机化学家对此类化合物的合成产生了浓厚的兴趣，像i k a 邢g a m y c i n 一经分离，立即很多化学家就开展它的合成工作，其中美国的b o e c k 衄眦教授盯6 j 和p 硼u e t t e 教授唧几乎同时完成该天然产物的全合成。另外由于该类天然产物在 自然界广泛存在，而且往往结构都非常复杂，所以对于当前的有机合成化学家来 说，它们的合成依然是一个挑战。 c r y p t o c i n h e a u i s 酣n 一球洳一聊她 一亡水洳一也产叶她 m e b d h r 曙8 f i g l l m l 2 、 1 2 - i h 腿m i ca c 谴类天然产物的结构类型和特点 t e 仃a m i ca c i d 类化合物的结构不同于其他化合物，最显著的特点就是由于环 的高度共轭，所以通常t e 昀m j c 解i d 表现出它的烯醇式结构，而不是对应的酮式 结构。令人惊讶得是，直到1 9 7 2 年，t e 曲m i c 邪i d 的才被合成出来，经研究发 现在水中它的p k a 大约为6 4 ，呈现弱酸性。通过它的固态红外光谱发现，存在 明显的n h 吸收( 3 2 3 0 c m d ) ，内酰胺的羰基吸收( 1 6 9 6c m 1 ) ，羰基吸收( 1 7 8 2 c m 1 ) ，而如果在水溶液中，会有强的紫外吸收( x m a ) 【2 6 0 n m ) ，这些现象说明化 合物8 9 在固态的时候还是以酮式结构为主的，而在水溶液则是存在烯醇式异构 复旦大学理学博士论文 体( 7 s 】。但是如果3 位带有乙酰基，比如化合物如，情况又有不同了。它的酸性 将大大增强，p h 大约在3 0 3 5 之间；核磁共振上表现出烯醇化异构体：紫外吸 收非常特征，由于烯醇式的存在，抽1 戤出现红移的现象，从抽i 戤2 2 0 衄，2 7 7 姗 位移到2 4 0 啦，2 7 9 她j 7 9 l 。理论上化合物蛐存在四种互变异构体9 0 a 、9 、 帅c 、知d 。其中帅a 和9 0 b 、9 0 c 和9 岫之间可以迅速转换，质子通过分子内的 氢键进行交换。而帅a 、9 嘶对9 0 c 、如d 的转换非常慢，因为这里需要乙酰基进 行翻转。前者的转换由于太快n m r 难以检测，而后者的转化可以通过n m r 检 测，因此这是一个动态的平衡，s t e y n 和w j s s e l s 最先通过1 h n r 和1 3 cn m r 对其互变异构进行了系统的分析，认为麟。吲i o l9 0 d 是主要的异构体，给出了大 致的比例9 妇：如b ：9 0 c ：蛐d = 5 ：1 5 ：o ：8 0 【舯】；后来他们又通过类似物的晶 体x 衍射证实了这个现象【s l 】。因此3 位乙酰化t e 眦i ca c i d 类化舍物一般都是 写成e x o o l 形式。 o s l o w b 喇m 驰 s d i e m e l 1 与其他类型的天然产物相比，h 仃a i n i ca c i d 类天然产物有着其自身的结构特 点，就目前已经分离出来的所有天然t e 昀m i c i d ，通用的归属主要把它们分为 四大类，下面我们通过举一些例子做一些简单的介绍。 令 钟 么 v h 复旦大学理学博士论文 1 2 1 乙酰型1 e t m i ca c 谴 t e t r a m j ca c i d 的3 位仅仅是普通乙酰基的天然产物。如1 缸u a n i c a c i d ，和 洳c y c l o p i a z o n i c i d 。 t e l n u a n i ca c 砌嘲a _ c y d o p i 础i ca c i d 3 l f i 鲫他1 3 1 2 2 二烯酰基t e t 随m i ca c m t e t r a m i ca c i d 的3 位不是普通的乙酰基，遥常还有一个共轭二烯存在的天 然产物。如f i 印聆1 4 所示。 h d h f i g l l 代1 4 1 2 3多烯酰基t e t 腿m i ca c i d t e 柏i n i ca c i d 的3 位是带有共轭多烯的乙酰基的天然产物。