（有机化学专业论文）利奈唑酮及其类似物的合成研究.pdf

西北大学硕士学位论文 中文摘要 摘要 利奈唑酮是一种新型嗯唑烷酮类抗蓖药物，其结构新颖、作用机制独特，无交叉 耐药性。对革兰氏阳性菌具有很好的抗菌作用。本文采用两条不同的合成路线合成出 了利奈唑酮及其2 个类似物，并用i r 、1 hn m r 、1 3 cn m r 和m s 进行了表征。 路线一采用苯甲醛作保护剂，使s 环氧氯丙烷氨解、酸化生成s 1 氨基3 氯2 丙 醇盐酸盐，然后经乙酰化反应后，生成中间体( s ) - - 2 乙酰氧基3 氯丙基】乙酰胺，再 用- ( 3 氟4 吗啉苯基) 氨基甲酸苄酯和中间体在催化剂叔丁醇锂存在下2 5 反应生成 利奈唑酮，总产率达到4 3 。6 。通过正交实验对该方法嗯唑烷酮环形成反应的条件进行 了优化。 路线二使s 1 氨基3 氯2 丙醇盐酸盐酰化后，进行脱氯反应，生成中间体s 3 乙 酰胺基1 ，2 环氧丙烷，然后中间体再和- ( 3 氟4 吗啉苯基) 氨基甲酸乙酯反应生成利奈 唑酮。文献报道该步反应要在7 8 进行，我们对其进行适当的改进，避免了采用低温 条件下合成嗯唑烷酮环，用二丁基二月桂酸锡作为催化剂，使s 3 乙酰胺基一1 ，2 - 环氧丙 烷和( 3 氟4 吗啉苯基) 氨基甲酸乙酯在1 5 0 1 6 0 反应合成利奈唑酮，产率：6 5 7 0 。并根据实验结果，提出用该催化剂合成利奈唑酮的反应机理。 在s 3 乙酰胺基1 ，2 环氧丙烷的合成中，对脱氯剂的选择我们做了筛选实验，证明 用有机碱叔丁醇钠脱氯，可以保证反应物的空间构型保持不变，能够顺利生成目标产 物。 关键词：利奈唑酮，嗯唑烷酮，抗菌，合成，催化剂 a b s t r a c t l i n e z 0 1 i di san e w t y p eo fo x a z o l i d i n o n ea i l t i b a c t e r i a la g e n tw i t han o v e ls t r u c t u r ea n da u 1 1 i q u ee 虢c tm e c h a n i s m ，a n d 淅t h o u tt h ec h a r a c t e ro fc r o s sd r u g r e s i s t a n t na l s oh a sa g o o da i l t i b a c t e r i a le a e c tt 0 铲a m - p o s i t i v eb 8 。t e r i a l r 、od i 任e r e n tm e t h o d su s e di ns - t h e s i s o fl i n e z o l i da n di t sa n a l o g o u s t h ep r o d u c t s 、v e r ec h a r a c t e z e db yi r ，1 h n m r 、1 3 cn m r a n dm s t e c l l l l i q u e s b e z a l d e h y d ew a su s e d a sp r o t e c t i v e a g e n ti n f i r s tm e m o d s e p i c h l o e o h y d 血、张s 姗i n a t e da n da c i d u l a t e dt 0g i v e ( 2 s ) 1 一a m i n o 一3 c h l o r 0 p r o p a n 0 1s a l t s t h ea c e t y l a t i o no f ( 2 s ) 一1 一a m i n o 一3 一c h l o r 0 - p r o p a n o lb y a c e t i c a r d l y d r i d ep r o d u c e d t h ei n t e 蛐e d i a t e ( s ) - n 一 2 ( a c e t y l o x y ) 一3 - c h l o r o p r o p y l a c e t a m i d e a n dm e n a t2 0o c ，i nt h ep r e s e n c eo f l i t h i 眦 x 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。 