（医学课件）阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议.pptx

阿德福韦酯治疗相关的低磷血症 与骨病的发病机制与防治建议,CNRX/ADD/0001/15,缩略词,LAM: Lamivudine, 拉米夫定 ADV: Adefovir, 阿德福韦酯 ETV: Entevavir, 恩替卡韦 LdT: Telbvudine, 替比夫定 TDF: Tenofovir, 替诺福韦酯 NUC: Nucleot(s)ides, 核苷(酸)类似物 GFR: Glomerular filtration rate, 肾小球滤过率,2,主要内容,国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据 阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据 阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议,3,来自国家药品不良反应监测数据库的数据,2004年1月1日至2014年6月30日，国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯的病例报告1268例，严重报告91份（7.18%）。 阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告21例（占总体不良事件的1.66%） 4例为女性，17例为男性，平均年龄53.15岁（29-69岁）。 除骨软化外还表现为肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并均伴有血磷降低。 12例好转，6例未好转，1例有后遗症，2例不详。,药品不良反应信息通报(第64期)警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险,4,主要内容,国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据 阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据 阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议,5,低磷血症发生率低，且均为轻中度，无患者发生血磷下降1.5 mg/dL ADV 10mg组的低磷发生率与安慰剂组相似 1例服用ADV 30mg的患者出现了Fanconi综合征,437研究：ADV治疗1年血磷和血肌酐异常的结果,438研究：ADV治疗1年血磷和血肌酐异常的结果,Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, et al. Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B: two double-blind, randomized, placebo-controlled studies. Kidney Int. 2004 Sep;66(3):1153-8.,全球III期注册临床437和438研究1年低磷血症的 数据,437研究：511例HBeAg阳性患者(安慰剂组167例，ADV10 mg组171例，ADV30 mg组173例； 438研究：184例HBeAg阴性患者(安慰剂组61例，ADV10 mg组123例)。,6,在ADV治疗近5年的病人中6例（9%）证实血清肌酐较基线增高 0.5 mg/dL ，其中2人因为在研究期间出现血清肌酐增高而停用ADV 有2例(3%)患者在长期随访研究中出现III级低磷血症 (1.0 1.5 mg/dL，相当于重度低磷) 无患者发生Fanconis 综合征,Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.HEPATOLOGY 2008;48:750-758,全球III期注册临床437延长研究5年肾脏安全性数据 HBeAg阳性患者,多中心、随机、双盲、安慰剂对照的全球注册临床研究的开放标签延长研究 ，长期随访人数 n =65,7,Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al, Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:17431751,全球III期注册临床438延长研究5年肾脏安全性数据 HBeAg阴性患者,多中心、随机、双盲、安慰剂对照的全球注册临床研究的开放标签延长研究，长期随访人数n =125,在ADV治疗近5年的病人中仅4人（3%）证实血清肌酐较基线增高 0.5 mg/dL ，其中1人因为在研究期间出现血清肌酐增高而停用ADV 无患者在长期随访期间出现证实的低磷血症 无患者发生Fanconis 综合征,8,中国III期注册研究(30001)5年肾脏安全性 数据,Minde Z, Yimin M, Guangbi Y, et al. Five years of treatment with adefovir dipivoxil in Chinese patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.Liver International. 2012 Jan;32(1).137-146,ADV治疗5年中，29例（6%）出现肌酐升高0.5 mg/dl，只有0.8（4 /480 ）的患者在后续的随访中得到了证实 4例患者中有2例升高在正常范围内，另外2例虽超出正常值，但肌酐清除率均在50ml/min以上，未给予ADV剂量调整 共有11 (2.3%)的患者出现一过性的血磷 1.4mg/dL（重度低磷），但没有患者在后续随访中得到证实,9,研究设计：2006至2011年在北京地坛医院就诊且接受ADV治疗的CHB患者共243例，其中男性177例(72.8%); 肝硬化患者43例；191例ADV单药治疗，52例联合LAM, LdT或ETV治疗 血磷异常的诊断标准：血磷水平0.8mmol/L2次以上，检测间隔时间3个月 结果： 血磷异常 共49例，轻度血磷异常35例（14.4%），中、重度血磷异常的发生率分别为3.3%和2.5% 1例中度低磷血症患者合并低磷性骨病和周围神经病变 发生低磷血症的危险因素 性别：男性发生低磷血症的风险是女性的6.348倍； 年龄：年龄每增加1岁，发生低磷血症的风险增加1.046倍。 