高级生化-脂蛋白代谢讲稿.ppt

脂蛋白 动脉粥样硬化的分子机制,一、脂蛋白的分类和功能,1.正常血浆脂蛋白 2.异常血浆脂蛋白 3.修饰脂蛋白和脂蛋白(),二、载脂蛋白分类、功能、结构与基因,Lipoproteins-molecular mechanism of atherosclerosis,三、血浆脂蛋白代谢关键酶、脂蛋白受体及其代谢过程,1.OX-LDL和OX-HDL与动脉粥样硬化 2.Lp()与动脉粥样硬化,四、脂蛋白与动脉粥样硬化, 特征：, 机制：,展望：基因表达调控、转基因动物和基因靶向治疗 技术的建立和发展，进一步阐明LP代谢与 AS发生机制，在AS的防治上取得突破。,本章主要内容,脂蛋白的分类和功能：,脂蛋白与动脉粥样硬化：,脂蛋白的分类和功能：, 正常血浆脂蛋白, 异常血浆脂蛋白, 脂蛋白（）, 修饰脂蛋白,脂蛋白与动脉粥样硬化：, 遗传性脂蛋白代谢障碍, 氧化LDL与动脉粥样硬化, 氧化HDL与动脉粥样硬化, LP（）与动脉粥样硬化,第一节 血浆脂蛋白,一、概念,（一）脂类（Lipid）,脂类是脂肪（fat）及类脂（lipoid）以及它 们的许多衍生物总称，是一类不溶于水而溶于有 机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。,脂类,储存及氧化供能,（二）血脂（Blood Lipid）,即血浆脂类的简称，包括：, 甘油三酯（triglyceride，TG）, 游离胆固醇（free cholesterol，FC）, 胆固醇酯（cholesterol ester，CE）, 磷脂（phospholipid，PL）, 游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）,非极性,带有极性基团,按来源分：, 外源性：从食物中消化吸收而来。, 内源性：由体内合成释放。,（三）血浆脂蛋白（lipoproteins，Lp）,是一类非均一性的含脂类的结合蛋白质，即是一类由脂质和蛋白质组成的可溶性生物大分子，是机体脂质运转和代谢的主要形式。,（四）载脂蛋白（apolipoproteins，Apo）,组成脂蛋白的蛋白质部分成载脂蛋白。,二、血浆脂蛋白的分类、组成及功能,（一）分类：,正常血浆脂蛋白：四大类共6种,异常血浆脂蛋白,脂蛋白（）,修饰脂蛋白,正常血浆脂蛋白：四大类共6种。,（1）电泳法：可分为四种,即：-脂蛋白、前- 脂蛋白、-脂蛋白 和乳糜微粒(CM)。,（2）超速离心法：也可分为四种，即：,高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）,低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）,极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）,乳糜微粒（chylomycron,CM）,HDL,HDL,HDL,HDL,LDL,LDL,LDL,LDL,VLDL,VLDL,VLDL,VLDL,CM,CM,CM,CM,1.两种分类法的对应关系：,CM,LDL,VLDL,HDL,血浆脂蛋白琼脂糖凝胶电泳谱,CM,VLDL,LDL：富含Ch，其中95%以上的apo为 apoB100。,HDL：富含载脂蛋白（以apoA为主） 和磷脂（PL）。,富含TG,apoB48,apoB100,中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL）：,其密度位于VLDV与LDL之间，是VLDL代谢的 中间产物。,HDL,2组成：,3结构：呈球状, CM和VLDL中主要为TG LDL与HDL中主要是CE,核心：不溶于水的TG和CE,它们的亲水基团暴露在表面突入周 围水相，从而使脂蛋白颗粒能稳定 地分散在水相血浆中,外壳：一些双性分子载脂蛋白、 磷脂及胆固醇等,脂蛋白是血液中脂质运输形式，并与细胞膜受体结合被摄入细胞内进行代谢。