细胞因子-研究生班

,细胞因子,一、概述,1. Cytokine（CK）,本质：多肽、蛋白质 功能：调节、效应,淋巴因子（lymphokine，LK）IL-2 单核因子（monokine，MK） IL-1 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）,2. 共同特性,（1）高效性 CKCK-R pmol/ml （一过性/即时性）,（2）分泌性,旁分泌 自分泌 内分泌,TH2,组织细胞,T,TC,B,IL-4,IL-2,TNF,（3）多向性（pleiotropism）,IL-2,T,B,NK,（4）多元性（重叠性）（redundancy）,IL-2 IL-4 IL-5,B,（5）协同性（synergism）,IL-4 + IL-5,B,（6）拮抗性（antigenism）,IL-4 IFN-r,TH2,（7）网络性,二、分类,Interleukins IL-1、IL-35 Interferons IFN-、-、-,Tumor necrosis factor TNF- TNF-LT- （LT） LT-,4. Colony stimulating factor M-CSF、G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF 5. Growth factor（GF） EGF、NGF、TGF- 6. Chemokine:CXC,CC,C,CX3C,三、生物学活性,调节固有免疫应答 不同细胞因子分别调节不同细胞: DC, MO-M, 中性粒, NK, NKT,T,IL-1, TNF-:iDC成熟，IFN-上调DC的MHC分子表达 IL-2, IFN-, M-CSF, GM-CSF:活化MO-M, IFN-上调MO-M的MHC分子表达 IL-1, TNF-，IL-8：促进中性粒渗出到炎症部位 IL-2, IL-12, IL-15, IL-18: 促进NK杀伤 IL-2, IL-12:活化NKT IL-1, IL-7, IL-12, IL-15: 活化T,2.调节适应性免疫应答 IL-4,5,6,13: B 活化 IL-2,7,18: T 活化,4. 促进凋亡,直接杀伤靶细胞 TNF Fas-FasL,5. 促进创伤的修复 TGF- 血管内皮生长因子: VEGF 成纤维细胞生长因子,Th1型细胞因子： Snapshot Th2型细胞因子 Th3型细胞因子 Th17型细胞因子,IL-17与受体结合后，通过活化MAP激酶和NF-kB发挥其生物学活性。 IL-17的主要生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、肿瘤和移植排斥反应密切相关,IL-17与炎症,IL-17可以诱导刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞IL-6, IL-8,G-CSF, PGE2和一些趋化因子的产生 IL-17 和TNF-协同上调小鼠破骨细胞的IL-6和CXC-趋化配体(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趋化配体(CCL2和CCL5) IL-17刺激后,小鼠胚胎纤维原细胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持续上调,In vitro,In vivo,IL-17受体缺陷鼠显示有宿主抵抗缺陷,当肺部感染时,肺里G-CSF和CXCL2总量低,使招募到肺的中性粒细胞降低 IL-17mRNA及蛋白的表达在 EAE, CIA, MS, RA的外周血, 特别是病灶局部与正常对照组相比可高达十几倍 在CIA模型中, IL-17缺陷小鼠和WT小鼠摄入IL-17受体拮抗剂可以抵抗疾病 ICOS缺陷鼠对CIA有抵抗,而且选择性地使IL-17低表达 IL-17特异性抗体处理小鼠对EAE模型的诱导有抵抗,其机制不是导致自身反应性T细胞激活的缺陷或细胞因子表达的缺陷,而是在脑组织中抑制相关趋化因子的表达 将来自EAE小鼠富含产生IL-17的CD4+T细胞转输给正常小鼠后，可诱导出严重的EAE，但输入Th1细胞却不能诱导出EAE,上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群Th17在自身免疫性疾病发生中的作用,IL-17与肿瘤,未见文献报道Th17细胞产生的IL-17或IL-17的受体与肿瘤的发生存在直接的关系，但是有证据表明IL-17在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用 动物肿瘤模型研究已证明IL-17可以促进肿瘤血管的发生，并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成 将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后，发现IL-17可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12，而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化，这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程 Th17与其它细胞因子类似，具有多效性，依据肿瘤的种类和模型的不同，对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用,IL-17 