卒中相关性肺炎的综合防治.doc

神经疾病并发的肺炎宿英英 肺炎是临床医生非常熟悉的一个诊断术语。然而，许多神经内科医生并不了解肺炎及其附加或延伸的概念与定义，在不经意间写错诊断，或选错治疗方案。肺炎本不属于神经病学范畴，但又是神经疾病最常见的并发症1-3。神经内科医生，尤其是神经重症监护病房( Neurologjcal Intensive Care Unit，NICU)医生无法对其“避而不见”，因为肺炎等各种并发症（或并存疾病）与神经系统疾病相容交错，严重影响着患者的存活率和生活质量4-6。神经内科医生必须学习和更新相关知识，以澄清概念，理清思路，并付诸实践。1澄清肺炎及其相关概念 肺炎按病原体分类，可分为细菌性肺炎、病毒性肺炎和真菌性肺炎等；按解剖学或影像学分类，又可分为大叶性肺炎、小叶性肺炎、间质性肺炎等；而在医学文献中，最早提到的与神经疾病相关的肺炎是以发生原因命名的，如“坠积性肺炎( hypostaticpneumonia)”和“吸入性肺炎”7-8。坠积性肺炎是指长时间卧床导致呼吸道分泌物不易排出，并在重力作用下淤积在肺底，加之肺组织淤血而导致的肺炎。吸入性肺炎则指无菌性胃内容物或细菌定植的口咽部分泌物经咽喉部进入下吁吸道引起的肺炎，前者为化学性肺损伤，称为“aspiration pneumonitis”，后者为细菌性肺损伤，称为“aspiration pneumonia”，两者发病机制、病理生理学过程、病原微生物发现、临床特征和治疗方案均存在很大差异9。 20世纪70年代，为了便于病原微生物监测、抗微生物药物选择以及卫生行政管理，有学者提出根据肺炎发生环境不同进行定义和分类，如社区获得性肺炎( community-acquired pneumonia，CAP)、医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）、卫生保健相关性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP)和呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated p neumonia，VAP)。CAP指在院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发生的肺炎10。HAP又被称为院内肺炎，即患者进入医院时并未罹患肺炎，也不处于肺炎感染潜伏期，而在入院48 h后发生的肺炎，包括在院内获得感染而在出院48 h内发生的肺炎11-12。HCAP是在院外长期医疗护理机构(long term carefacilities，LTCFs)，如护理院、康复中心、透析中心、化疗中心等接受健康护理或治疗时发生的肺炎，但有别于CAP和HAP，与CAP相比临床表现更为严重，病原体种类和耐药性更为复杂，病死率也更高13。HCAP虽不在院内发生，但临床特征与HAP十分相似。HCAP患者有着非常明确的合并疾病，如痴呆、脑血管病、肿瘤、心脏疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肾脏疾病、免疫抑制等13-14。VAP指建立人工气道（气管内插管气管切开）和（或）机械通气4872 h后发生的肺炎，包括拔除人工气道或停止机械通气48 h内发生的肺炎，其病死率高于上述各类肺炎11。随着机械通气治疗向社区和LTCFs的转移，VAP将不再为医院重症监护病房(Intensive Care Unit，ICU)所专有。神经疾病，特别是老年神经疾病并发的肺炎在医院、ICU、LTCFs、社区等各种社会环境均可发生，并占有相当的比例。有研究表明，痴呆、卒中、帕金森病和多发性肌炎并发肺炎的发生率分别为41. 1%、4%30%、12%和l7.3%3,15-18。卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumoniaSAP）更强调肺炎发生的特定群体以及卒中并发肺炎机制上的内在联系，即机体功能障碍，尤其是吞咽功能障碍引起的口咽分泌物或胃内容物吸入3。 从肺炎及其附加或延伸的概念和定义中不难看出，肺炎分类已向区域化（院内院外LTCFs）、专项技术化（呼吸机治疗技术）和专病化（卒中）变迁和发展，神经内科医生须紧跟现代医学发展的步伐，在不同的工作岗位上重新认识肺炎。 2 明确肺炎的临床诊断 无论肺炎分类划分如何变迁，其临床诊断标准只有一个，并已达成共识：(1)新近出现的咳嗽、咳痰，或原有的呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰、伴或不伴胸痛；(2)发热(38)；(3)血白细胞计数增高( 10l09/L)或降低（4 x 109见），伴或不伴核左移现象；(4)胸部X线检查显示新出现的或进展性的不能用其他疾病（肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等）解释的肺部片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液10-11。在肺炎临床诊断的基础上附加特定条件，便构成肺炎的不同类别（表1）。