,未酯化胆固醇,apo B100,脂蛋白（LDL）结构,异常血浆脂蛋白,-VLDL：是高Ch饮食引起的一种异常血浆Lp。,特点：,密度分布范围与正常VLDL相似,电泳速度较慢，相当于-Lp的位置。,组成：核心富含CE，主要apo为E，C较少。,HDLC：,其与HDL1是富含apoE和CE的特大颗粒。,形成的原因：缺乏血浆脂质转运蛋白。,HDL3B：是高TG血症时出现的异常Lp。,特点：颗粒小，核心脂质较正常HDL3少。,脂蛋白（）-Lp（）：与AS密切相关。,特点：,结构与纤溶酶原极其相似,人群中差异很大（0.011g/L），正常人甚至 不易测到Lp（） 存在。,组成：与LDL极其相似,核心：以CE为主,Apo：B100和（）,血浆LDL与脂蛋白（）的比较,修饰脂蛋白,概念：,LDL可被 Cu2+或Fe3+、巨噬细胞、血管内皮 细胞、平滑肌细胞及血小板修饰，生成酰化 LDL和氧化LDL（ox-LDL）。,氧化修饰过程由氧自由基介导，使脂蛋白结 构、组成和生物学特性发生明显变化。,过程：,修饰Lp可通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬， 促进巨噬细胞泡沫细胞。,强烈的致AS作用：,ox-HDL：抗AS能力显著下降。,第二节 载脂蛋白,一、概念,组成脂蛋白蛋白质部分称载脂蛋白 （Apolipoprotein，Apo或apo）,二、命名及分类,apoA、。,apoBB48、B100。,apoCC、C、C,apoEE2、E3、E4。,C0,C1,C2,三、结构,双性-螺旋（amphipathic helix)结构,四、功能,维持脂蛋白的结构：是脂蛋白必不可少的结构成分，作为脂类运输载体，并稳定脂蛋白的结构。,Apo分子中特有的双性螺旋结构是与脂质相互 作用、稳定脂蛋白结构的基础。,修饰并影响与脂蛋白代谢有关酶的活性,脂蛋白脂酶（LPL）、肝性脂酶（HL）和 卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（ LCAT ）是 血浆脂蛋白代谢的三个关键酶，它们的活 性受载脂蛋白的调节。,apoA可（+）LCAT， apoA可（）LCAT。,apoC可（+）LPL， apoC可（-）LPL活性。 体内比值可调节LPL活性，是控制VLDL和 CM脂解的关键因素。,例如：,apoA可（+）HL,apoC,可（-）HL活性。,作为配体识别和结合各自的脂蛋白受体，参与 其代谢过程。,如：apoA、B100、E分别为HDL-R、LDL-R 和CM残粒-R识别和结合的信号与标志。 apoC抑制ApoE与受体的结合。,作为一种“程序剂”调控脂蛋白代谢,脂质在血浆中转运和代谢受载脂蛋白的调控。 载脂蛋白通过调节酶活性和受体活性而调控脂 蛋白代谢，控制脂质在血浆中转运。,五、基因结构特点,除 apoA、B 及（）外，均含有三个内含子 （intron） 和四个外显子（exon）。 前三个外 显子核苷酸数量相差无几，第四个外显子核苷 酸数量不同而导致各种Apo基因长度不同。,1.共同特点：, 第1个内含子分割5-末端非翻译区与翻译区。,第2个内含子分割信号肽编码（singnal peptige） 区与功能蛋白编码区。, 第3个内含子分割原肽编码区与成熟肽编码区。,2.几个基因相接很近，定位于同一染色体的一 个位点上或附近，呈紧密连锁状态。,例如：,apoA、C、A基因位于染色体11q23，形成 一个约15kb的基因簇。,apoE、C、C基因同位于染色体19q13。,apoA-1q21-23。,apoB-2p24。,Apo（）-6q26-27。,（一）ApoA族：,组成： A、A、A等。,分布：大部分分布于HDL中，是HDL 的主要Apo，由肝和小肠合成。,1.apoA,结构特点：,生理功能：,合成障碍：由apoA基因突变引起。,结构特点：,是单一多肽链，人成熟的apoA由243个AA残 基组成，分子量28100，N-Asp、C-Gln，分子 中不含Cys和Ile。