如f i g i i 托1 5 所示。 f u i i g o b l na 【8 嘲 f i g u 托1 5 1 2 4 n 一乙酰一4 一甲氧基一3 一吡咯啉一2 一酮 3 9 转牛、砭。蘑 复旦大学理学博士论文 不同于上面三种，t e 姗吼i c i d 氮上被乙酰化，而4 位的氧被甲醚化的天 然产物。如f i 伊增1 6 所示。 f i g i i 托1 6 1 31 n n m i ca c i d 类天然产物m a c m c i d i na 的介绍 2 0 0 3 年g 栅l p n e r 从一种叫做加拿大蓟的植物上分离出朋d 挣蝴蝴s f o m d ， 其中被研究的加拿大蓟已经染病，叶子上呈现白色和黄色的斑点。接着g r a u p n e r 在腑研口删l 删细舢培养液中的代谢物分离得到两个天然产物，命名为 m a 啪c i d i n a 和m c i d i n b 【删，并通过各种谱学手段确定了它们的结构。其结 构如图所示。 9 1 ：m a c r o c i d j nar 军h 9 2 ：m a c r o c i d i nbr 皇0 h f i 印弛1 7 该分子属于环状乙酰型t e t r a m i c i d ，是目前发现的第一个含有酪氨酸结构 单元的t e 仃a i n i c i d 类天然产物，分子中除了有正常的t e t r a 哪i ca c i d 五员小环， 复旦大学理学博士论文 一个环氧，还有一个十八员的大环芳香醚，其中m a 咖i d j n a 环上有四个手性中 心，m 躺c i d i l lb 有五个手性中心。由于分离的量特别少，作者仅仅通过 m a c f o c i d 遗a 的单晶x 衍射确定了它的相对构型，而m 嬲o c i d i nb 在1 3 位多了 一个手性中心，因为偶合常数很小，他认为1 2 h 和1 3 h 有可能处于同侧。 另外g m u p n e r 对它们的生理活性进行了测试，发现对阔叶烟草类植物具有 很强的病理活性，而对一般的草本植物没有显著的作用。具体的测试结果如表所 示。作者还发现在对向日葵的实验中发现，1 4 天后向日葵叶子的胚轴下垂，上 面出现白色的斑点，叶子面积变小。因此这类新的t e 咖i ca c i d 化合物具有很强 的除草活性，同时也为除草活性化合物的设计提供了一个模板。 t a b l e h e f b i c i 蹦a c t i v i 母 o fm a c r o c i d i i l st c s t e d p o s t e i 舭e g r e e b o u s e g r o w nw & d s t ci nk g ，l l e c t a ) c 伽p o 吼d n n ch e l a nl p o h e彳p e 尉e c h c g m a c r o c i d i na35 06 5oo m a c r o c i d i nb15 02 0o0 从上面的介绍中，可以看出m r o c i d 证b 具有有趣的生理活性，再加上 分子的结构的特殊性，具有环状乙酰型t e 仃a l i c i d 结构。所以一经报道以后， 就引起化学家的兴趣，g l 觞g o w 大学的h m 教授在2 0 0 4 年舭比胁d r 印中撰文 把它们列为最近分离的热门分子嗍。目前国际上开展m a c r o c i d 缸的合成工作只 有美国的c o l o m d o 大学的p 蛐l i p s 小组，但是据报道他们没有能完成它的全合成。 由于我们小组在以氨基酸作为手性砌块为基础合成了很多复杂的天然产物， 考虑到该分子中含有酪氨酸结构单元，另外目前国际上对于t e 昀m i c i d 类天然 产物的合成研究还是相对甚少，加上m a c r o c i d i n 独特的生理活性，因此我们对 此产生了浓厚的兴趣，希望对其中的m a c r o c i d i n a 的合成进行一些研究。这也是 我博士论文中第二个主要的工作。 