神经内科医生在学习相关内容时可参考美国胸科学会美国感染病学会( ATS/IDSA)发布的成年入医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎和卫生保健相关性肺炎管理指南10和中华医学会呼吸病学分会发布的社区获得性肺炎诊断和治疗指南11。3 关注肺炎病原微生物 由于病原微生物生存的环境和条件不同，故不同类型肺炎的病原微生物存在差异（表2）。临床医生如想准确无误地获得相关信息，须与病原微生物检测医生共同努力，做到：(1)恰当的下呼吸道分泌物采集时机即抗病原微生物药物应用前，或应用后的血药谷值浓度时采集标本19；(2)合理的下呼吸道分泌物采集方法，即盲视或纤维支气管镜下气管内吸出、支气管肺泡灌洗和保护性毛刷法采集标本20-21；(3)可靠的病原微生物培养技术，即定量或半定量培养技术处理标本。肺炎最常见的病原微生物是细菌，而关注细菌变化的重要意义在于指导治疗。为了更好地了解相关信息，建议神经内科医生定期查询卫生部全国细菌耐药监测结果或追踪中国CHINET细菌耐药监测结果22。4梳理肺炎的治疗流程 以细菌性肺炎治疗为代表，抗菌治疗始终是治疗的核心。而正确的抗菌治疗流程是：根据发病时间、有无多重耐药菌危险因素和细菌耐药监测结果选择经验性抗菌药物。对于经验性抗菌药物治疗4872 h病情改善的患者，根据病原体培养结果予以降阶梯治疗，治疗57 d后再次评估，并根据病情调整或停用抗菌药物；对于治疗4872 h病情无改善的患者，根据细菌培养结果进行针对性抗菌药物治疗，治疗疗程一般为7d；而对于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、军团菌属等感染患者，治疗疗程应延长(1021 d)l0-11。在治疗流程中须掌握的关键环节有两个：(1)合理的经验性抗菌药物治疗和准确的目标性抗菌药物治疗；(2)确认所覆盖或针对的病原菌对抗菌药物敏感。如经验性治疗时，针对早发型无多重耐药危险因素HAP与针对早发型有多重耐药危险因素HAP和晚发型HAP的抗菌药物选择不同11；目标性治疗耐，针对敏感菌与针对耐药菌的药物选择不同。不难看出，病原菌与抗菌药物成为肺炎治疗的聚焦点。 在分析病原菌时，如果有全球性病原微生物资料，如来自美国医院内感染监测( National NosocomialInfections Surveillance，NNIS)或欧洲抗微生物耐药性监测（European Antimicrobial Resistance Surveillancesystem，EARSS）信息，则须考虑曾经发生的事件是否可能在中国发生；如果有中国或中国大多数地区的病原微生物资料，如来自中国卫生部全国细菌耐药性监测或中国CHINET细菌耐药性监测信息，则须考虑曾经发生的事件是否可能在本地区发生；如果有所在医院或所管辖病区的病原微生物资料，则应作为抗菌药物选择的最重要参考依据。 在抗菌药物选择时，除考虑病原菌的耐药性（甚至多重耐药性或泛耐药性）外，还要考虑患者自身状况，如年龄，即小儿与老人；机体免疫功能，即免疫功能正常与低下；感染严重程度，即感染轻微与严重；各器官功能状态，即肝、肾、凝血、神经功能正常与异常等。尤其是对于神经疾病患者，还需小心具有神经毒性的药物，如精神异常患者慎用大环内酯类药物癫痫患者慎用喹诺酮类药物，神经肌肉接头疾病（重症肌无力）患者禁忌氨基糖甙类抗菌药，脑损伤患者慎用大剂量青霉素类和碳青霉烯类药物等。由于病原菌的不断变化和抗菌药物的不断更新，神经内科医生可手持桑福德抗微生物治疗指南热病手册（每年更新1次）作为肺炎治疗的参考。5识别肺炎危险因素 神经疾病患者之所以呈现肺炎高发生率( 11. 7%30. 9%)和高病死率(10. 4%35. 3%)3-4,6,23，是因为这些患者存在诸多的肺炎相关危险因素。意识障碍是严重脑损伤的标志，无论意识水平下降还是意识内容减少，也无论意识障碍长期还是短期存在，一旦出现吞咽、咳嗽等神经反射功能减退或消失，便成为并发肺炎的首要危险因素24-25。神经性吞咽障碍是局限性（脑干）或广泛性（大脑半球）神经损伤的标志，即使患者意识清楚、肢体神经功能损伤不重，也难免因神经性吞咽障碍引起的误吸而并发肺炎 24-25。发生意识障碍和（或）神经性吞咽障碍的神经疾病主要包括两类：(1)神经功能衰退，如痴呆、帕金森病和运动神经元病等；(2)神经功能损伤，如卒中、颅内感染和癫痫（特别是癫痫持续状态）等。罹患这些疾病的患者成为并发肺爽的高危人群，必须引起神经内科医生的特别关注。此外，在神经危重症治疗过程中，高龄、气管插管、机械通气、鼻胃管喂养、大剂量镇静药和质子泵抑制药/H2受体拈抗药应用等均已被证实为肺炎危险因素24，26-30。而制定相应对策，如抬高床头3045o、缩短气管插管和机械通气时间、规范肠内营养支持、减少镇静剂、肌松剂和制酸剂应用等则可降低肺炎风险，减少肺炎发生或减轻肺炎严重程度31-39。神经疾病并发肺炎已经开始引起神经科医生的关注。希冀通过不断强化肺炎相关知识和提高肺炎正确诊断与治疗水平，降低神经疾病病死率、改善神经功能、缩短住院时间和减少住院费用；通过不断识别和控制神经疾病并发肺炎危险因素，减少肺炎发生率和复发率，提高患者生存质量。关注卒中诱导的免疫抑制闫福岭 感染是急性卒中最常见的并发症，称为卒中相关性感染( stroke associated infection，SAI)1。