,富含双性-螺旋结构。,分子中第66121AA残基片段为LCAT激活区域。,第224242AA残基片段是磷脂结合区，对维持 两性螺旋结构及脂质结合是必需的。,apoA基因与C、A基因形成紧密的基因簇 位于第11号染色体长臂，人apoA基因含有4 个外显子和3个内含子。,呈现多态性：有apoA1 、 apoA2和apoA0 五种，以apoA0 最常见。,生理功能：,与PL等成分一道合成新生的HDL，后者促进 肝外组织中Ch外流。,活化LCAT，使HDL表面的FC被酯化，促进 新生的HDL向成熟型转化。,以两种方式参与Ch的逆向转运,是HDL-R的配体：Tyr残基参与apoA与 HDL受体的结合。当Tyr残基被四硝基甲烷或 乙酰咪唑修饰后可抑制HDL与受体结合。,合成障碍：由apoA基因突变引起。,染色体11上基因座位重排，C基因插到相邻的A基 因外显子4内大约为第80个AA编码处，使两基因均失活，患者血浆中A和C缺乏。,染色体11上A 、 C和A基因丛缺失，血浆中三种apo同时缺乏。,apoA基因内小段插入，改变了阅读框架，翻 译过程提前终止。,这些基因异常,ApoA合成障碍,患者血浆HDL,黄色瘤和早发严重的AS,2.apoA:是HDL中第二种含量多的apo。,结构特点：,生理功能：,结构特点：,由两条多肽链77个AA残基组成，在人血浆中 以二聚体形式存在。两个单体分子通过 Cys6 以二硫键共价结合。N - 吡咯烷酮酸、C -Glu， 缺乏His、Arg及Ser，具有多态性（5种）。,其分子中第1231和第5077AA残基片段具有磷 脂结合能力，是维持两性螺旋结构分子基础。,人基因位于第1对染色体上，由1330bp组成， 含4个外显子和3个内含子。,生理功能：,是肝脂酶（Hepatic triglyceride lipase，HL） 的激活剂。,抑制LCAT的活性。,3.apoA：是一种糖蛋白,分布：由小肠合成后随CM分泌入血，在体内 主要分布在三个代谢池中（d1.21的无脂蛋 白血清部分-70%以上、HDL部分-20%和CM 部分5%）。,组成：其一级结构含376个AA残基，在 N-端 有一个由20个AA残基组成的信号肽。具多态 性共8种（A07）。,生理功能：参与体内胆固醇的逆向转运。,结构特点：人基因位于第11对染色体上，含3 个外显子和 2个内含子。,（二）ApoB族：是分子量最大的蛋白质。,组成：以肝源的 B100、和肠源的B48两 种形式存在。,分布：由肝和小肠粘膜细胞合成。,特点：是难溶于水的蛋白质。,1.apoB100,结构特点：,生理功能：,结构特点：,是单链糖蛋白，由4536个AA 残基组成，基因 长约43kb，位于第2号染色体，含 29外显子和 28内含子，其中25外显子最特殊，它长约7572 bp，几乎编码了B100一半AA。 分子量550KD。,分子中含有25个Cys，其中16个形成二硫键； Cys3734和4190呈游离-SH状态，可能通过二 硫键与apo（）共价结合以形成LP（）。,在整个分子中广泛分布多个脂质结合区。同 时具有两性亲脂-螺旋、-折叠和-转角 结构，后者具有较强的脂质亲和力，使得B100 从不在脂蛋白分子间转换。,分子的羧基末端是与LDL-R结合区域：,用单抗封闭分子中第29803780AA残基片段， 能完全阻止LDL与受体的结合。,Arg3500Glu的LDL变异体丧失受体结合功 能，导致高脂蛋白血症。,生理功能：,合成装配和分泌富含TG的VLDL。,是LDL的结构蛋白。,是LDL-R的配体，并可调节LDL从血浆中的 清除速率。,结构特点：,相当于B100 N-端的一半，分子量为275KD.,生理功能：,是组装CM所必需的apo,2.apoB48：是CM中的主要载脂蛋白,3.apoB基因缺陷,低-脂蛋白血症,家族性apoB缺陷,低-脂蛋白血症,病因：是apoB基因缺陷所致的脂代谢紊乱， 为常染色体显性遗传病。,指标：纯合子患者血浆中含apoB脂蛋白 （CM、VLDL、LDL）缺乏。