分化途径不同于Th1和Th2细胞，不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子和STAT-1, T-bet, STAT-4,STAT-6 CD4+CD25+Treg细胞能够抑制T细胞产生IFN-和IL-2，却明显增加IL-17的产生,当加入抗TGF-中和抗体后，则抑制IL-17的产生，提示TGF-在诱导初始T细胞分化为Th17细胞中起着重要辅助作用 除了TGF-外，由活化DC 分泌的细胞因子与TGF-共同诱导Th17细胞的分化. IL-6和TGF-可以取代活化DC培养液，诱导Th17细胞的分化 其他细胞因子如IL-1 和TNF-能够促进IL-6和TGF-诱导Th17 细胞的分化，但不能取代IL-6和TGF-,Th17的分化与分化的调节,IL-23调节IL-17的表达,IL-12: 巨噬细胞、DC分泌,为异二聚体,由p40、p35组成, IL-12受体是异二聚体,由IL-12R1和IL-12R2组成 IL-23: 活化的巨噬细胞, DC分泌IL-12 p40, IL-23p19, IL-23受体由IL-12R1和IL-23R组成 当IL-12 p35基因敲除后，对自身免疫性疾病的发生无明显影响，而当IL-23p19基因敲除后，可明显降低自身免疫性疾病的发生率和减轻疾病的严重程度 IL-23促进CD4+T细胞产生炎性细胞因子IL-17,当IL-23p19基因敲除后，降低了IL-17产生的水平或Th17产生细胞的频率 IL-23参与IL-17细胞诱导的自身免疫性疾病的发生，但IL-23不参与IL-17细胞的早期分化,初始CD4+T细胞在IL-12和IFN-的诱导下分化为Th1细胞，产生IFN- ，参与细胞介导的免疫应答；TGF-和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-17和IL-6，参与炎症反应和自身免疫性疾病；在TGF-单独的诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-并表达Foxp3，参与免疫的调节；在IL-4的诱导下分化为Th2分泌IL-4, IL-5和IL-13，参与体液免疫应答 Th1和Th2细胞因子以及IL-27抑制Th17的分化 孤独受体（RORt）是控制Th17细胞分化的转录因子。 RORt诱导编码IL-17和IL-17F细胞因子基因的表达。当小鼠缺乏RORt后，自身免疫性疾病发生率下降，Th17细胞数量也相应减少。 STAT3也是控制Th17细胞分化的转录因子。,四、细胞因子受体,CK CK-R,结构 胞外区 接受信号 跨膜区 固定 胞浆区 信号转导,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2. 分类 （1）免疫球蛋白超家族 IL-1, IL-18受体 （2）I 型细胞因子受体家族 造血因子受体 （3）II 型细胞因子受体家族 干扰素受体 （4）III 型细胞因子受体家族 TNF受体 （5）趋化性细胞因子受体家族 （6）蛋白酪氨酸激酶受体家族（胞内区） M-CSF受体,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,3. 多亚单位受体和共同亚单位,c：共享链,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,4. 可溶性CK-R,sIL-2R：AIDS 感染 tumor sIL-2R：自身免疫病 SLE RA ,细胞因子受体介导的信号转导,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径 细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号途径 G 蛋白结合受体介导的信号途径（趋化因子受体）,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,chemokine,本质：小分子多肽 功能：直接参与白细胞的游走和活化，参与炎症反应并在其中具有多效性功能。,分类 C:半胱氨酸,（1）CxC型 （2）CC型 （3）C型 （4）Cx3C型 ,C：趋化淋巴细胞 CC：主要趋化单核巨噬细胞、淋巴细胞 CXC：主要趋化中性粒细胞 CX3C：游离型趋化细胞，膜结合型与单核细胞、T、NK黏附，传递活化信号,组成性表达的趋化因子 SDF（基质衍生因子）：表达水平低，与白细胞迁移和胚胎发育有关，与受体一一对应 诱导性表达的趋化因子 MIP-1、MCP-1、RANTES：表达水平较高，与疾病有关，一种受体结合多种趋化因子,趋化因子受体：七次跨膜受体,功能 免疫调节 病理意义 AIDS HIV共受体（Hongkui Deng） CD4 HIV CCR5,T,RANTES， MIP-1， MIP-1,CCR5突变者不能与HIV结合，且分泌大量趋化因子，竞争结合CCR5,五、细胞因子的临床应用 生物应答调节剂（BRM）,感染 IFN 肿瘤 IL-2、LAK、TIL 移植 抗IL-2、抗IL-2R 血细胞减少 CSF、EPO 超敏反应 抑制IL-4 自身免疫病 IFN-,已批准生产的细胞因子多肽药物,已批准临床试验的细胞因子多肽药物,Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (AITE), 2010, 58：27-36,Biological therapeutics that target inflammatory cytokines in RA,细胞因子基