本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研 究所等机构将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库或其它 相关数据库。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名： 1 至、兰主指导教师签名： 2 矿杉年乡月乡日。莎年彳月日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而 使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 矗：妒 坦鸟斗 劫俨参月多日 西北大学硕士学位论文 第一章总论 第一章总论 1 9 2 9 年f l e m i n g 报道污染葡萄球菌培养平皿上有拮抗和溶解球菌菌落的现象， 并将这一抗菌物质称为青霉素( p e n i c i l l i n ) 。1 9 4 0 年f i o r e y 和c h a i n 重新对f i e m i n g 培养液进行研究，提炼出青霉素。并用其粗品对小鼠进行化学治疗试验，获得了惊 人的成功。经过大量的研究工作，筛选出高产菌株，把表面培养改成深层发酵，实 现了青霉素工业化生产，大量提供临床应用，挽救了很多人的生命，开创了抗菌药 的新纪元。 在此后的几十年中，人们不断地从微生物次级代谢物产物中找到众多有效抗生 素，并对其结构进行修饰。如由青霉素出发经结构修饰获得了耐酸可口服的丙匹西 林、耐青霉素酶的甲氧西林、氯唑西林；四环素、林可霉素、利福霉素等的结构修 饰物多西环素、米诺环素、克林霉素、利福平等都大大改善了原抗生素的抗菌与药 物动力学性能。但是，近年来，由于抗生素的大量使用甚至是滥用，使细菌的耐药 性问题日益严重。例如：耐甲氧西林金葡菌( m r s a ) ；耐甲氧西林表皮葡萄球菌 ( m r s e ) 【1 2 】：耐青霉素肺炎链球菌( p r s p ) ；特别是耐万古霉素的肠球菌( v i 迎) 【3 - 7 】的出现；使得被医学界认为是治疗革兰氏阳性菌的最后防线的万古霉素显得药效 微弱【8 】。给临床治疗造成了很大的困难。因此，开发具有新化学结构、抗耐药性强 的抗菌药成为药物化学家的重要课题。 嗯唑烷酮类化合物作为一类新型的抗菌剂，越来越受到科学家们的重视。1 9 7 8 年美国u p j o h n 公司合成了s 6 1 2 3 ( 1 ) ，并报道它对某些病原体有活性。同年又合成了 两个嗯唑烷酮类化合物d u p 7 2 1 ( 2 ) 和d u p l 0 5 ( 3 ) ，它是化学全合成的并且具有抗菌活 性的嗯唑烷酮类化合物【9 1 。发现其对金黄色葡萄球菌、p 溶血性链球菌、表皮葡萄球 菌、肠球菌等革兰氏阳性菌有活性。虽然遗憾的是因表现对小白鼠致命的毒性在随后 的第一阶段临床试验中被u p i o l u l 公司停止【l q 。但是它却为开发新的嗯唑烷酮类抗菌 剂奠定了基础。 归龟。h h 。k 执 d u p7 2 1 ( 2 ) h ，岔；j 丫 0 垦拿兰岔暑雾翁对邑兰嚣三 一 一 一 n o o口 一 峙 蚋 n noo一 宴9卜 一口一一一一“nnh“一 一d ，一y “一 专毒忒忒；：忒奇忒式专忒 忒忒皂奇三奇 忒忒 寸寸nn_一n寸nn 寸nnn ：寸= 寸 nn 拿；喜毫喜蕊蕊釜 蕊堇辜妻喜蕊曼 寄：o 岔22窨o8 岔翁对 g 害a 占= 。守 善辜熹呈、墨噎慕轰慕慕皇 基妻妻詈量弩 n _ 一 ；至毫专喜至圣 喜莘萎萋姜喜蕊呈 葛蕊拿蕊喜蕊蕊喜忒忒忒 专忒奇忒忒忒 ； 羔拿s吾墓 一vn l in 要里孝= 孝 竺秀。 里o r 亍 含2 尊墨 8g8 n 也一 nh 、 纂卷埴穴廿纂翟v迥露索轷靼旦至廿摧 ( o i 一n 。1 ) i一o n一邑n ( o 矛一寸(0i一 。号h ( o 孑 (6z一寸 。署 一口一口孑心一兰落 一。署乙i (0i一崎【 一n一葛一口辛岣邑葛 噬通箭摧晕器 噗扭套鼎豫葵辎粗套粼离篷噬通匾肼粗岖濑妊爆蒸 趟罐球掣乎 粗枣目磐餐鳝组婆壕卅基居辎褂钆坦黹摧枯o。