一旦合并感染，卒中病情会急剧恶化，住院时间明显延长，医疗费用大幅增加；同时，感染也是卒中患者死亡的重要危险因素2。卒中之所以易于并发感染，与其诱导的外周免疫抑制密切相关。作为发生SAI的重要危险因素，免疫抑制深受学术界关注，也应为广大临床医护工作者所熟知。1卒中诱导的免疫抑制 SAI的发生率各家报道不一，在23%65%之间3。在入住东南大学附属中大医院神经重症监护病房的急性卒中患者中，各种原因发热的比例高达65%，其中大多数为明确诊断的感染性发热4-5。在卒中伴发的众多感染类型中，以肺部感染最为多见，Hilker等6将其命名为卒中相关性肺炎(strokeassociated pneumonia，SAP)。卒中患者缘何容易并发肺炎？传统的解释是卒中导致意识水平降低，咳嗽排痰能力受到抑制，加之吞咽困难，进食返呛，容易引发吸入性肺炎，强调误吸是SAP的重要原因。然而，这种理论不断遭遇质疑和挑战。有研究显示，并非所有出现误吸的卒中患者都舍发生肺炎7，而近半数SAP患者并不存在误吸8。更为重要的是，多年来临床工作者针对误吸做了大量的防范工作，但SAP发生率仍然居高不下。这些都提示SAP并不仅仅只是误吸所致，卒中后机体抵抗力降低也是其重要原因。其实，Howard和Siffrrrions9早在1974年就提出了卒中导致免疫抑制的学说，但直到近年来才被充分关注。包括卒中在内的急性中枢神经系统（central nervous system，CNS）损伤均可导致免疫功能低下，这是一种继发性免疫功能障碍，也称为CNS损伤诱导的免疫抑制综合征(CNS injury -in-duced immunodepression syndrome,CIDS）10。研究表明，急性卒中患者外周血淋巴细胞数量显著减少，单核巨噬细胞功能减退，全身免疫功能显著下降11。动物实验显示，大脑中动脉闭塞( middlecerebral artery occlusion，MCAO)模型小鼠胸腺、脾脏和肠道淋巴结等免疫器官出现明显萎缩和淋巴细胞凋亡，外周血Thl型淋巴细胞向Th2型淋巴细胞转化12。我们的前期研究结果显示，MCAO模型大鼠促炎一抗炎细胞因子发坐严重紊乱，而急性重症卒中患者外周血单核细胞表面人白细胞抗原-DR（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）表达显著下调，证实卒中后出现了细胞免疫功能障碍13-15。2卒中诱导免疫抑制的机制 根据神经一内分泌一免疫调节网络理论，CNS参与了免疫系统的调控。卒中后应激反应导致神经一内分泌一免疫调节网络功能紊乱，糖皮质激素水平升高，交感神经活性增强，从而抑制辅助性T细胞功能而增强抑制性T细胞的作用，导致细胞免疫功能抑制16。卒中后免疫抑制可理解为以降低机体免疫功能和增加全身性感染风险为代价的神经保护机制17。卒中诱导免疫抑制的具体机制尚未完全阐明，一般认为，卒中后的组织破坏会释放大量免疫调节介质，如白细胞介素（int erleukin，IL）-1 、IL-6、肿瘤坏死因子-以及降钙素基因相关肽、神经肽Y、血管活性肠肽等，这些介质刺激下丘脑一垂体一肾上腺轴，或通过激活交感神经系统或通过迷走神经系统，作用于中性粒细胞、自然杀伤细胞、Thl淋巴细胞、Th2淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面的相应受体，从而改变外周血免疫状态，抑制免疫功能1，18。3 机体免疫功能抑制加速感染发生 在机体抵御病原微生物入侵过程中，免疫系统的功能不可或缺。对于免疫功能正常者，细菌入侵可能并不会导致感染，或被机体清除，或成为定植状态；而对于免疫功能低下者，就可能导致疾病，甚至造成死亡。 正常人上呼吸道存在细菌，但并未造成感染，谓之“细菌定植”。虽然有时细菌也会进入下呼吸道，但呼吸道上皮细胞的抵抗力很强，加之气道纤毛的摆动，又可将细菌排出；然而，如果突发卒中，打破了既往平衡，使呼吸道纤毛摆动功能受到抑制，咳嗽排痰能力减弱，免疫功能低下，不能将入侵的细菌清除，就可能发生呼吸道感染或肺炎。卒中诱导的免疫抑制增高了发生呼吸道感染或肺炎的风险，甚至连平时不致病的定植菌都有可能导致感染。Prass等3的研究证实，卒中诱导的免疫抑制确实增高了SAP的发病风险。MCAO模型小鼠会出现快速而持久的淋巴细胞减少和细胞免疫破坏，缺血第3天全部发生自发性细菌性肺炎和菌血症，组织病理学呈现典型的细菌性肺炎特征；而假手术组小鼠外周血和肺组织细菌培养结果均为阴性，肺组织病理学检查无肺炎征象。另一项研究显示，MCAO模型小鼠鼻腔接种200个集落形成单位的肺炎链球菌即可发生明显的肺炎和菌血症，而假手术组小鼠发生相似程度的肺炎则需要200 000个集落形成单位的细菌，且未发生菌血症7。这说明，卒中诱导的免疫抑制确实降低了机体抵抗力，增大了感染易感性，对正常小鼠无害的少量细菌就足以引发卒中棋型小鼠出现严重感染。4 临床干预策略 急性卒中后免疫功能受到抑制，机体抵抗力降低，因此发生感染的风险显著增高。针对卒中可能诱导的免疫抑制，一方面应防止其发生，对已出现免疫抑制者则宜增强其机体免疫功能；另一方面应防范病原微生物入侵，对已有病原微生物入侵者则应杀灭或清除病原微生物，以预防感染发生。4.1 防止发生卒中后免疫抑制 如前所述，卒中后免疫抑制的发生机制尚不完全清楚。交感神经过度激活诱导卒中后免疫抑制学说10,19似乎更加贴近临床，也被广泛接受，因此阻断交感神经能否有效改善机体免疫功能已成为备受关注的焦点。