复旦大学理学博士论文 第二节：m a c m c i d i na 的合成研究 2 1m 北m d d i na 的反合成分析 由于g i a i i p 地r 并没有确定m 嬲佻i d i i la 的绝对构型，所以我们在合成过程 中只能选择其中的一种构型作为假定目标，同时希望通过对m a i d i n ea 的全 合成来确定其绝对构型。我们假定的构型如图所示( f i 驴r e 2 1 ) ，其中7 位为r 构型，1 2 位为s 构型，1 6 ，1 7 位为( r ，r ) 构型。 4 f i 弘弛2 l 确立好我们的目标分子的立体结构后，我们再对这个分子的切断进行系统的 分析，m a c r o c i d i n a 作为一个大环芳醚，和环肽化合物的全合成类似，如何关环 在合成策略上非常重要，往往决定整个合成能否成功的重要因素。对大环失误的 切断，往往导致合成事倍功半。 我们想既然m 跏c i d i na 分子中存在酪氮酸结构单元，首先能否从0 1 c 1 8 切断? 因为同时产生出一个酚羟基和醇羟基，这样可以通过分子内的m i t s u n o b u 反应进行大环化，这是该分子全合成中一个关键反应。而从o l - c 1 0 正好是酪氨 酸衍生出来的简单t e t r a m i c a c m 结构，它可以从酪氨酸经过几步化学转换得到； 这样大环中另外一处切断很明显就是从c 1 0 c l1 之间，这里涉及到t e 胁i ca c i d 3 位的乙酰化反应，也是我们合成中一个关键反应。最后就是c 1 1 - c 1 8 韵合成， 其中环氧的可以采取s h a r p l s 不对称环氧化来构筑，而s h a r p l e s s 不对称环氧化 的前提必须要引入烯丙醇结构。最后1 2 位的甲基可以通过不对称烷基化反应来 引入，我们准备通过手性辅基参与的不对称烷基化反应。具体的反合成分析如下 图所示( s c h e m e 2 1 ) 。 复旦大学理学博士论文 i n t 旧m o l e c u i a rm i t s u n o b u c = = = = = = = = = = = ：， 撼 同 i p g o 、， - + a c y i a t i o no f d 3o r t e t r a m j ca c i d 亡= ：= = ：= = = = ：j x 髫n r s c h e m e2 1r 咖s y n t l l e t i ca n a l y s i so f m 啪c i d i na 2 20 1 c l o 片段的合成 作为m a c r o c i 也a 分子中独特的酪氨酸结构单元的合成，当然要充分利用现 有的手性源，所以我们首先用商品化的d 构型的酪氨酸，在三乙胺的作用下和 o c ) 2 0 反应生成n b o c m9 3 ，接着用t b s 保护酚羟基得到化合物9 4 【9 1 】。在 t b s 保护酚酚羟基反应中，会有少量的羧基也被保护的副产物，不过该副产物在 弱碱k 2 c 0 3 的水溶液中下很容易水解成9 4 ( 如图s c h e m e 2 2 所示) 。霞 。且彳o n工勺，呻 p i 盯 k 复旦大学理学博士论文 y r ( b o c ) 2 0 ，e t 3 n h 2 0 ，d i o 船n e s c h e m e2 2 拿到化合物9 4 后，下一步就是要把它转换成r 垃锄i c i d 。1 9 8 7 年法国的 j 伽i i n 小组报道嗽l ，可以通过m 保护的氨基酸在m c f ( 氯甲酸异丙烯酯) 作用 下和m e l d n l m sa c i d 缩合，随后热解可以方便地生成n - 保护的t e 仃a m i ca c i d ，在 这里作者认为d c f 的使用是必需的，换成普通的d c c ，则使反应收率大大降低。 但是由于m c f 非常昂贵，所以后来美国的j o u n i e 小组专门对这个反应中的缩合 试剂进行了筛选，希望能找到更好的缩合试剂【9 3 】；但研究的结果表明d c c 依旧 不适合这个反应。 