u 坦酱犁如瑟褂 漓簧撂赳髻甚li雾酒鸶餐送g搴通鸶曝隧人)酒嚣龌送一g人)酒酱整糕人)通首餐蒜 ds匣d)翘蜇摧粼餐 dsd)酒赞捃粼量 山幺芝一通嚣婚牾谜擗一叫芝v涵鸶婶雅谜群 = 0 h -p l l2 一 h q笋 o 一一 o i f 咱 c 一罨 西北大学硕士学位论文 第一章总论 除了对- ( 3 氟- 4 一吗啉苯基) 氨基甲酸苄酯的合成方法进行了必要的改进，我们 对乙酸酯法的主体反应没有进行修改，但对反应条件进行了必要的优化。对于环氧 法的前三步反应保留了文献的反应条件，对最后两步关键反应进行了研究。 d n 又嚣k 熹嘉1 r 殄n 西v s c h e m e1 7 在脱氯环氧化反应，选择不同的碱性化合物作为脱氯剂，在提高产率的同时， 也要保持化合物构型不变。在嗯唑烷酮环形成反应，采用有机锡化合物作为催化剂， 在1 5 0o c 左右成环，避免了文献报导的7 8 0 c 苛刻条件。 1 6 本课题的研究内容 本着原料价格低廉、合成路线简便、操作安全等原则，采用汇聚合成法，用中 间体环氧衍生物和氮取代氨基甲酸酯一步合成目标化合物。避免了采用线性合成法 反应步骤多、试剂消耗量大、产率低等弊端。并根据嗯唑烷酮类化合物抗菌剂的构 效关系，设计并合成了2 个可能具有抗菌活性的利奈唑酮类似物。其中主要进行了 以下研究工作： ( 1 )3 氟4 吗啉基硝基苯及其类似物的合成 ( 2 )3 氟4 吗啉基苯胺及其类似物的合成 ( 3 )- ( 3 氟一4 吗啉苯基) 氨基甲酸苄酯及其类似物的合成 ( 4 )s 1 氨基3 氯2 丙醇盐酸盐的合成 ( 5 ) ( s ) - 【2 一乙酰氧基一3 一氯丙基】乙酰胺的合成 ( 6 )乙酸酯法合成利奈唑酮反应条件的优化 ( 7 ) s 3 乙酰胺基1 ，2 环氧丙烷的合成 ( 8 )环氧法合成利奈唑酮 ( 9 )合成利奈唑酮类似物 西北大学硕士学位论文 第一章总论 j ，d 甜，z 口，q 厂娩旃c 拥口7c 五p 朋括，2 0 0 3 ，4 6 ：2 8 4 - 3 0 2 【19 】g r e g o r ywa ，b r i t t e l l idr ，w a n gc l j ，甜口f a m i b a c t e r i a l ss y n t h e s i sa 1 1 d s t r u c t u “ l c t i v i t y s t u d i e so f3 一a r y l - 2 - o x o o x a z o l i d i n e s 【j 】。，r d z 矿w 口，q 厂胁疡c i 门口z c 抛珑括缈，19 8 9 ，3 2 ( 8 ) ：l6 7 3 2 0 】张琪，刘克良新嗯唑烷酮类化合物的研究进展 j 】乒厚新方案，赢2 0 0 3 ， l3 ( 9 ) ：7 8 4 7 8 9 【21 s e m e c ip ，c a s p a n im ，r i p a m o n t i ，甜以s n h e s i sa n da n t i m i c r o b i a la c t i v i 够o f o x a z 0 1 i d i n - 2 一o n e sa i l dr e l a t e dh e t e r o c y c l e s j 】，c 加m 勋cn ，后切乃口甩j ，19 9 4 ， l6 ( 8 ) ：2 3 4 5 2 2 】 h e s t e rjb 0 x a z o l i d i n o n et h i o 锄i d e sw i t h 锄i d es u b s t i t u e n t p 】w 0 ：0 1 5 8 8 8 5 2 0 01 0 8 2 0 2 3 】 k i mhyl e ejs ，c h ajh ，吖以s y n t h e s i sa n di nv i t r oa c t i v 时o fn e w m e t h y l e n e p i p e r i d i n y l a n dm e t h y l e n e p y r r o l i d i n y lo x a z 0 1 i d i n o n ea n t i m i c r o b i a l a