Prass等3的研究显示，MCAO模型小鼠鼻腔接种肺炎链球菌后发生了严重的肺炎和菌血症，而经-受体阻滞药普萘洛尔干预后肺炎程度显著减轻，且未发生菌血症，提示普萘洛尔能逆转卒中相关性感染，并推测其机制为通过抑制卒中后交感神经过度激活保护了机体免疫功能。我们采用大鼠MCAO模型进行的研究也显示了同样的结果，普萘洛尔处理组血液内儿茶酚胺代谢产物3一甲基肾上腺素（met anep hrine，MN）和去甲-3-O-甲基肾上腺素( normet anep hrine，NMN)浓度显著低于对照组，说明交感神经过度激活得到抑制；同时，血清抗炎细胞因子IL-10水平显著低于对照组，促炎细胞因子11-1和干扰素-（int erferon-，rNF-）水平显著增高，提示卒中诱导的免疫抑制得到显著改善；血液中儿茶酚胺代谢产物MN和NMN浓度与炎性细胞因子IL-1、INF-和IL-10水平显著相关，提示普萘洛尔能通过抑制交感神经活性减轻卒中后免疫抑制20。尽管阻断交感神经通路改善卒中后免疫抑制有其合理性，其效果也已在动物实验中得到证实，但要将其应用于临床尚需持谨慎态度。4.2应用免疫调节剂增强机体抵抗力 越来越多的证据表明，急性卒中诱导的全身免疫抑制是SAI的重要促发机制，应用免疫调节剂或可增强机体的免疫功能，从而减少感染发生。增强机体抵抗力的免疫调节剂为免疫刺激剂或免疫增强剂，能激活一种或多种免疫细胞，增强机体的非特异性或特异性免疫，使低下的细胞免疫和体液免疫恢复正常。视其来源和作用的不同，免疫增强剂可分为许多种类。用于急性脑血管病的免疫调节剂主要包括INF类和胸腺素类。INF-是T细胞和自然杀伤细胞产生的效应细胞因子，能增强巨噬细胞和中性粒细胞的灭菌活性。Prass等3昀研究显示，小鼠脑缺血后应用重组INF-能显著减轻血液和肺组织内的细菌播散。Wang等21应用胸腺肽1治疗重症急性胰腺炎患者的研究显示，单核细胞HLA-DR表达显著改善，细胞免疫功能显著好转，ICU住院天数显著缩短，全身感染发生率显著降低。研究还证实，将胸腺肽l用于急性脑梗死患者可对抗卒中诱导的免疫抑制，有效恢复机体免疫防护作用，降低急性脑梗死患者院内肺炎发生率，改善预后22。4.3 加强护理，预防感染23 肺炎是最常见的卒中后感染类型。在正常呼吸道内，支气管黏液一纤毛运动系统功能完善，保证气管隆凸以下呼吸道处于无菌状态。但是，卒中（特别是重症卒中）患者意识水平下降，咳嗽排痰功能受限，加之吞咽障碍，进食返呛，很容易发生误吸，导致吸入性肺炎。因此，应定时清洁卒中患者的口腔、翻身拍背、痰液引流。应早期评估吞咽障碍并启动康复治疗，气管插管或气管切开插管患者应尽可能缩短插管时间。应使卒中患者保持床头抬高卧位，尤其是在进食包括管饲时（应不低于30o）；卒中患者应少食多餐，并减少H2受体拮抗剂的应用等。泌尿系统感染也是卒中后感染的常见类型，特别是在排尿不畅、残余尿量增多或插管导尿时，更容易发生泌尿系统感染。缩短留置导尿管的时间是最主要的预防手段，膀胱冲洗也有助于预防泌尿系统感染。4.4 预防性抗生素应用 虽然实验动物研究显示预防性应用抗生素可降低卒中动物死亡率，改善预后24，但临床试验结果却并不一致。早期全身性应用抗生素预防卒中后感染( Early Systemic Prophylaxis of Infection AfterStroke, ESPIAS)试验25显示，预防性应用左氧氟沙星治疗并不能预防急性卒中患者的感染发生。德国曼海姆卒中感染研究( Mannheim infection in strokestudy，MISS) 26则明确显示，应用美洛西林舒巴坦可有效降低感染发生率，改善卒中患者发病后90 d时的临床转归。而急性缺血性卒中预防性抗菌治疗(Preventive ANtibacterial THERapy in acute IschemicStroke, PANTHERIS)诫验27的结果本身就模棱两可，意向处理分析显示莫西沙星治疗组感染发生率与对照组无显著差异（15. 4%对32. 5%，P=0.114），而按方案处理分析则显示莫西沙星治疗组感染发生率较对照组显著降低（17. 1%对41. 9%，P=0.032），但两组患者神经功能转归和存活率并无显著差异。综合分析风险效益比之后，卒中相关性肺炎诊治中国专家共识23明确提出，不推荐全身性使用抗生素预防SAP。卒中相关性肺炎的综合防治措施郝俊杰 王少石 卒中相关性肺炎( stroke-associated pneumonia.SAP)足指原先无肺部感染的卒中患者罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义的肺间质）炎症。SAP亦被称为卒中后肺炎(post-stroke pneumonia)，是指卒中发病时无感染，也不处于感染潜伏期，而是在卒中发病48 h后发生的肺炎。SAP是卒中最主要的严重并发症之一，发生率高达10%，被认为是卒中患者转归不良和死亡的最重要原因之。 SAP的危险因素众多，如卒中诱导的免疫抑制综合征(stroke-induced immunodepression syndrome,SIDS)、高龄、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动、卒中类型与部位、卒中严重程度、卧床、吞咽障碍、意识障碍、侵袭性检查和治疗、营养不良、H2受体阻滞药或质子泵抑制药的应用等。