糖尿病肾病

改善肾脏微循环，延缓糖尿病肾病进展,目录,糖尿病肾病发病率高，危害严重,1,2,1,3,1,1,微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制,凯时靶向改善病变血管微循环,中国是糖尿病高发国家,近30年，我国糖尿病患病率显著增加,糖尿病患病率*（%）,*上述调查的方法和诊断标准并不一致,中华糖尿病杂志. 2014, 6(7):447-498.,33.6%糖尿病患者常并发肾脏病变,全国住院糖尿病患者慢性并发症10年回顾性调查分析,并发症患病率（%）,中国糖尿病杂志. 2003,11(4):232-237.,随着病程演进，糖尿病肾病（CN）发病率越来越高,I型糖尿病 病程短于5年者发病率较低，5年以后急剧升高,15-17年达高峰，25年时达25-40%1，30年时达50%，其导致的肾功能衰竭是I型糖尿病患者的主要死亡原因2,II型糖尿病 病程短于5年者发病率为7-10%，20-25年者发病率为20-35%，25年以上为57%3,1. Peter Rossing. Current Diabetes Reports, 2006, 6: 479483. 2. 翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-153. 3. 向红丁. 临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.,糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。,糖尿病肾病是导致CKD的主要病因,患病率：指某特定时间内总人口中，曾患有某病(包括新、旧病例)所占的比例 发病率：在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率,Jun M, et al. Contrib Nephrol. 2011;170:196-208.,糖尿病肾病也是终末期肾病的主要原因,透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者数,预计,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),目录,糖尿病肾病发病率高，危害严重,1,2,1,3,1,1,微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制,凯时靶向改善病变血管微循环,糖尿病肾病（DN）属于微血管病变,2014 ADA糖尿病指南1,ADA（美国糖尿病协会）明确指出： 糖尿病微血管病变包括： 视网膜病变 肾脏病变 神经病变,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80,糖尿病肾病：微血管病变，进而微循环障碍,Nordsletten DA, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Jul;291(1):H296-309 /ccrs/Investigators/brock,正常肾脏的血液循环,糖尿病肾脏,正常肾脏,糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少，微血管灌流减少，微循环障碍,颜色表示微循环中的血液流速,微循环障碍是糖尿病肾病的重要发病机制,脂质过氧化,高血糖,氧化应激,异常糖基化,炎症加重,结构改变,功能障碍 （肾小球高滤过、高灌注）,足细胞数量减少,基底膜增厚,系膜扩张,Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Aug;4(8):444-52.,功能障碍出现之前既已发生结构改变,Cardiovasc Diabetol. 2010 Sep 14;9:51.,微血管病变： 结构改变发生在前，功能障碍出现在后，当出现临床症状或显著功能障碍的时候，器质性病变已经存在,微血管病变,高血糖,大血管病变,动脉硬化,微血管病变,功能障碍,结构改变,结构改变 “代谢记忆”,功能障碍,研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观察糖尿病患者的肾脏结构功能关系，结果显示：糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突宽度与系膜表面足突宽度均显著增加,J Am Soc Nephrol. 2000 Sep;11(9):1667-73.,糖尿病患者多伴有肾脏微血管结构异常,病理切片显示： 糖尿病肾病微血管结构异常,Najafian B, et al. Diabetes Reseach and Clinical Practice, 2009, 83:1-8.,如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质（MM）与系膜细胞（MC）数量增多 如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚,随着微血管结构改变， 蛋白尿增加，肾功能逐步恶化,24小时蛋白尿总量（g）,24小时蛋白尿总量（g）,肾小球系膜体积分数,肾小球毛细血管基底膜宽度(nm),研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球毛细血管基底膜宽度的增加，24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。,J Am Soc Nephrol. 2000 Sep;11(9):1667-73.,随着微血管结构改变， 肌酐清除率下降，肾功能逐步恶化,肌酐清除率（ml/min）,肾小球系膜体积分数,肌酐清除率（ml/min）,肾小管间质体积分数,研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之下降，提示随着病变微血管结构的改变，肾功能也随之逐步恶化。,J Am Soc Nephrol. 2000 Sep;11(9):1667-73.,多因素强化治疗后，糖尿病肾病的病发率仍高,N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91,Steno-2研究（随访13.3年）结果显示，多因素强化治疗并不能很好的改善糖尿病肾病，微血管残留风险依然存在,微血管病变负担依然很重，不容忽视,Fioretto P, et al. Nat. Rev. Endocrinol, 2010, 6: 19-25.,全球2型糖尿病患者的微血管病变负担持续增高。