g e n t s 【j b 面d 厂铅曰，2 七& a 在历c 加口，c 厅p 所西，砂三p 舰船，2 0 0 3 ，13 ( 13 ) ：2 2 2 7 - 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o x a z o l i d i n 5 ”m e t h y l 一3 一s u b s t i t m e d t x 西北大学硕士学位论文第二章实验部分 2 1 仪器与试剂 2 1 1 仪器 第二章实验部分 熔点仪：上海易测仪器设备有限公司产w r s 1 b 数字熔点仪；元素分析仪：德国 v a r i o e l i i i ；气质联用仪：美国恨i a n3 8 0 0 型( g c ：c p 3 8 0 0 ，m s ：s a n l m2 2 0 0 ) ； 傅立叶红外光谱仪：德国布鲁克公司e q u i n o x 5 5 型( k b r 压片) ；核磁共振仪： v a r i a ni n o v a 4 0 0 m h z 超导核磁共振仪。 2 1 2 试剂 苯甲醛，分析纯，天津登丰化学品有限公司；环氧氯丙烷，分析纯，天津市化 学试剂一厂；n ，n 二甲基甲酰胺，分析纯，成都市科龙化工试剂厂；三乙胺，乙 酸乙酯，分析纯，天津市巴斯夫化工有限公司；无水乙醇，分析纯，西安三浦精细 化工厂；乙酸酐，分析纯，成都市联合化工试剂研究所：甲苯，分析纯，成都市科 龙化工试剂厂；石油醚( 6 0 9 0 ) ，分析纯，天津市化学试剂六厂；二丁基二月桂酸 锡，化学纯，上海三浦化工有限公司；浓盐酸、浓氨水、氢氧化钙，化学纯，西安 化学试剂厂；氮取代氨基甲酸乙酯，自制；1 ，2 二氟4 硝基苯，北京卡乐瑞化工有 限公司；吗啉，天津市福辰化学试剂厂；无水硫酸镁，丙酮，天津市富宇精细化工 有限公司；冰醋酸，成都市科龙化工试剂厂；还原铁粉，水合肼，西安化学试剂厂； 1 ，4 二氧六环，分析纯，天津市津宇精细化工有限公司；碳酸氢钠，广东汕头市西 陇化工厂；n 甲基哌嗪，上海吴化化工有限公司；氯甲酸苄酯，工业品，江苏嘉隆 化工有限公司；六氢吡啶，分析纯，天津市光复精细化工研究所；二氯甲烷，天津 市瑞金特化学品有限公司；四氢呋喃，三氯化铁，化学纯，国药集团化学试剂有限 公司；s 环氧氯丙烷，上海嘉辰化工有限公司；甲醇，分析纯，西安市雁塔化学试 剂厂；叔丁醇锂，上海中锂实业有限公司：氯化铵，化学纯，西安试剂厂；柱层析 硅胶2 0 0 目，薄层层析硅胶，g f 2 5 4 ，化学纯，青岛海洋化工有限公司。 西北大学硕士学位论文第二章实验部分 2 2目标产物的合成方法 2 2 13 氟4 吗啉基硝基苯的合成 ( 1 ) 反应方程式 p 2 + h o e t 3 n s c h e m e2 1 f 丫丫2 r v 入 o ( 2 ) 合成方法 在装有电磁搅拌的1 0 0m l 三口瓶中，加入2 2m l 乙酸乙酯，吗啉3 8m l ( 0 0 4 4m 0 1 ) ， 三乙胺6 2m l ( 0 4 3 1 m 0 1 ) ，室温下搅拌，缓慢滴加1 ，2 二氟4 硝基苯4 4m l ( 0 0 4 0m 0 1 ) ， 搅拌7 2h ，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得黄色 固体，丙酮水重结晶，得黄色片状晶体8 5 5g ，烘干。 2 2 23 氟4 吗啉基苯胺的合成 ( 1 ) 反应方程式 萨2 警萨州2 ( 2 ) 合成方法 在装有电磁搅拌、冷凝管、温度计的1 0 0m l 三口瓶中，加入3 - 氟4 吗啉基硝基 苯1 3 1g ( 5 8 0m m 0 1 ) ，2 0m l1 ，4 二氧六环，加热，搅拌，使其全部溶解，加入0 1 5 g 三氯化铁和0 1 5g 活性炭，在8 0 ，缓慢滴加水合肼4 0m l ，滴加完毕，再搅拌3 h ，趁热抽滤，浓缩滤液至有固体析出，置于室温下慢慢冷却，有白色粒状晶体生成， 抽滤，在4 0 5 0 烘干。 