,表现：患者可有肠内脂肪和脂溶性Vit吸收 不良、神经损伤、视网膜色素变性 和特征性棘状细胞性贫血等症状。,家族性apoB缺陷,病因：分子异常是基因内的点突变CGGCAG， 使得apoB内ArgGln（3500位）。为 常染色体显性遗传。,指标：apoB与受体结合力下降至正常的24%， LDL的清除受阻，血浆LDL。,（三）ApoC族：是分子量最小的一类Apo。,组成： C、C、C（按C末端AA不 同分为3个亚类）。,分布：大部分分布于HDL中，是 HDL 的主要Apo，由肝和小肠合成。,是分子最小、碱性最强的apo。成熟apoC由57 个AA残基组成，其基因位于第19号染色体，由 4个外显子和3个内含子组成，全长4374bp。,apoC,结构特点：,生理功能：,apoC缺乏症：,apoC,结构特点：,由79个AA残基组成的单肽，分子量为8824。,其基因位于第19号染色体长臂1区，长度为 3347bp，有四个外显子和三个内含子。,分子中第4350AA残基片段是脂质结合部位； 第5479AA残基片段为结合和激活LPL部位。,生理功能：,作为LPL的活化剂，参与CM和VLDL的转化 过程，在TG代谢中起关键作用。,apoC缺乏症：,是基因突变所致的常染色体隐性遗传性疾病。 其异常基因有很多种类。,故apoC缺陷,LPL不能有效水解TG,CM和VLDL代谢（），血浆TG,胰腺炎和黄色瘤等症状。,其基因位于第11号染色体，由4个外显子和3个内 含子组成，全长3133bp。由79个AA残基组成。有 抑制LPL，抑制肝apoE受体的功能。,apoC,（四）ApoE：,是人血浆中主要的apo成分之一 ，存在于LDL 以外的所有Lp中，以VLDL最丰富。参与脂蛋 白的转化和代谢过程。,结构特点,apoE是一种具有明显遗传多态性的蛋白质,人apoE由299个AA残基组成，富含Arg（10% 以上）。,两个脂质结合区,N端约145个AA残基片段,C端216299AA残基片段,LDL受体结合区域：,第126191AA残基片段,该区域的碱性AA（Arg、Lys）起重要作用，一旦被修饰，此能力即。,apoE基因位于第19号染色体，全长3597bp，含 4个外显子和3个内含子。,人群中有三种常见异构体：E2、E3、E4（由19 号染色体上一个基因位点的三个等位基因2、 3、4编码），基因长度为3600bp。其主要 区别在于一级结构不同、与其R的亲和力不同。,三种基因型：E2、E3、E4。,六种表现型：E2/2、E3/3、E4/4、E2/3、E3/4、 E2/4。,apoE的基因序列的112位和158位两种AA残基 （Arg、Cys）的交换决定了异构体的种类。,apoE基因的第4号外显子部分密码子不同是 apoE呈多态性的原因。 自然人群中，基因频率（ 3 ）分布最高， apo E 3/3 表型分布约70%。,生理功能,apoE能高亲和性地结合到LDL-R和CM残粒-R 上，由此介导含apoE脂蛋白细胞内吞和降解。,调节血脂：apoE等位基因对个体血脂调节可 能与各apoE异构体的受体结合活性和自身体 内代谢速率明显差异有关。,血浆apoE多态性,血浆apoE多态性,受体结合区位于 apoE 分子中段AA 140160 之间。E4的分子改变发生在结合区外，因而 受体结合能力正常，而E2型突变导致结合区 内一正电荷丢失，与受体结合能力严重下降。,与E3相比， E4使TC和LDLc升高，而E2 使其 降低，但却可使TG升高。,apoE缺陷,突变常发生在中段（112158）AA残基,apoE异常症：apoE是LDL-R的配体，其表型 不同，与LDL-R的结合能力也不同， E3 = E4 ， E20。,apoE基因多态性与CHD：CHD的严重程度与 E4呈显著正相关，而与E2呈负相关。,E2纯合子（第158位AA残基突变）,CM残粒或-VLDL滞留,高Ch、TG血症，高脂蛋白血症,早期AS，如家族性型高脂蛋白血症,（五）Apo（）,是Lp（）中特有的载脂蛋白,结构特点,基因位点：人染色体6q26-27，与纤溶酶原的基 因位点有部分重叠。