既然SIDS可导致急性卒中患者SAP发生率增高，那么通过免疫调节治疗逆转卒中后免疫抑制可能是减少SAP发生的重要策略。不过，目前的相关研究绝大多数为动物实验，因此免疫调节治疗尚无法被应用于临床。当然，也有学者建议对卒中后感染（包括SAP）进行预防性抗菌治疗。然而，卒中后感染早期全身性预防(Early Systemic Prophylaxis ofInfection Afier Stroke, ESPIAS)研究显示，对于缺血性或出血性卒中患者，左氧氟沙星既不能预防卒中后感染，也不能改善患者转归；左氧氟沙星预防急性卒中患者感染的效果并不优于最佳的监护治疗，治疗组病死率甚至有增高的趋势25。同样，2009年完成的另一项随机双盲安慰剂对照试验卒中预防性抗菌治疗( Preventive ANtibacterial THERapy InStroke，PANTHERJS)试验表明，尽管莫西沙星能显著降低缺血性卒中患者的感染发生率，但SAP发生率并未显著降低，而且莫西沙星也不能显著改善神经功能转归和提高存活率10。因此，迄今各国卒中治疗指南均不推荐全身性使用抗生素预防SAP 26-27。 正是由于SAP的危险因素众多，因此想通过单项措施预防和治疗SAP并不现实。我们认为，从可干预的危险因素，如卧床、营养不良、吞咽困难、侵袭性检查和治疗等方面着手或许更为可行。1病房环境管理 保持病室通凤，使温度和湿度适宜，必要时紫外线照射消毒空气，消毒液消毒地面，减少探视，隔离肺部感染患者。具体措施：保持病房温度22 -24，相对湿度50% - 60%，每天通风2次，每次30 min;每天用500 mgL含氯消毒液清洁地面2次28；加强病房管理，避免人员过多走动，限制探视。2饮食管理 采用多种途径保证营养，提高机体抵抗力。可予低盐、低脂、富含纤维素（新鲜蔬菜、水果）的优质蛋白食物，做到少量多餐，以流质或半流质易消化饮食为宜28。3呼吸道管理 患者宜采取半卧位、侧卧位或俯卧位，头稍后仰，以防舌后坠，同时也利于咽部口腔分泌物引流。由于卒中患者长期卧床，咳嗽反射减弱，痰液不易排出，因此应鼓励患者咳嗽，并定期翻身、叩背（1次/2 h）。在其呼气时叩击背部，使分泌物在呼气气流的作用下顺利排出，每次呼气时叩击3-5次，持续10 - 15 min。对于不能咳嗽排痰的患者，操作后立即予以吸痰，每次吸痰不超过15 s，以免引起缺氧。痰液黏稠者给予雾化吸入，根据病情将庆大霉素8万-16万U和糜蛋白酶5 000 U加人生理盐水100 ml中雾化吸入，2-3次d，以稀释痰液28；适度掌握吸痰次数和深度，避免损伤呼吸道黏腆，保护呼吸道防御功能；若患者痰液量增多并阻塞呼吸道，在出现吸气性呼吸困难时应及早行气管切开术，按常规气管切开术护理29。4口腔管理 保持口腔清洁、湿润，防止口臭，促进食欲，及时清除口腔分泌物、食物残渣及呕吐物，预防病原菌在口咽定植。使用1：2 000氯己定液漱口，生活不能自理者进行口腔护理，2次d；并用生理盐水棉球或0.1%醋酸液棉球擦拭口腔29；重症卒中患者可考虑实施选择性口咽部净化或选择性消化道净化治疗2。5吞咽管理 早期进行吞咽功能评价、筛查和康复，正确鼻饲，避免误吸26.30。注意防止进餐时发生呛咳导致食物误入气管。对于留置鼻饲管的患者，在鼻饲过程中应用易弯曲小口径鼻饲管进行持续少量喂饲，尽量减少或避免误吸，严格控制每餐的进食量(300 ml)，餐后30 min再行吸痰。鼻饲过程中将床头抬高30 -60。，喂食时采用半卧位以避免发生误吸，鼻饲中和鼻饲后30 - 60 min内尽可能保持患者体位相对稳定31 鼻饲营养液必须经过高温消毒，避免污染。X线检查是判断鼻饲管位置的金标准，昏迷、镇静以及咳嗽反射减弱或消失的患者在首次喂养前应进行X线检查核实鼻饲管位置，如喂饲过程中发生误吸或怀疑鼻饲管移位，应再次进行X线检查核实2。对于存在幽门梗阻、胃瘫、食管反流或误吸的患者，采用幽门后置管喂饲的方式可减少肺炎发生2。定期监测胃内容物残留量也是防止误吸的常用方法3。对于神志清醒且能配合的患者可进行各种吞咽功能训练2，给予少渣、半流、易吞咽、易消化吸收的食物，并缩短插管时间。6早期康复训练 早期活动和减少卧床时间是预防感染的有效措施。2007年美国心脏协会美国卒中协会（AmencanHeart Association/American Stroke Association, AHA/ASA)成年人缺血性卒中早期治疗指南建议病情不严重的患者应早期活动并采取措施预防卒中的亚急性并发症26。2008年欧洲卒中组织( EuropeanStroke Organization，ESO)缺血性卒中和短暂性脑缺血发作治疗指南也建议早期活动，以预防吸人性肺炎、深静脉血栓形成和压力性溃疡等并发症27。7减少或避免侵袭性检查和治疗 侵袭性检查和治疗，如气管插管、气管切开、机械通气等，是急性卒中患者感染的重要危险因素32。气管黏膜纤毛运动在正常状态下能约束和清除外侵微生物，而气管插管和呼吸机的应用会造成纤毛运动减弱和清除能力下降，气管内插管迅速被病原体定植，为污染物进入下呼吸道提供了一个直接通道5。在气管切开后，患者食物摄入不足，导致机体营养不良，抵抗力下降。