西北大学硕士学位论文第二章实验部分 在装有电磁搅拌、温度计的1 0 0m l 三口瓶中，加入- ( 3 氟4 吗啉苯基) 氨基甲 酸苄酯1 3 6g ( 4 1m m 0 1 ) ，再加入d m f2 4m l ，甲醇0 3 4m l ( 8 2m m 0 1 ) ，2 0 时氮气 保护下滴加0 9 9g ( 1 2 3i 姗0 1 ) 叔丁醇锂的四氢呋喃溶液，降温到5 ，加入( s ) ， 2 - 乙酰氧基3 氯丙基 乙酰胺1 2g ( 6 2n h n 0 1 ) ，室温下搅拌2 0h ，反应完毕，依次加入饱 和的2 6m l 氯化铵溶液、2 3 0m l 水、2 0 0m l 饱和食盐水、2 3 om l 二氯甲烷，分 出水层，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂二氯甲烷，得 白色固体，用乙酸乙酯石油醚重结晶，得白色针状晶体0 9 3g 。 2 2 。7 - ( 3 氟4 吗啉苯基) 氨基甲酸乙酯的合成 ( 1 ) 反应方程式 f n h 2 o + c l 八。八魁 n a 2 c 0 3 ，10 0 f h n 、c o o c 2 h 5 s c h e m ez - 7 ( 2 ) 合成方法 在装有电磁搅拌、冷凝管、温度计的1 0 0m l 三口瓶中，加入3 氟4 吗啉基苯胺 6 5 lg ( 3 3 2i i m 0 1 ) ，5 0m l1 ，4 一二氧六环，搅拌，加入碳酸氢钠2 7 8g ( 3 3 2i 姗0 1 ) ，缓 慢升至4 0 ，滴加氯甲酸乙酯3 2m l ( 3 3 2m m 0 1 ) ，滴加完毕，升温至l o o ，反应2 h ，趁热抽滤，浓缩，加入丙酮- 水析固，抽滤，得白色片状晶体8 1 2g 。 2 2 8 s 3 乙酰胺基1 ，2 环氧丙烷的合成 ( 1 ) 反应方程式 c i 足代- 詈c i 火m n a o t b u - - - - - - - - - - - - - - - - t h f 一1 0 s c h e m e2 - 8 2 4 d n 足 h o 八0 一致丛批 。八 x 西北大学硕士学位论文 3 1 实验结果 第三章结果与讨论 第三章结果与讨论 3 1 1 3 氟4 吗啉基硝基苯 n 0 2 黄色片状晶体，产率：9 6 0 ，熔点：1 1 1 5 1 1 2 9 ( 文献值1 】：1 1 1 1 1 2 ) 。 元素分析结果( c l o h l l f n 2 0 3 ) ： 计算值：c5 3 1 0 ；h4 9 0 ；n1 2 3 8 实验值：c5 3 0 6 ；h4 8 9 ；n1 2 4 1 i r ( k b r ) c m ：2 9 3 9 ( u a s c h ) ，2 8 6 4 ( u 。c h ) ，1 5 1 6 ( u 笛n 0 2 ) ，1 1 1 l ( u 硒c o c ) ；1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 9 8 ( d d ，l h ，a r h ) ，7 8 9 ( d d ，1 h ，a r - h ) ，6 9 2 ( t ，1 h ，a r - h ) ， 3 8 7 ( t ，4 h ，- c 旦2 0 c 旦2 - ) ，3 8 4 ( t ，4 h ，- c h 2 n c 旦2 - ) 。 3 1 23 氟4 吗啉基苯胺 n h 2 白色粒状晶体，产率：9 3 3 ，熔点：1 2 1 1 1 2 2 6 。元素分析结果 ( c l o h l 3 f n 2 0 ) ： 计算值：c6 1 2 1 ；h ，6 6 8 ；n ，1 4 2 8 实验值：c6 1 1 3 ；h ，6 5 4 ；n ，1 4 3 6 i r ( k b r ) c m 一：3 3 19 ( un h ) ，2 9 6 4 ( u 罄c h ) ，1 12 0 加a sc - o - c ) ；1 hn m r ( c d c l 3 ， 4 0 0 m h z ) 6 ：6 8 6 ( t ，l h ，a r _ h ) ，6 4 4 ( d ，1 h ，a r h ) ，6 3 8 ( d ，1 h ，a r h ) ，3 8 5 ( t ，4 h ， 一c 旦2 0 c 旦2 - ) ，3 0 3 ( t ，4 h ，一c n c 一) 。 2 6 谣北大学硕士学位论文 第三章结果与讨论 3 1 3 - ( 3 一氟一4 - 吗啉苯基) 氨基甲酸苄酯 f h 囝j v 。 