r r 卜c o o h h n + b 骀 s c h e m e2 3 后来我们实验室的马靖原博士重新检查了j o l 血反应，他发现用d c c 作为 缩合试剂，点板检测，反应现象很好，是不是因为中间体9 5 在后处理的过程中 变坏掉了? j o u i i n 反应的后处理往往需要用弱酸k h s 0 4 洗去原料中的d m a p ，所 以马靖原在进行这个操作的时候，用大量冷的乙酸乙酯稀释反应混合物，再用冷 的k h s 0 4 去洗，避免蝤接触更多的酸，防止它的降解。经过这样的小小改变， 果然以较高的收率生成n 保护的t e 嘶i c i d 【舛】。 在这里，我们依旧采用这个方法。以d c c 为缩合试剂，被保护的酪氨酸化 合物9 4 与m e l d m 咀sa c i d 缩合，以7 0 的收率顺利得到o l - c l o 片段化合物( 如 图s c h 锄e 2 4 所示) 。 复旦大学理学博士论文 n h b o c 1 d c c ，d m a p ， m e i d r u m 。sa c 耐 2 m e o h r e 啊u x 7 0 s c h e m e2 4 拿到化合物9 6 后，我们在1 hn m r 测试中发现一个有趣的现象，如果使用 c d 3 c l 作为溶剂，9 6 呈现的完全是酮式结构，而如果使用c d 3 s o c d 3 作为溶剂， 9 6 呈现的却完全是烯醇式结构。 2 3c n 七1 8 片段的合成 c 1 1 c 1 8 片断中含有一个手性环氧，假定的构型是( r ，r ) 。按照我们的想法 需要通过s l 卿l e 鼹不对称环氧化来构筑，所以实际上要合成的是一个烯丙醇片 断。我们以l ，4 - 丁二醇为起始原料，选择性用t b s 进行单保护，得到化合物 9 7 ，接着利用s w 椭氧化【9 5 】把其氧化成相应的醛9 8 。 t b s c l ，e t 3 n h o 、八o h 监；! l h o o t b s 7 5 们 s w e m 删 q p 、，伽s 9 5 s c h e m e2 5 、 为了引入烯丙酵结构，我们可以采用前文合成a m m t i 中相同的方法，通 过h 0 m 盯反应，在氢化钠的作用下直接与二乙氧基磷酰乙酸乙酯反应得到伍， 不饱和酯9 9 ，其中双键是全反式。接着化合物9 9 通过d m a l - h 还原顺利地以 9 5 的收率生成烯丙醇1 0 0 。化合物9 9 也可以用l i a l h 4 和舢c 1 3 的混合物进行 还原，但是不好控制反应，容易生成双键也被还原的产物( 如图s c h 伽e2 6 所 示) 。 o名no n 上 ，b眠f 鲫、产9 m 矿一 复旦大学理学博士论文 。瓷， 、，、o t b sn a h 器既劬c h 2 c 0 2 昏 蛐94 、a t b s h o 、i 佃亭 s c h e m e2 。6 得到烯丙醇1 0 0 后就可以通过s h a r p l 髑不对称环氧化引入手性环氧。但是 考虑到后面反应的复杂性，生成的环氧会被打开，所以我们决定暂时不引入环氧， 而是到了最后阶段才进行不对称环氧化反应。接下来的我们要做褥就是弓i 入1 2 位的手性甲基，按照前文所设想得采用不对称的烷基化反应策略。 首先要把l 转换成烷基化试莉。第一步化合物1 的羟基要选择一个合适 的保护基，我们选择用t r 来保护，因为t r 不仅有荧光基团，为后面的反应检测 提供了方便，另外t r 可以很温和的脱除，在一般碱性条件下可以稳定存在。化 合物9 7 在吡啶中，d m a p 催化下和1 硷l 反应，顺利地得到化合物1 0 l 。接着在 砥l a f 的作用下，以l o o 的收率得到醇1 0 2 。 1 c i d m a p 9 0 厂、 o t 陷 、o 。 1 0 1 t b a f t h f 1 0 0 s c h e m e 2 7 接着醇1 0 2 用m s c l 活化得到甲磺酸酯l 帕，化合物1 0 3 不经纯化直接在丙 酮里和碘化钠反应，以两步8 7 的收率生成碘化物i 舛。这样我们对化合物l 加、厂v 、0 h 孕l ，巾r 、m s 竺型生r 一 加。，帜百万一加l 们忌砷j ，：。 s d i 哪e 2 8 莓 复旦大学理学博士论文 经过几步官能团转换为后面的不对称烷基化做好了准备。 