而且，气管插管和气管切开使得下呼吸道功能受到破坏，且气管与外界直接相通，易使细菌侵入，加上呼吸机辅助呼吸、吸痰等介入性操作等，均会增加感染机会，引发SAP。8严格各项无菌操作 严格消毒并管理吸氧管、鼻塞、面罩、湿化瓶、雾化吸入器及其管道、吸痰管道、导尿管等，尽量使用一次性管道，做到专人专用，以免发生交叉感染28。呼吸机的螺纹管、湿化器、大小接头、呼吸活瓣等可拆开部分应用消毒液浸泡，1次ld，消毒后晾干备用，更换时应防止冷凝水倒流。呼吸机的所有管道、湿化瓶及蒸馏水应每日更换，用500 mg/L含氯或含溴消毒剂浸泡消毒30 min后用蒸馏水冲净晾干，清洁干燥封闭保存备用29。9积极控制和治疗感染 尽可能采用病原学检测方法提高诊断准确性。根据痰、血液培养和药物敏感试验结果，早期足量使用敏感抗生素；广谱青霉素一内酰胺酶抑制剂的复合制剂是经验性治疗SAP的常用药物；重症患者首选碳青霉烯类抗生素，再根据病原学检查结果采取降阶梯治疗策略3。毋庸置疑，选择敏感抗生素是非常有效昀SAP治疗手段，但决不能因此而忽视上述非药物干预措施。10卒中临床路径和卒中单元 研究证实，执行卒中临床路径治疗的患者发生院内感染的可能性较低，且住院时间更短33-34。在卒中单元治疗时，可早期检测和治疗感染，从而有效降低急性卒中后感染的发生率35-36。因此，采取综合性干预措施，如执行卒中临床路径和在卒中单元治疗，可能是目前减少SAP发生并促进卒中患者康复的合适选择。这也得到了各国指南的高度认可，2007年AHA/ASA成年人缺血性卒中早期治疗指南建议采取综合性急性治疗方案，如使用包含康复在内的全面专业的卒中治疗（卒中单元），以及使用标准化的卒中治疗指令系统以改善综合管理26。 对于所有卒中患者均应提前采取合理的方法预测和预防SAP，只有这样才能降低SAP发生率，改善患者的临床转归，提高患者回归社会的能力，降低病死率，减少医疗费用及缩短住院时间。卒中相关性肺炎：病原茵和抗生素治疗张思庆 林勇 卒中相关性肺炎( stroke associated pneumonia，SAP)是指原先无肺部感染的卒中患者罹患感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症。急性卒中患者的肺炎发生率为5%22%1，重度卒中患者则高达2l%22%，且约半数患者的肺炎发生在卒中发病后最初48 小时内。卒中诱导的免疫抑制以及意识和（或）吞咽障碍所致误吸是发生SAP的最主要原因3-5。业已证实，SAP能导致卒中患者病情恶化、住院时问延长、预后不良以及死亡2-6。现从病原学、疾病以及抗生素使用等方面，对SAP患者如何合理应用抗生素、提高疗效并减少不良反应做=简要介绍。l病原学l.1 病原体的确定 病原体主要通过2种方法确定：(1)根据感染场所、部位、宿主情况及其免疫机制，应用流行病学资料推测可能的病原体；(2)根据病原体培养结果进行判断，但应结合临床对培养报告进行综合评估。 Hilker等7将卒中发病后72 h内发生的肺炎称为早发性肺炎，将72 h后发生者称为晚发性肺炎。SAP与院内感染并不完全相同，Hassan等8认为，早发性肺炎的病原体多与社区获得性肺炎(.communityacquired pneumoniaCAP)相似，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和肠杆菌等；而晚发性肺炎的病原体一般是具有潜在多重耐药性的院内病原体，与医院获得性肺炎( hospital-acquired pneumonia.HAP)和呼吸机相关性肺炎（venr ilat or-associmAfpneumonia，VAP）相似，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌等，混合感染亦常见。 1997年，Leroy等9。进行的一项为期9年的临床研究显示，在吸人性肺炎的病原体中，革兰氏阴性菌占40%（以流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌为主），金黄色葡萄球菌占29%，肺炎链球菌占23%，混合性感染占10%。2003年，El-Solh等10在吸人性肺炎患者中应用保护性肺泡灌洗技术进行病原学研究发现，最常见的病原菌为革兰氏阴性杆菌(49%)、厌氧菌(16%)和金黄色葡萄球菌( 12%)，最常见的厌氧菌为普雷沃菌和梭状杆菌，22%为混合性感染，未检出军团菌等非典型病原体。 2005年，美国感染性疾病学会美国胸科学会联合发布了医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎和医疗保健相关性肺炎治疗指南，指出发病前长期在护理院生活的患者或曾有抗生素接触史者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的机会较高11。不动杆菌的感染率仅次于铜绿假单胞菌，而且耐药率逐年升高12。2006年，Hassan等8研究发现，SAP患者的病原菌主要为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌（各占12%），其次为肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌（各占4%）。