白色片状晶体，产率：7 6 1 ，熔点：1 2 2 8 1 2 4 6 ( 文献值【1 】：1 2 3 1 2 4 5 ) 。 元素分析结果( c 1 8 h 1 9 f n 2 0 3 ) ： 计算值：c6 5 4 4 ；h5 8 0 ；n8 4 8 实验值：c6 5 5 l ；h5 7 0 ；n8 3 2 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 3 9 ( m ，5 h ，a r - h ) ，6 9 7 ( d d ，1 h ，a r - h ) ，6 8 7 ( t ，1 h ， h ) ，6 6 1 ( s ，1 h ，a r - h ) ，5 2 3 ( s ，2 h ，- c 0 0 c 旦2 一a r ) ，3 8 7 ( t ，4 h ，- c 出0 c 曳一) ，3 0 4 ( m ， 4 h ，- c 旦2 n c 堡- ) 。 3 1 4s 1 氨基3 氯2 丙醇盐酸盐 o h c l 。n h 2 h c l 白色粒状晶体，产率为7 6 1 。熔点：1 4 0 6 1 4 2 2 ( 文献值【2 】：1 3 2 1 4 1 ) 。 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：4 8 7 ( s ，4 h ) ，4 0 4 3 9 8 ( m ，l h ) ，3 6 3 3 5 5 ( m ，2 h ) ， 3 1 9 ( d d ，1 h ) ，2 9 3 ( d d ，1 h ) 。 3 1 5 ( s ) n 【2 乙酰氧基一3 - 氯丙基1 乙酰胺 l d 飞 、l n h 沪 o 2 7 西北大学硕士学位论文 第三章结果与讨论 白色片状晶体，产率为8 5 0 。熔点：7 1 2 7 7 7 。 元素分析结果 ( c 7 h 1 2 c l n 0 3 ) ： 计算值：c4 3 4 2 ；h6 2 5 ；n ，7 2 3 实验值：c4 3 3 8 ；h6 2 5 ；n ，7 2 6 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：5 7 9 ( b r ，1 h ) ，5 1 0 q ，1 h ) ，3 6 9 ( d d ，1 h ) ，3 6 4 3 4 8 ( m ， 3 h ) ，2 1 3 ( s ，3 h ) ，2 1 0 ( s ，3 h ) 。 3 1 6 ( s ) - ( ( 3 - ( 3 - 氟- 4 - 吗啉苯基) 一2 一氧- 5 嗯唑基) 甲基) 乙酰胺( 利奈唑酮) o n h l 一，n l l o 白色针状晶体，产率为6 7 1 。熔点：1 7 8 5 1 8 0 6 ( 文献值【3 】：1 7 9 1 8 0 5 ) 。 元素分析结果( c 1 6 h 2 0 f n 3 0 4 ) ： 计算值：c5 6 9 7 ；h5 9 8 ；n1 2 4 6 实验值：c5 6 8 2 ；h6 0 1 ；n1 2 3 1 i r ( k b r ) c m - 1 ：3 3 3 8 ( n h ，w ) ，1 6 6 2 ( c = o ，v s ) ，1 5 5 8 ( c - n ，w ) ，1 2 2 8 ( c - o ，s ) ； 1 h n m i k c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 4 6 ( d d ，1 h ，a 卜h ) ，7 0 7 ( d d ，1 h ，a 卜h ) ，6 9 2 ( t ，1 h ，a r - h ) ， 6 0 7 ( b s ，1 h ，n h - ) ，4 7 7 ( m ，1 h ，5 - h ) ，4 0 2 ( t ，1 h ，4 一h ) ，3 8 7 ( t ，4 h ，一c 旦2 0 c h 2 一) ，3 7 5 ( d d ， 1 h ，4 - h ) ，3 6 5 ( m ，2 h ，一c h 2 - n c = o ) ，3 0 5 ( t ，4 h ，一c 旦2 n c h 2 - ) ，2 0 3 ( s ，3 h ，一c o c 旦3 ) ；c n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：2 3 1 ，4 1 8 9 ，4 7 6 ，5 0 9 8 ，6 6 9 ，7 1 9 ，1 0 7 6 ，1 1 3 9 ，1 1 8 8 ， 1 3 2 9 ，1 3 6 6 ，1 5 4 4 ，1 5 6 7 ，1 7 1 2 ；m si 吡：3 3 8 ( m + 1 ) 。 