,具有多态性，其结构中含有一个疏水信号序 列，37个Kringle-4拷贝，1个Kringle-5及1个 胰蛋白酶样区。,Kringle结构（三环域结构）,是一种约由80个AA残基组成而富含Cys的结 构域，通过三对内部二硫键形成的三套环形 结构（丹麦环饼状结构），其第1与6、2与4、 3与5的Cys残基上，连成三对二硫键。,ApoB100,Apo（）的第36个kringle4含有一个未配对Cys， 通过二硫键与apoB的C末端游离Cys共价连接。,apo（）的结构与纤溶酶原（PG）有惊人的 相似，其 kringle 4 结构中有6175%AA残基与 PG分子中kringle 4相同。,Apo（）与PG都具有一个蛋白酶区，在分子 中相当于PG蛋白酶的Ser被Arg代替，可使其丧 失酶的功能。 Apo（）分子中缺少PG的 kringle 13结构。,生理功能,与纤溶酶原具有高度同源性，在纤溶系统多 个环节发挥作用，促进AS形成，也阻碍血管 内凝血块的溶解。,由于 kringle 结构于PG相似，推测Apo（）可能 结合到象PG受体或纤维蛋白那样的大分子上，再 加上Lp（）颗粒携带的胆固醇结合到血管损伤 部位，故它不仅促进AS形成，也阻碍血管内凝血 块的溶解。,第三节 脂蛋白代谢的关键酶 与脂蛋白受体,一、脂蛋白代谢的关键酶,（一）LPL：是血液中的主要脂解酶。,1.结构特点,基因定位：染色体8p22，约35kb，由10个外 显子和9个内含子组成，编码475个AA残基 的蛋白质。,空间结构的功能区：,与糖胺聚糖结合区,与apoC的反应区,催化TG及PL的水解区,2.生理功能,水解CM和VLDL核心的TG。,参与VLDL与HDL间的Apo和PL的转换。,具有增加CM残粒结合到LDL-R上的能力， 促进CM残粒摄取。,3.调节LPL活性的因素,apoC/C比值是调节LPL活性、控制CM和 VLDL脂解速度最主要的因素。,凝血酶对LPL可产生最迅速持久的激活作用， 胞外Ca2+是必需的。,胰岛素刺激其合成、释放并激活之。,TG中脂肪酸种类可调节其活性。,4.LPL异常症：基因突变致LPL缺陷和活性,型高脂蛋白血症：LPL异常，出现高CM血症， 而血中VLDL不，常伴有胰腺炎产生。,家族性LPL缺乏病：一种罕见常染色体隐性遗 传病，表现为型高脂蛋白血症，儿童期间发 病。肝素后血LPL活性（正常人10%）， 而apoC正常。,活性LPL是以非共价的二聚体形式存在，二聚 体解离导致其活性丧失。,5.高LPL致AS作用的机制,LPL在脂解富含TGLp过程中产生FA和溶血 卵磷脂，可改变血管内皮屏障，增加通透性。,脂解产物脂蛋白残粒具有强烈致AS作用,在动脉壁粥样斑块中的LPL作为桥梁物质，可 形成 PG-LPL-LDL复合物，促进LDL在动脉壁 中滞留，增加LDL在动脉壁积蓄。,LPL,LPL,LPL,LPL,TG的水解产物脂肪酸可增加Ch的溶解度，加 快Ch进入血管壁的速度，促进粥样斑块形成。,（二）HTGL：与血液循环中内源性TG 代谢有关的酶。,1.结构特点,由两个N连接多聚糖链的糖蛋白，含有499个 AA残基，基因定位于染色体15上，与分解代 谢有关的丝AA位于145位。同时具有TG脂酶 和磷脂酶活性。与LPL的基同属一组基因族。,2.HTGL与LPL的比较,与LPL相似的特点：,两者都具有水解TG活性，Ser 参与它们的活性 中心。,两者均带正电，通过静电作用与细胞表面带负 电的硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）相结合。在 肝素作用下释放到血液中。,两者分子中都具有两条N连接的糖链。,与LPL的显著差别,HTGL主要定位于肝脏，而LPL定位于肝外毛 细血管壁上。,HTGL的活性不依赖apoC,高盐（1mol/L）及鱼精蛋白抑制LPL活性，而 HTGL活性需高盐环境，呈现抗鱼精蛋白特性。