Hilker等7的研究表明，混合性感染占SAP的l2%，其中伴有真菌感染的病原菌主要为白色念珠菌和光滑念珠菌。2007年，美国感染性疾病学会美国胸科学会颁布的CAP诊疗指南指出，吸人性肺炎的主要病原体是革兰氏阴性肠杆菌和（或）厌氧菌12。 呼吸道分泌物是肺炎患者最方便和无创性获取的病原学诊断标本，但咳出时易受口咽部细菌污染。因此，呼吸道分泌物标本质量、送检是否及时以及实验室质量控制情况可直接影响细菌的务离率及临床意义。临床医生常采用患者晨起咳出的第一口痰进行痰细菌培养，但这种常规取痰方式获得的病原菌检测结果不仅阳性率低，而且因口咽部定植菌的污染，通常从痰中分离到的细菌不足以确认是否为肺部感染的致病菌。 支气管分泌物培养常常被作为目标诊断，但对选择定量还是定性培养仍有争议。如果选择定性培养，阳性结果中可能培养得到的是定植菌而非致病菌，导致抗生素的不合理应用。定量培养能提供更可靠的微生物学证据，但耗时长、花费大影响了其临床应用13。在临床上，通常应用气管内吸引、肺泡灌洗、保护性毛刷采集下呼吸道标本，并进行细菌定量培养；3种标本分别采用106、104和103菌落形成单位（colony -forming unit，CFU）/ml为阈值，超过阈值浓度生长的细菌被判定为病原菌，低于阈值浓度者判定为定植或污染菌。推荐尽可能积极采用病原学诊断方法，以提高SAP诊断的准确性14-15。 肺泡灌洗技术(bronchoalveolar lavag:，BAL)和保护性毛刷技术（protected specimen brush，PSB）对于肺部感染的诊断价值相近。一项支气管内抽吸物和BAL细菌定量培养的对比研究昱示，106 CFU/ml是根据支气管内抽吸物细菌量诊断肺部感染的最佳阈值，其敏感性为68%，特异性为84%15。对少数经侵袭性诊断方法仍未明确诊断且治疗无效的患者，必要时可考虑在全身麻醉下行开胸肺活检，但有发生气胸、肺出血等风险。 无论采取哪种诊断方法，都不能因等待病原学结果而耽误抗菌药物治疗，应尽可能早期进行经验性抗菌治疗。1.2耐药性 病原体耐药性是影响疗效的重要因素，可通过流行病学、药敏试验以及对治疗的反应推测，并据此选择治疗方案。 研究表明，革兰氏阳性菌对青霉素和红霉素耐药率最高，对万古霉素敏感；革兰氏阴性菌对氨苄西林耐药率最高，但对碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗菌药物的敏感性较高16。不过，卒中后感染的早期全身性预防研究（Early Systemic Prophylaxis of Infection After Study,ESPIAS）17显示，应用左氧氟沙星治疗的SAP患者其恢复差于安慰剂组，原因是药物影响了一氨基丁酸和谷氨酸神经递质，从而影响了患者的转归，且使用喹诺酮类药物容易产生菌群失调和多重耐药。2疾病因素2.1危险因素 研究发现，卒中后发生肺炎的危险因素包括年龄，性别、卒中严重程度、格拉斯哥昏迷量表评分、管饲以及心房颤动和糖尿病史等。2.2基础病变 卒中患者以老年人居多，常常合并其他多种基础病变，如心脏病、肺疾病、肿瘤、意识障碍和吞咽障碍等。2.3并发症 肺炎患者可并发呼吸衰竭、消化道出血、休克、肾功能衰竭和心律失常等。2.4 SAP特有的发病机制由于卒中的直接病损和继发性颅内压增高可影响中枢功能，引起意识障碍、吞咽困难、咳嗽反射消失、肺膨胀不全、通气功能下降、免疫抑制，甚至导致肺淤血、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭，在此基础上出现胃内容物反流及咽部分泌物误吸，因此极易发生肺炎3-4,6,18。3抗生素使用3.1根据病原体及其耐药性选择针对性抗生素SAP治疗的关键是正确选用抗生素，首先应选择能覆盖可能感染病原体的广谱抗生素，并尽早开始经验性抗菌治疗。经验性抗菌治疗时，抗生素的选择应充分考虑患者的个体因素，包括近期是否应用过抗生素、住院或进行机械通气治疗的时间、有无免疫功能下降以及是否存在耐药菌的高危因素等。在开始经验性抗生素治疗之前，应及时留取标本进行病原学检查和药敏试验，为进一步调整抗生素提供可靠依据。一旦获得致病菌阳性结果，则应根据药敏结果将广谱抗生素调整为针对性更强的窄谱抗生素。广谱青霉素 -内酰胺酶抑制药的复合制剂是经验性治疗SAP的常用药物，重症患者首选碳青霉烯类抗生素，再根据病原学检查结果采取降阶梯治疗策略19。SAP经验性抗感染治疗推荐见表120。3.2根据患者病理生理学情况合理选择抗生素 老年人肝、肾功能较成年人减退，用药剂量一般应适当减少，需根据肌酐清除率或体重精确计算药量，并尽量避免应用毒性大的药物。3.3根据抗生素特点用药 应根据抗生素的抗菌谱、药代动力学及不良反应选用药物，并根据药代动力学（半衰期），是否具有浓度依赖性、抗生素后效应( postantibiotic effectPAE)及其时间长短，结合患者的不同病理生理学情况，决定给药的间隔时间。3.4剂量调整 应根据患者一般情况（年龄、性别、身高、体重、体表面积）、肝肾功能、病原体及耐药性、给药途径、血药浓度及不良反应等调整抗生素剂量。3.5联合用药 对可能的病原体、多药耐药病原体、厌氧菌及病情严重或有脓毒血症者，可采用联合用药：头孢曲松+甲硝唑或左氧氟沙星十甲硝唑或左氧氟沙星+克林霉素，抗假单胞菌使用头孢类+氨基糖苷类。