抗凝 vs 抗血小板：百年瑜亮之争(上).doc

抗凝 vs 抗血小板：百年瑜亮之争（上） 前言抗凝与抗血小板，都是预防血栓性疾病的重要治疗。但是具体到每种疾病、每个病人身上，到底应该怎样选择呢？举个例子，我们知道非瓣膜房颤患者的CHA2DS2-VASc评分，2分应该抗凝治疗，1分可以选择抗凝或者阿司匹林，0分可以选择阿司匹林也可以选择观察。那么究竟为什么这样选择，这就带大家瞧一瞧傻傻分不清楚的抗板与抗凝。百年抗栓之争来自柳树皮阿司匹林阿司匹林（Asprin）历史悠久，其实在数千年前的埃及和两河流域就有食用柳树皮缓解关节疼痛的记载。公元前400年的希波克拉底用柳树皮泡茶来缓解患者的发热，后来被中世纪的医生们奉为经典疗法。但是，长久以来大家对这种现象的理解十分朴素，认为柳树通常是长在潮湿的土壤里，而发热和阴冷潮湿有关，因此柳树可以克发热。直到1828年，法国人Henri Leroux和意大利人Raffaele Piria成功地从柳树皮中分离提纯出了活性成分水杨酸，并确认为柳树皮中的抗炎有效成分。1897年，德国拜耳公司的Felix Hoffman给水杨酸分子加了一个乙酰基，创造了了乙酰水杨酸（阿司匹林），大大改善了水杨酸原本酸涩的口感。20世纪40年代，美国医生Craven发现给扁桃体发炎的病人使用大剂量阿司匹林，会导致他们流血过多。阿司匹林的另外一个重要作用抗血小板就这样无意中被发现了。经典毒鼠药华法令20世纪20年代，养殖在美国北部与加拿大的牛群集体出现了一种奇怪的现象小小的外伤就会让牛出血不止，甚至因此而死。1921年，加拿大兽医Frank Schofield通过流行病学手段，得出结论认为饲料里霉烂的苜蓿（Sweet Clover）是罪魁祸首。通过实验，他发现给动物喂食霉烂苜蓿才会出现出血现象，而新鲜苜蓿并不会。1940年，美国化学家Karl Paul Link从发霉的苜蓿中提取出了能导致凝血功能障碍的物质，这就是双香豆素。新鲜苜蓿中含有的单香豆素并不会有如此功效，只有在微生物的作用下生成双香豆素才行。开始人们受那些出血而死的动物所启发，将双香豆素用于毒杀老鼠。这种新型老鼠药与1948年上市，取名为“华法令”。华法令与之前的老鼠药相比，对环境的污染大大减轻，而毒性又很强大，很快受到了人们的喜爱。直到后来，人们意识到很多疾病是由于血栓栓塞导致的，才尝试将华法令用于临床，取得了惊人的效果。如今的抗凝抗血小板大家庭经过了这么多年的发展，两类药物都分别有了庞大的家庭。抗凝药物1、肝素类（Heparin）：普通肝素（UFH，只能静脉注射，可被鱼精蛋白迅速中和）、低分子肝素（LMWH，可以皮下注射，可部分被鱼精蛋白中和）、超低分子量肝素（ULMWH，可以皮下注射，例如磺达肝葵钠，无特异拮抗剂）。随着分子量减小，肝素的抗Xa因子作用无明显变化，而抗IIa因子作用不断减低，显著减少了出血风险。2、水蛭素类（Hirudin）：天然水蛭素、来匹卢定（Lepirudin，重组水蛭素）、比伐卢定（Bivalirudin，水蛭素类似物）。水蛭素类通过抑制IIa因子活性来抗凝，同时也具有些许抗血小板作用。口服不能吸收，需要注射液给药。3、维生素K拮抗剂（VKA）：主要为华法令（Warfarin），通过影响维生素K相关的II、VII、IX、X因子的活性来达到抗凝目的。起效较慢，且早期因为抑制了蛋白C的活性反而导致高凝，需要与其它抗凝药物重叠，如果该抗凝药物不影响INR则重叠至INR 2-3之间，如果影响INR则重叠使用复杂。半衰期约36小时，作用时间长。由于来自于毒鼠药，自然也比较廉价。与上面两类药物相比，最大的优点在于可以口服，极大方便了应用。4、新型口服抗凝药（NOAC）：达比加群（Dabigatran，IIa因子拮抗剂）、利伐沙班（Rivaroxaban，Xa因子拮抗剂）、依度沙班（Edoxaban，Xa因子拮抗剂）、阿哌沙班（Apixaban，Xa因子拮抗剂）。可以口服，起效迅速（2-4h达峰），无需监测，且开发出了起效同样迅速的中和剂，是近些年来各领域应用的焦点。抗血小板药物1、抑制花生四烯酸代谢药物：阿司匹林（Asprin，通过抑制COX-I阻碍AA转化为TXA2）、双嘧达莫（Dipyridamole，通过抑制PDE阻止TXA2生成），西洛他唑（Cilostazol，通过抑制PDE阻止TXA2生成）。2、ADP受体P2Y12拮抗剂：噻氯匹定（Ticlopidine，有严重的骨髓抑制副作用，现已停止使用）、氯吡格雷（Clopidogrel，为前体药物，口服2h起效，半衰期8h）、替格瑞洛（Ticagrelor，比氯吡格雷起效快、作用强、失效快，作用可逆）。3、GP IIb/IIIa拮抗剂（最强的抗板药物）：阿昔单抗（Abciximab，IIb/IIIa单抗，需静脉给药）、替罗非班（Tirofiban，非肽类衍生物，相比阿昔单抗不具有抗原性，需静脉给药）。4、水蛭素类（Hirudin）。5、其他类型的抗血小板药物：吲哚布芬（Indobufen）、苯磺唑酮（Sultinpyrazone）、氯贝丁酯（Clofibrate）、前列环素（Prost