,两者作用底物不同，LPL底物是CM和VLDL， 而HTGL则是CM残粒、IDL和HDL等一些小 颗粒的脂蛋白。,两者具有不同的免疫原性。,2.合成：在肝实质细胞内合成的。,必要条件：合成过程中酶蛋白的糖化及紧随 着的低聚糖化过程。,3.分泌：,作用部位：HTGL位于肝窦状隙内皮细胞表 面，肝素化后，HTGL释放入血。,4.生理功能：是HDL代谢的关键酶。,促进肝脏摄取CM和VLDL残粒。,参与IDL向LDL代谢转化过程。,参与肝脏选择性摄取HDL-CE过程，促进HDL2 转化为HDL3。,5.HTGL异常症：HTGL缺乏，有与型 高脂蛋白血症类似的症状。,HTGL与AS危险程度呈负相关：HTGL活性 使肝摄取HDL2-CE（胆固醇逆向转运一个组 成部分）受阻，以及致AS极强的IDL堆积， 从而促进AS形成。,（三）LCAT：血浆酶 在PL和Ch代谢中起重要作用,1.结构特点,由416个AA残基组成，可划分为几个功能区,活性中心由Ser181羟基和2个游离巯基（Cys31 和Cys184的SH）组成。LCAT在还原状态下才 具有最大活性，其活性至少需要一个游离巯基。,分子中有4个糖基化部位（Asn20、84、272、 384），含糖量25%。,二硫键区Cys50、74、313、356 分别形成二个 二硫键，以维持其活性中心结构，使 Cys31趋 近Ser181并参与活性中心。,2.合成：肝实质细胞内合成,必要条件：合成过程中酶蛋白的糖化以及维 持LCAT的还原性。LCAT属糖蛋白，糖链占 25%，是维持其活性必不可少的组分。,3.分泌：,作用部位：肝合成后释放入血，以游离或与 HDL结合的形式存在。,4.生理功能：,ApoA,LCAT,LCAT选择性底物-HDL，HDL核心是此酶 反应产物CE的储存库，并通过CETP 将 CE转 移至其它脂蛋白和细胞膜，并与其交换。,LCAT是体内胆固醇逆向转运的一个关键组分， 从而清除组织多余胆固醇而呈现抗AS特性。,5.LCAT异常症,LCAT（）,apoA（）,LCAT催化能力,HDL中CE,LDL中CE、TG,大量异常脂蛋白沉积于组织器官，导致早 发AS。,（四）胆固醇酯转运蛋白（CETP）,cholesterol ester transfer protein,又称脂质转运蛋白（LTP）,1.结构特点,肝、小肠等组织合成的476个AA残基组成的 多肽。,基因定位于染色体16上，与LCAT基因靠近。,非极性AA残基高达45%，是一种疏水性蛋白 质，易被氧化失活。,促进各脂蛋白间脂质的交换和转运。,2.生理功能：,在胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport， RCT）中有重要作用。,胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport, RCT）,周围组织细胞膜多余的游离胆固醇与HDL结合 后，被LCAT酯化成胆固醇酯，移入HDL核心， 并可通过 CETP转移给VLDL、 LDL，再被肝 的LDL、VLDL 受体摄取入肝细胞，至此完成 了胆固醇从周围末梢组织经 HDL 转运到肝细 胞的过程，称之为胆固醇逆转运。,.CETP缺乏症,CETP缺陷或活性受到强烈抑制,HDL中CE，TG,VLDL及LDL,（）,高HDL血症；血浆LDL（LDL中TG）， 同时出现AS,可能是由于其在促进胆固醇逆向转运的 同时，也促进 CE的聚集，在致AS 能力 极强的残粒和LDL上，使残粒和 LDL升 高而诱发AS。,高活性的LTP与AS呈正相关：,二、脂蛋白受体（LP-R）,决定脂类代谢途径 参与脂类代谢 调节血浆脂蛋白水平,（一）LDL-R：apoB、E-R,1.结构特点,2.生理功能,3.LDL-R缺乏或缺陷,1.结构特点： LDL-R是一种多功能蛋白,组成：,结构：5个结构功能域。,836个AA残基,糖链,18个O-连接糖链,2个N-连接糖链,基因定位：人第19染色体，长度为45kb， 由18个外显子和17个内含子组成。