管理与随访 39例轻中度低磷血症患者补磷后低磷血症及肌酐水平好转或无恶化，继续ADV10mg/d治疗 9例患者在减少剂量或改变治疗方案后血磷和血清肌酐水平均恢复正常 1例重度低磷患者因原发性肝癌死亡,慢乙肝患者ADV治疗期间肌酐和血磷水平变化 中国研究,田敬华，何艳群，马小艳等. 慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间肌酐和血磷变化。中华肝脏病杂志 2013； 21（3）239-240,10,阿德福韦酯治疗相关低磷血症、骨软化相关的文献检索,以“阿德福韦酯”、“骨软化症”、“低血磷”为关键词，检索近10年(2004-2014年) 万方数据库和PubMed数据库,共收录相关文献52篇,主要为病例报道。,11,主要内容,国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据 阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据 阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议,12,口服核苷类药物治疗相关的肾脏不良事件的发生与NUC共同肾脏消除途径有关,肾小球受损，GFR下降，NUC血药浓度可能升高 肾小管损伤会导致肾小管重吸收功能障碍，可导致尿磷酸盐等电解质、葡萄糖以及氨基酸等丢失过多,Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95,13,NUC对线粒体DNA 聚合酶 有不同程度的抑制作用，而DNA聚合酶携带了线粒体全部遗传信息 当细胞内NUC浓度超过一定阈值，线粒体DNA聚合酶的活性完全或部分降低，引起线粒体结构和功能受损 线粒体的损伤直接诱导富含线粒体的细胞凋亡（如肌细胞、神经细胞、肾小管上皮细胞）,Gilead Sciences, Inc. Hepsera (adefovir dipivoxil) tablet prescribing information, 2008 EMA. Assessment report for Viread, 2008 Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B.Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95,非特异性线粒体DNA聚合酶抑制作用是NUC药物不良反应的共同机制,肾小管上皮细胞是富含线粒体的细胞,14,肾小管上皮细胞的损伤引起血磷异常和骨软化,储存：骨骼是磷酸盐主要的储存部位，健康成人的骨骼磷酸盐的沉积和释放处在动态平衡。 排泄：主要通过粪便排泄，大部分尿磷都被肾近曲小管重吸收。但血（尿）磷水平受到肠道、骨骼和肾脏功能以及血钙水平的影响。血浆中钙磷乘积相对稳定。 当肾小管上皮细胞受损，导致尿磷的重吸收减少，可引起血磷水平降低 磷酸盐的减少刺激PTH（甲状旁腺激素）分泌，促进骨转换，以维持血磷平衡，导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨软化症。,磷代谢途径,正常参考值 血磷 35 mg/dL 尿磷 0.51.3 g/24 h,Kruse K, Kracht U,Gpfert G. Renal threshold phosphate concentration (TmPO4/GFR). Arch Dis Child, 1982 Mar;57(3):217-23.,15,主要内容,国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据 阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据 阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议,16,东亚国家部分ADV治疗相关肾损害的病例报道及管理预后,Eguchi H, Tsuruta M, Tani J, et al. Hypophosphatemic osteomalacia due to drug-induced Fanconis syndrome associated with adefovir dipivoxil treatment for hepatitis B. Intern Med. 2014;53(3):233-7.,治疗： ADV减量或停用，部分患者同时给予补磷、Vit D3和/或骨化三醇等,预后： 所有患者血磷水平和临床症状获得改善，提示ADV相关的肾脏损害是可逆的,17,对阿德福韦酯治疗相关的低磷血症的防治建议,目前对于急性或严重的低磷血症的处理主要是基于小样本的病例对照研究和病例报道，尚无权威指南推荐2。 对于肌酐清除率50ml/min的轻、中度低磷血症患者增加含磷食物摄入或服用含磷微量元素类制剂，多数患者会好转或无恶化1。 对于重度低磷血症和部分中度低磷血症患者，可给予补充磷治疗，并考虑ADV的剂量调整或改变治疗方案，通常减量或改变方案后血磷和肌酐水平恢复正常1。 有学者提出口服磷酸盐制剂的应用并不广泛，且其所致的胃痛、腹泻等不良反应会影响患者的依从性，对于低磷血症性骨病的患者磷酸盐制剂的应用会进一步影响骨代谢2。 监测更重要：对于所有使用ADV治疗的患者定期监测肾功能和血磷，早期发现和预防低磷血症性骨软化症的发生尤为重要2。 血磷异常的分级：轻度 0.6 0.8 mmol/L 中度0.50.6 mmol/L 重度 0.5 mmol/L,1. 田敬华，何艳群，马小艳等. 慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间肌酐和血磷变化. 