药品上市后安全性研究方法学进展

药品上市后安全性研究方法学进展,汇报提纲,上市后监测方法从被动走向主动研究设计和分析方法针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展面临的挑战,2,上市前临床试验,局限性,观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现需要开展上市后风险评估,上市后监测方法:从被动到主动,被动监测（passivesurveillance）基于自发报告的ADR监测主动监测（activesurveillance）重点药物/医院监测处方-事件监测专题调查安全警戒计划(Mini)SentinelInitiativeOMOP（ObservationalMedicalOutcomesPartnership）,4,上市后监测方法,被动监测,5,生产企业药品重点监测工作指南,4.研究设计研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。,上市后监测方法,主动监测专题调查:传统流行病学方法队列研究病例对照研究病例系列生态学研究,8,欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度),上市后监测方法,主动监测大数据时代（Bigdata）哨点计划（SentinelInitiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、1300万人化验数据等,9,/,10,上市后监测方法,主动监测大数据时代（Bigdata）迷你哨点计划（MiniSentinelInitiative）药物安全性研究应用实例：血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病戒烟药与心脏疾病口服降糖药与过敏反应治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风直接凝血酶抑制药/华法林和出血非典型抗精神病药物与过敏反应,11,上市后监测方法,主动监测大数据时代（Bigdata）OMOP:FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目,以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测分布式网络研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDIHealth,VAcenterforMedicineSafety,PartnersHealthCare数据结构统一和标准化：通用数据模型（CommonDataModel）,12,/,OMOP,13,VA,上市后监测方法OMOP,14,数据源1,数据源2,数据源3,OMOP分析结果,分析方法,通用数据模型在OMOP数据分析中的作用,15,OMOP学术研讨会,时间:2013年10月22日下午1:30-5:00地点:北京大学医学部讲者:OMOPscientificleader,Dr.PaulStangOMOPtechnicalleader,Dr.PatrickRyanOMOPresearcher,Dr.XiaofenZhou欢迎各位参加,16,研究设计和分析方法,信号识别与数据挖掘（signaldetection348:645,研究设计和分析方法RCTV.S.Cohort,24,WhatiswronginObs?,“HighersocioeconomicstatusisassociatedwithlowerratesofcardiovasculardiseaseandhigherratesofHRT.”“Thus,ratherthanHRTkeepingwomenhealthy,healthywomenweretakingHRT.”AnnInternMed2002;137;290,NotadjustedforsocioeconomicstatusAdjustedforsocioeconomicstatus,BMJ2004:329;869,研究设计和分析方法RCTV.S.Cohort,25,Dotheresultsofwell-designedobservationalstudiessystematicallydifferfromresultsofRCT?,Conclusion:“Contrarytoprevailingbeliefs,resultsfromwell-designedobservationalstudiesdidnotsystematicallyoverestimatethemagnitudeofassociationsbetweenexposureandoutcome,comparedwithrandomized,controlledtrials.”NewEnglJMed2000;342:1887,研究设计和分析方法信号检验,26,研究设计和分析方法信号检验,巢式病例对照研究,27,病例交叉设计,1991年由MaclureM提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。,研究设计和分析方法信号检验,28,(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418425),研究设计和分析方法信号检验,病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败,29,病例-时间-对照设计,、,研究设计和分析方法信号检验,30,研究设计和分析方法,控制混杂偏倚的分析方法分层分析（stratifiedanalysis）多因素模型（multipleregression）倾向评分（propensityscore）工具变量（instrumentvariable）,31,多因素模型,（FChen，2012）,研究设计和分析方法,32,倾向评分（PPS）Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。可以作为协变量调整可以作为匹配的因素也可以用于分层,研究设计和分析方法,33,SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451,109%RiskIncrease(RR=2.09,1.58-2.76),StatinNon-Initiators,StatinInitiators,31%RiskReduction(RR=0.69,0.52-0.93),StatinNon-Initiators,StatinInitiators,UseofPropensityScoreTechniquetoAccountforExposure-RelatedCovariates:AnExampleandLesson,研究设计和分析方法PPS,34,SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451,研究设计和分析方法PPS,35,SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451,研究设计和分析方法PPS,36,研究设计和分析方法,小结,（SchneeweissS，ClinPharmacolTher，2007）,37,面