,配体结合结构域：,由 N端 292个AA残基组成，共有42个 Cys 残基（均已构成二硫键），含有七个富含负电荷AA的重复序列，所形成的负电荷簇构成 LDL-R 的结合位点，与配体B100及E中正电荷的结合位点相互反应。,该受体能结合LDL、VLDL、-VLDL及VLDL 残粒，可识别含B100及E的脂蛋白。,此区域肽段，属于细胞膜外结构蛋白，起支撑作用。,由350个AA残基组成的上皮细胞生长因子（EGF）前体同源区，可能与受体的再循环有关。,EGF前体结构域：,此域富含羟基侧链AA，有18个丝或苏AA，构 成O-连接糖链，对LDL-R有支撑作用。,由58个AA残基组成，邻近细胞膜。,糖基结构域：,由22个疏水AA残基构成，属跨膜蛋白，对 LDL-R起抛锚作用。,此区域缺陷影响受体的细胞外分泌。,跨膜结构域：,位于胞膜的胞质侧，构成受体的C末端。,由50个AA残基组成，对LDL-R定位于被覆陷 窝有重要作用。,胞液结构域：,2.生理功能,受体亲和性：含 apoB100 的脂蛋白与LDL-R有高亲和力；而B48不是LDL-R的配体，故肝不能清除完整的CM。,LDL-R途径：结合、内吞、水解。,通过摄取 Ch 进入细胞内，用于细胞增殖及类固醇激素、胆汁酸盐的合成。,结合内吞LDL或其他含 apo B100 及 E 的脂蛋白（残粒），以提供细胞所需的胆固醇。,调节血浆LDL浓度：细胞内LDL基因表达受细 胞内Ch浓度的减量调节（down regulation）。,3.LDL-R缺乏或缺陷： 导致FH发生，属显性遗传。,受体阴性（receptor-negative）：不存在可检测 到的受体。,受体缺陷（receptor-defect）：受体结合功能严 重受损。,内入缺陷（internalization defect）：能结合但不 能使LDL进入细胞。,LDL-R缺陷,LDL-R介导代谢途径受抑制,LDL血中蓄积,血浆Ch,诱发一系列的病理改变,患者基因型：,杂合子：仅一条染色体基因受损，功能正常LDL-R为正常人的一半。,纯合子：二条染色体基因均受损，无正常功 能LDL-R。,（二）清道夫受体,化学修饰脂蛋白受体,乙酰LDL-受体,分布于胎盘、肝、脾等单核吞噬系统，其高亲 和力配体主要是修饰脂蛋白，如ox-LDL、乙 酰-LDL等。,与LDL-R不同，LDL与该受体无竞争结合作用， 也不存在细胞内胆固醇水平的减量调节作用。 故配体与受体结合后被巨噬细胞无限制地吞噬 摄取。,清道夫受体结构：由六个区域部分组成,型：受体C末端为半胱AA。,型：受体C末端无半胱AA，但具有短肽结 构。较 型具有高亲和力结合和介导内 移修饰LDL的作用，配体谱很广。,清道夫受体富含Cys域 （SRCR）,配体结合域,清道夫受体功能：, 在粥样斑块形成机制中起重要作用。,LDL被氧化为ox-LDL，可通过清道夫受体被 巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞。,ox-LDL还能吸引单核细胞粘附于血管壁，对 内皮细胞有毒性作用，从而促进粥样斑块形成。, 巨噬细胞通过此受体清除细胞外液中的修饰 LDL，尤其是 ox - LDL，是机体的一种防御 功能。 还有清除血管过多脂质，清除病菌毒素，摄 取内毒素及其他多方面的功能。,三、血浆脂蛋白代谢,（一）CM代谢,1.合成：,新生CM（小肠粘膜细胞）：,TG+PL+Ch+B48+（A、A）,淋巴,血,成熟CM：,新生CM+apoE、C（HDL）,TG,LPL,apoC,FFA+甘油,2.降解：,CM残粒形成：,TC+apoB48、E,受体途径：,残粒所含 apoE被肝细胞表面CM 残基受体（apoE-R）识别、结合 与摄取，进入肝细胞代谢。,3关键酶：脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL),4apoC激活LPL,5功能：是运输外源性甘油三酯及胆固醇酯 的主要形式。