3 1 7 - ( 3 氟4 吗啉苯基) 氨基甲酸乙酯 f 2 8 h n v v 西北大学硕士学位论文 第三章结果与讨论 白色片状晶体，产率：9 1 2 ，熔点：1 5 7 5 1 5 9 4 。元素分析结果( c 1 3 h 1 7 f n 2 0 3 ) ： 计算值：c5 8 2 0 ；h6 3 9 ；n1 0 4 4 实验值：c5 8 0 6 ；h6 4 1 ；n1 0 3 2 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 2 5 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 2 3 ( s ，1h ，a r - h ) ，6 5 9 ( d ，1h ， a r - h ) ，4 2 4 ( q ，2 h ，一o c 堡一) ，3 6 9 ( t ，4 h ，- c 毙o c - ) ，2 9 9 ( t ，4 h ，- c n c 珏2 一) ，1 3 2 ( t ，3 h ， 一c 出) 。 3 1 8 利奈唑酮类似物及其中间体 ( 1 ) - ( 3 - 氟一4 一哌啶苯基) 氨甲酸苄酯 白色粉末，产率：7 3 2 ，熔点：1 0 9 1 1 2 。元素分析结果( c 1 9 h 2 1 f n 2 0 2 ) ： 计算值：c6 9 4 9 ；h6 4 5 ；n8 5 3 实验值：c6 9 2 8 ；h6 4 1 ；n8 6 1 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 3 9 ( m ，5 h ，a r - h ) ，7 0 9 ( d ，1 h ，a r - h ) ， 6 9 5 ( t ，l h ， a r - h ) ，6 4 5 ( d ，1 h ，a 卜h ) ，5 2 3 ( s ，2 h ，- c o o c h 2 a r ) ，2 9 0 ( t ，4 h ，一c 旦2 n c 旦2 - ) ，1 7 6 ( m ， 4 h ，- n c h 2 一c 旦2 一c h 2 一c 旦2 - c h 2 - n - ) ，1 4 3 ( m ，2 h ，- n c h 2 - c h 2 - c 旦2 一c h 2 - c h 2 - n 一) 。 ( 2 ) - ( 3 - 氟4 - ( 1 一甲基哌嗪) 苯基) 氨基甲酸苄酯 h 一丫o o 白色粉末，产率：7 3 6 ，元素分析结果( c 1 9 h 2 2 f n 3 0 2 ) ： 2 9 西北大学硕士学位论文 第三章结果与讨论 计算值：c6 6 4 5 ；h6 4 6 ；n1 2 2 4 实验值：c6 6 2 8 ；h6 5 1 ；n1 2 3 2 i r ( k b r ) c m 一：3 2 21 ( un h ) ， l7 3 4 ( u c = o ) ，16 0 3 加c = c ) ，12 2 7 加勰c 0 一c ) ；10 8 6 ( u 。 c o - c ) ；1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 4 9 【m ，5 h ，a r - h ) ，7 4 6 ( d ，1 h ，a r - h ) ，7 3 0 ( t ，1 h ， a r - h ) ， 6 5 7 ( d ，1h ，a r - h ) ，5 2 2 ( s ，2 h ，- c 0 0 c 旦2 一a r ) ，3 0 9 ( t ，4 h ，- c h 2 n p h c ) ，2 4 4 ( t ， 4 h ，- c 至i 2 n c 旦2 一) ，2 2 8 ( s ，3 h ，n - c 出) 。 ( 3 ) 类似物i o 儿 n 7 、o 、 h 、n 丫 o 白色针状晶体，产率：6 3 2 6 ，熔点：1 8 3 1 8 6 。