3.6给药方式及疗程 推荐初始治疗应用静脉制剂，一旦体温正常、临床症状改善、血流动力学稳定且胃肠道功能正常，能吸收及耐受口服药物，即转换为口服制剂，疗程最短5d，平均7-10 d9。 疗程与感染部位、病理学改变及病原体有关，疗程不足则细菌不易完全清除，治疗失败率高，易复发；疗程过长则易导致选择性耐药菌产生，药物不良反应风险和医疗费用也相应增高。具体疗程应根据每例患者的疾病严重程度和疗效来确定。建议BAL培养提示铜绿假单胞菌感染的患者抗生素治疗延长至15 d，而其他无多药耐药菌感染的SAP患者疗程8d即可。3.7观察疗效 一旦开始经验性抗生素治疗，就需对其疗效进行评价。目前仍缺乏统一的判断标准，通常通过症状、体征及各项实验室指标的改变来反映病因是否去除、病原体是否消失或减少、病理学改变有无逆转、并发症是否控制、机体功能是否恢复等。在治疗开始后的48 - 72 h，根据白细胞计数、血氧饱和度、体温等指标判断疗效，指导临床用药21。鉴于临床治疗反应和微生物学反应两方面的评价常常并不一致，临床医生更应重视临床反应，若致病菌被清除，而临床无改善或恶化仍视为治疗失败。3.8不良反应 用药后要观察有无药物不良反应发生，如是否出现皮疹、血管神经性水肿、肝肾功能变化及二重感染等。如发现不良反应，应及时对症处理、停药或减量。3.9疗效影响因素 初始抗生素治疗无效的可能原因包括：(l)诊断错误：在临床上很多其他原因，如肺栓塞、肺不张、肺泡出血、急性呼吸窘迫综合征、肺肿瘤等易被误为SAP；(2)宿主原因：如高龄、机械通气时间长、呼吸功能衰竭、潜在致死性疾病、双侧肺浸润、抗生素治疗史等；(3)细菌因素：初始治疗未覆盏某些耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属，或其他少见病原体，如结核分枝杆菌、真菌、呼吸道病毒等。另外，在治疗过程中可能出现导致发热的并发症，如鼻窦炎、静脉导管相关感染、伪膜性肠炎、泌尿系感染等。 如经验性治疗无效，呼吸道分泌物培养结果是耐药菌或是预先未估计到的病原体，则必须调整抗生素；如预期的病原体检查为阴性，或分离的病原体对某种抗生素敏感，而这种抗生素的抗菌谱窄于经验治疗时所用的药物，则应选择降阶梯疗法22。如果初始经验治疗有效，即使细菌培养结果对所使用的抗生素耐药，也应继续使用该抗生素。3. 10预防性应用抗生素 急性缺血性卒中预防性抗菌治疗试验( Preventive ANtibacterial THERapy iIl acute IschemicStroke，PANTHERIS)23显示，80例缺血性卒中患者在发病36 h内静脉应用莫西沙星（400 mg，1次d，持续5 d）可有效防止卒中后感染的发生，但神经功能转归和存活率与安慰剂组并无显著差异。ESPIASL17显示，预防性静脉应用左氧氟沙星不能预防急性卒中患者的感染。2009年，van de Beek等24对卒中患者预防性应用抗生素的随机对熙试验进行的汇总分析显示，预防性应用抗生素尽管不能降低卒中患者的病死率，但能显著降低感染发生率。然而，迄今为止各国指南均不推荐使用抗生素预防SAP20，25。总之，在SAP的治疗中，应将病原学、疾病及抗生素使用等三方面有机地结合。早期高度重视规范的病原学检查，初始经验性治疗应及时充分，一般推荐广谱青霉素/-内酰胺酶抑制药的复合制剂，并在此基础上，积极寻求病原学检查结果，选择针对性高或敏感的抗生素，以提高疗效，降低不良反应19。卒中相关性感染的危险因素卞忠凯 闫福岭 卒中后感染，尤其是呼吸系统和泌尿系统感染，是卒中最常见的并发症之1。Vargis等2将卒中发病后7d内发生的感染称为卒中相关性感染（stroke-associated infection，SAI）。流行病学研究显示，SAI的发生率约为16%65%，其中肺部感染为1%33% 3-4。SAI是导致卒中患者病情恶化、预后不良和死亡的重要原因。研究表明，并发肺炎的急性卒中患者的伤残调整生命年(disability -adjustedlife-years，DALY)损失达12. 09年95%可信区间（confidence interval，CI）11. 3412. 85，经年龄校正后的DALY损失为4.81年(95% CI4.335.29)5。DALY是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年。由此可见，SAI的防治极为重要，需加深对SAI相关危险因素的认识。 研究显示，免疫抑制与SAI的发生密切相关，但包括卒中严重程度、卒中类型和部位、营养不良、糖尿病、吞咽障碍、意识障碍、侵袭性操作、制酸剂的使用等多种危险因素在其发生中起重要作用。本文就SAI的相关危险因素做一综述。1卒中严重程度 卒中严重程度与SAI密切相关。脑损害越重，神经功能缺损越明显，SAI发生率也越高。基线卒中严重程度是SAI发生的独立预测因素2,6。美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes ofHealth Stroke Scale，NIHSS)评分具有预测卒中相关性肺炎（stroke-associatedpneumon/a，SAP）风险的价值3,7。NIHSS评分每增高1分，SAP发生率增高12%，而且SAP组NIHSS评分中位数显著高于非SAP组8。Finlay s