中华肝脏病杂志 2013； 21（3）239-240 2. Palermo A, Strollo R, Papalia R, et al. Severe Hypophosphatemic Osteomalacia Secondary to Fanconi Syndrome Due to Adefovir: A Case Report. Endocr Pract. 2014 Aug 22:1-15. Epub ahead of print,18,阿德福韦酯是用来治疗哪种疾病的? 阿德福韦酯是临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 骨软化主要有什么症状? 骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果是导致非矿化的骨样组织堆积、骨质软化，从而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。早期表现为腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、体重减轻等。阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低。 阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点? 阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能会发展为骨软化，主要表现为骨痛、骨折等。但如果医生和患者能了解此不良反应并及时识别，采取停药或相关对证治疗等措施，患者预后良好。 阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么? 阿德福韦酯对近端肾小管有直接毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症发生。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能 的异常，从而导致骨软化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，亦可导致骨软化症的发生。 使用阿德福韦酯时需要注意些什么? 医生应告知患者在服用阿德福韦酯可能出现的低磷血症及骨软化，嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状，请及时就医。,阿德福韦酯治疗引起低磷血症及骨软化风险的问答,药品不良反应信息通报(第64期)警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险,19,总 结,20,贺维力说明书中对低磷血症和骨病的披露,贺维力说明2014年6月更新版,21,Thank you,贺维力安全信息,药品名称 通用名称：阿德福韦酯片 商品名称：贺维力 活性成分 阿德福韦酯 规 格 10mg/片 生产企业 葛兰素史克（天津）有限公司 本科学信息摘要并非药品广告，仅供医疗保健专业人士学习参考 Zinc号: CNRX/ADD/0002/13 准备日期: 2013年2月25日 批准日期: 过期日期,贺维力说明书,23,贺维力安全信息,适 应 症 本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 用法用量 口服，成人常用剂量每次10mg，每日1次，饭前或饭后口服均可，治疗的最佳疗程尚未确定，请遵医嘱。肾功能不全的患者需要调整给药间期(见详细说明书并遵医嘱)。有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。 禁忌症 本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。 药物相互作用 阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度 。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用，应该密切监测患者的不良事件。 阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。,贺维力说明书,24,贺维力安全信息,注意事项 10mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。 在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。 在合并HIV感染（HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（10mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗HIV活性 ），可能使HIV产生耐药。 阿德福韦酯对HBeAg 阳性患者治疗1、2、3 年时，耐药率分别为0%、1.6%和3.1%2。 黑框警告： 肝炎的急性加重、肾毒性、HIV耐药、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。 在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗参见警告和注意事项。 在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性风险。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间参见警告和用法用量。 在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗（例如阿德福韦酯治疗），可能使HIV产生耐药性参见警告。 在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有