元素分析结果( c 1 7 h 2 2 f n 3 0 3 ) ： 计算值：c6 0 8 8 ；h ，6 6 1 ；n1 2 5 3 实验值：c6 0 7 4 ；h ，6 5 8 ；n1 2 5 6 i r ( k b r ) c m 1 ：3 3 3 6 ( n h ，w ) ，2 9 3 7 加勰c h ，s ) ，1 6 6 2 ( c = o ，v s ) ，1 6 6 2 ( n h c = o ， v s ) ，1 5 5 0 ( c n ，、) ，1 2 3 0 ( c 一0 ，s ) ，1 2 4 0 ( u a sc o c ) 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ： 7 3 7 ( d d ，1 h ，a r - h ) ，7 0 5 ( d d ，1 h ，a r - h ) ，6 9 5 ( t ，1 h ，a r h ) ，6 3 3 ( b s ，1 h ，n h 一) ，4 7 5 ( m ， 1 h ，5 - h ) ，4 0 1 ( t ，l h ，4 一h ) ，3 6 9 ( d d ，1 h ，4 一h ) ，3 6 1 ( m ，2 h ，- c 旦2 - n - c = o ) ，2 9 8 ( t ，4 h ， - c 旦2 - n c 旦2 ) ，2 0 2 ( s ，3 h ，- c o c 曳) ，1 7 4 ( m ，4 h ，一c 堡- c h 2 - n - c h 2 一c 旦2 ) ，1 5 8 ( m ，2 h ， - n c h 2 一c h 2 - c 旦2 - ) 。 ( 4 ) 类似物 几 一n n 一一 o o n 八o h 、n 丫 o 西北大学硕士学位论文第三章结果与讨论 ： 白色针状晶体，产率：5 8 6 ，熔点：1 8 9 1 9 2 。元素分析结果( c 1 7 h 2 3 f n 4 0 3 ) 计算值：c5 8 2 7 ；h6 6 2 ；n1 5 9 9 实验值：c5 8 1 9 ；h6 6 5 ；n1 5 8 3 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 3 4 ( d d l h ，a r h ) ，7 3 0 ( d d ，1 h ，a r - h ) ，6 7 3 ( t ，l h ， a r - h ) ，6 2 1 ( b s ，1 h ，n - h ) ，4 7 5 ( m ，1 h ，5 一h ) ，4 1 2 ( t ，1 h ，4 一h ) ，3 6 6 ( d d ，1 h ，4 - h ) ，3 6 2 ( m ， 2 h ，一c 垃_ n - c = 0 ) ，2 9 8 ( t ，4 h ，一c 些- n p h c 旦2 一) ，2 7 9 ( t ，4 h ，- c 旦2 一n c 出一) ，2 2 7 ( s ，3 h ， n - c 野) ，2 0 2 ( s ，3 h ，- c o c 旦3 ) 。 3 2 讨论 3 2 1乙酸酯法 我们从简单、易得的原料出发，共计六步反应，合成出了利奈唑酮。纵观整个合 成路线，主要有三部分。( 1 ) 氮取代氨基甲酸酯的合成，该部分是整体中相对简单且 易于检测的一部分，在实验室条件下，用t l c 就可以直接检测反应的进行，它包括 三步反应，第一步反应3 氟4 吗啉基硝基苯的合成相对简单也易于操作，产率也很高。 第二步反应3 氟4 吗啉基苯胺的合成，该步反应是这一部分的重点，是承上启下的一 步。它的合成方法又较多，所需试剂的成本与操作难易程度也不同，因此如何选择这 一步的合成方法，成为整条路线的成本控制关键步骤之。对此，我们进行了深入的 研究工作。第三步反应是氮取代氨基甲酸酯的合成，该步反应在室温下进行，也易于 操作。( 2 ) ( s ) - _ 2 乙酰氧基3 氯丙基 乙酰胺的合成，该部分包括两步反应，第一步 反应s 1 氨基3 氯2 丙醇盐酸盐的合成是该部分的中心，其次是酰化反应，这步反 应的关键是对温度的控制。( 3 ) 利奈唑酮的合成，是整个合成的关键步骤，我们对该 步反应的温度和其它反应条件进行了研究，并提出了这一步反应的机理。 ( 1 ) 氮取代氨基甲酸酯合成反应条件的确定 a3 氟4 吗啉基硝基苯的合