羰基化合物不对称烷基化反应是有机合成上一类非常重要的反应，目前应用 比较多就是利用酮或者酸结合手性辅基形成手性亚胺，酰亚胺，酰胺，磺内酰胺 等等，手性辅基在烷基化反应后可以通过水解或还原裂解而脱除。例如著名的 e 培试剂( f i 酗r e 2 2 ) 就被广泛地应用于不对称烷基化反应嗍。 1 0 5 f i 印m 2 2 刚开始，我们也想采用e v 姐s 不对称烷基化反应，但是在实际的操作过程中， e v a 璐酰胺在b l l l i 作用下拔氢，与碘化物1 0 4 的反应，烷基化产物的收率很低， 也许是因为碘化物l 明体积太大的缘故。所以不得不想其他的方法。查阅文献后， 我们发现，1 9 8 9 年，日内瓦大学的o p p o l 搬发展了一条采用手性樟脑磺酰胺为 辅基参与的不对称烷基化反应【9 7 1 ，由于手性樟脑磺内酰胺( f i 弘r e 2 3 ) 的刚性 很强，该反应在绝大多数的卤化物上都取得了很好的反应收率和很高的如值。 和e v a 璐试剂类似，反应完了可以通过水解或还原裂解而脱除手性辅基。 o 王l c h 2 r 1 0 7 f i g l i 代2 3 而化合物1 0 7 可以通过手性樟脑磺酰胺与酰氯作用生成，我们这里需要的是 丙酰氯衍生的手性樟脑磺内酰胺，在查阅文献中，我们发现n i c o l u 在合成 e m i l o 中也曾使用同样的手性樟脑磺内酰胺进行o p p o l z c r 不对称烷基化反应 来建立8 位甲基的手性【9 8 l 。我们在这里同样采用这样的方法，化合物1 0 7 在 n 籼s 作用下与碘化物1 0 4 反应顺利地得到烷基化产物1 0 8 ，接着通过碱性水 解，脱除手性辅基生成化合物l 的，完成了c 1 1 c 1 8 片段的合成( 如图s c h e m e2 9 所示) 。 。众懈 o 儿 r 。6 。从 毒吼 复旦大学理学博士论文 yo 赴n b s 0 2 1 0 7 l d h ，h 2 0 2 型型塑2 q 1 0 0 n a h m d s ，1 0 4 t h f 1 0 8 1 s c h e m e2 9 2 4m a c m c i d i na 的合成 作为3 位乙酰化的t e 咖i ca c i d 天然产物的合成，目前被引用最为广泛的 种方法就是l a c e y sm o d i 丘e dd i e d 锄a 越环化嗍。该方法最初是用洳氨基酸酯和 双烯酮缩合生成n 乙酰乙酰氨基酸酯，然后在n a o m e 作用下发生d i c c k m 嘲环 化得到3 位乙酰化的t e 扛曰m i ca c i d ，但是该方法最大的缺陷就是会导致5 位( 当 5 位是不对称c 的时候) 出现部分消旋化。后来l e y 发现如果在低温下，控制反 应时间，在其他碱如t b a f ，k o l b u 等作用下可以制得光学纯的3 位乙酰化 r 岫m i ca c “1 0 0 1 。 斟冷一璐h s c h e m e2 1 0 除了上面的方法，能否直接用t c 仃a m i ca c i d 进行3 位乙酰化昵? 早期的文献 报道如果t e 们i n i ca c i d 在碱催化下直接乙酰化( 类似于1 ，3 二羰基化合物) 主 要生成是4 位氧乙酰化的产物f 1 0 1 l 。后来英国的j o n c s 报道了一种酸催化的方法 【l 叼，t e 妇m i ca c i d 以路易斯酸b f 3 e t 2 0 为溶剂，在加热的情况下与酰氯反应， 随后醇解，可以以较高的收率得到3 位乙酰化的产物。不过考虑到反应条件的剧 烈性，该方法应用于天然产物的合成显然不是很适合。 在查阅文献过程中，我们发现日本的y o s b i i 曾经报道了一种非常温和合成3 位乙酰化的t e 仃a m i c 扯i d 的方法【1 0 3 】，他们直接用t e t r a i n i c i d 与羧酸在d c c 条 ： 复旦大学理学博士论文 件下缩合生成4 位氧乙酰化的产物，然后在三乙胺的下发生酰基迁移反应得到3 位乙酰化的产物。 r ，c o o h d c c d m a p c h