,6障碍：高CM血症,LPL（）,apoC（）,受体（）,A、C、ch、PL,（二）VLDL的代谢：,1.合成：,新生VLDL合成（肝细胞）：,TG+PL+Ch+B100+E,血,成熟VLDL生成：,新生VLDL+apoE、C（HDL）,TG,LPL,apoC,FFA+甘油,2.降解：,肝外组织利用：,TG,LPL,apoC,FFA+甘油, VLDL与HDL之间进行物质交换, apoC和apoE等在两者之间转移, 在胆固醇酯转运蛋白（CETP）的协助下：,VLDL,PL、Ch,HDL,CE,IDL,VLDL,VLDL,VLDL,IDL形成：TC+PL+apoB100、E,apoE介导的受体代谢途径进入肝细胞代谢,LDL生成：血液中由IDLLDL（TC+PL+apoB100）,3关键酶：LPL,4apoC激活LPL,5是运输内源性甘油三酯的主要形式,6障碍：,apoE-R缺陷：IDL在血中蓄积,型高脂蛋白血症,脂肪肝：TG肝中蓄积,（三）LDL的代谢,1.合成：,血液中由VLDL转变而来,2.降解,是机体运转内源性胆固醇到全身组织的主要形式,体内内皮网状系统的吞噬细胞也可摄取LDL(多 为经过化学修饰的LDL)，此途径生成的胆固醇 不具有上述调节作用。因此过量的摄取 LDL可 导致吞噬细胞空泡化。,3.几乎只含有apoB100的脂蛋白,4.LDL-R即是apoB100、E-R，分布于全身 各组织细胞，对LDL有极高的亲和力。,5.是将肝合成的内源性胆固醇转运至肝外 组织，保证组织细胞对胆固醇的需求。,6.障碍：,R即apoB100 -R（）,LDL代谢（）,血浆LDL,血浆Ch,高胆固醇血症,故LDLC被称为致AS因子,HMGCoA 还原酶,（四）HDL的代谢,1.合成：,新生HDL合成（肝细胞、小肠粘膜细胞）,PL双层+apoA、C,园盘状,成熟HDL生成：,新生HDL+CE（HDL3HDL2）,球形。,HDL中的载脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、 apoD和apoE等，脂类以磷脂为主。,最终被肝脏摄取而降解, 新生HDL：HDL3,作为apo供体，不断与CM 和VLDL进行apo的交换,摄取血中肝外细胞释放的 游离Ch,LCAT,CE,CETP,VLDL,密度降低,HDL2,2.降解：,成熟HDL中的CE,肝脏（RCT）：,HDL（CE）,CETP,VLDL和CM（CE）,受体作用,肝脏,HDL（CE）随apoA介导的HDL-R途径,肝脏,（RCT）,（RCT）,（RCT）,（RCT）,（RCT）,3.关键酶：LCAT（受apoA激活， A抑制）；,4.功能,逆向转运胆固醇，是抗AS因子（血中 HDL2的浓度与AS呈负相关）。,apoC、E储存库,5.AS指数（atherosclerosis index，AI）：,LDLc与HDLc的比值（LDLc/HDLc），反映了机体对AS的易患性。,OH,OH,OH,OH,OH,OH,（五）脂蛋白（）,1.定义：Lipoprotein（），LP（）,1963年由Berg在血浆脂蛋白电泳时发现的。因 -脂蛋白部分有一种新的抗原成分，并与LDL 结合，故将此抗原成分命名为脂蛋白（）。,2.组成与结构：,（TG+PL+FC+CE）+ apoB100+（）,3.功能：,是AS的一项独立危险因子。,第四节 脂蛋白与AS,AS的动脉壁细胞内和细胞间有大量的CE 堆积，即粥样硬化斑块中堆积有大量 Ch， 斑块中胆固醇主要来自于血浆脂蛋白。,2.是动脉管壁CE大量堆积成粥样硬化斑块，使血 管壁纤维化增厚和狭窄的一种病理改变 。,AS的病理变化,1.AS主要损伤动脉内壁膜，严重累积中膜。,3.主要侵犯大、中动脉如主动脉 、冠状动脉和脑 动脉，导致某些脏器的局部组织供血不足。,影响AS的因素,致AS因素：能增加动脉壁内Ch内流和沉积的Lp，如LDL、-VLDL和ox-LDL等。,抗AS因素：能促进Ch从血管壁外运的Lp，如HDL等。,