强化治疗对微血管病变的疗效甚微，微血管病变的负担依然很重！,中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南肾脏病学分册.2009.,临床诊疗指南 肾脏病学分册 （2009年出版）,治疗糖尿病肾病还需关注微循环障碍,治疗糖尿病肾病应使用 微循环保护剂 前列腺素E等,目录,糖尿病肾病发病率高，危害严重,1,2,1,3,1,1,微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制,凯时靶向改善病变血管微循环,凯时-靶向改善微循环,凯时显著改善DN患者肾内动脉血流阻力,以30例正常人为对照组，50例2型DN患者为凯时治疗组，探讨凯时对糖尿病肾病患者肾功能不全早期肾内动脉血流变化的影响,阻力指数（RI）能表示肾毛细血管的阻力状态，可反映肾内动脉在糖尿病肾病不同阶段的受损程度，与糖尿病肾病病情成正相关,北京医学. 2010;32(7):522-4,凯时有效改善DN患者的血液流变学指标,68例老年糖尿病肾病患者随机分为2组，PGEl组和常规治疗组，每组各34例，2组均给予糖尿病饮食和降糖药以控制血糖，PGEl组加用PGEl 10g加入生理盐水100ml中静滴，1次d，2组疗程均为3周,中日友好医院学. 2012;26(6):334-9,与本组治疗前比较，#P0.01；*与对照组治疗后比较，P0.05,血液流变学指标水平,凯时显著改善DN患者细胞抗氧化能力,纳入94例IV期糖尿病肾病(DN)住院患者，观察前列地尔对 DN患者血清活性氧水平的影响,中国临床实用医学. 2010;4(2):206,超氧化物歧化酶(SOD)、谷光甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA),凯时显著改善早期DN患者的疗效,76例早期糖尿病肾病患者，随机分对照组和治疗组。对照组采用临床常规的治疗方式，治疗组在对照组的基础上加用前列地尔治疗，连续用药14。,实用药物与临床. 2013;16(4):290-2,显效：临床症状明显改善，治疗后患者24尿蛋白下降在1/2以上，肌酐清除率升高20，血肌酐、尿素氮下降40；有效：临床症状改善，24 尿蛋白下降在1/2以下，肌酐清除率升高20，血肌酐、尿素氮下降40；无效：临床症状没有明显改善甚至加重，24 尿蛋白、尿素氮无下降或持续升高，肌酐清除率无升高或持续下降。其中，总有效率=（ 显效+有效）/总例数100,凯时显著改善早期DN患者的肾功能,实用药物与临床. 2013;16(4):290-2,76例早期糖尿病肾病患者，随机分对照组和治疗组。对照组采用临床常规的治疗方式，治疗组在对照组的基础上加用前列地尔治疗，连续用药14。,凯时显著改善IV期DN患者的肾功能,78例期DN患者，分为对照组和前列地尔组，比较两组治疗前及治疗3个月后的疗效,中国全科医学. 2013;16(4):1388-90,凯时联合依那普利显著改善早期DN的 疗效及肾功能,138例早期DN患者，随机分为治疗组和对照组。对照组在常规治疗基础上口服依那普利10mg，治疗组在对照组治疗基础上加用前列地尔注射液10ug。旨在观察前列地尔联合依那普利治疗早期DN的疗效。,中国医药导刊. 2011;13(12):2133-2134,凯时延缓糖尿病肾病进展meta分析,目的：评估PGE1（凯时）延缓DKD发展的利弊 方法：收集Cochrane中心注册的对照试验（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、中国生物医药数据库（CBM）以及参考文章列表中的随机对照试验（RCT）或准RCT，由两位作者独立评定研究质量并负责提取数据进行研究比较 结果：共纳入了6项研究，包括271例糖尿病肾病患者,Wang H, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):CD006872.,凯时有效减少蛋白尿,有2个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对DKD患者蛋白尿（mg/24h）的影响，结果显示凯时可显著减少蛋白尿，组间有显著统计学差异。,Wang H, et al. The Cochrane Library 2010, Issue 5.,凯时显著降低白蛋白尿,有1个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对DKD患者白蛋白尿（g/24h）的影响，结果显示凯时可显著减少白蛋白尿，组间有显著统计学差异。,Wang H, et al. The Cochrane Library 2010, Issue 5.,凯时显著降低尿白蛋白排泄率,有两个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对早期DKD和临床DKD患者尿白蛋白排泄率（UAER, g/min）的影响，结果显示凯时可显著降低UAER，组间有显著统计学差异。,Wang H, et al. The Cochrane Library 2010, Issue 5.,凯时降低肌酐，保护肾功能,有4项研究分别比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对早期DKD和临床DKD患者血清肌酐（mol/L）含量的影响，结果均显示凯时可显著减少血清肌酐含量，组间有显著统计学差异。,Wang H, et al. The Cochrane Library 2010, Issue 5.,凯时治疗糖尿病肾病的系统评价,研究目的：对公开发表的凯时注射液治疗糖尿病肾病的文献进行Meta 分析，评价凯时注射液治疗糖尿病肾病的疗效与安全性 结果：共纳入19 篇RCT，合计1153 例患者，其中试验组594 例，对照组559 例。Meta 分析结果显示：凯时注射液在降低尿蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)、尿素氨、24 h 尿蛋白定量方面均优于常规治疗组。 结论：凯时注射液治疗糖尿病肾病疗效明显优于常规治疗,邱有波，等.中国循证医学杂志，2010, 10(7): 832-837.,凯时降低糖肾患者尿蛋白排泄率,邱有波，等.中国循证医学杂志，2010, 10(7): 832-837.,凯时降低24小时尿蛋白,邱有波，等.中国循证医学杂志，2010, 10(7): 832-837.,凯时降低血肌酐,邱有波，等.中国循证医学杂志，2010, 10(7): 832-837.,凯时降低BUN,邱有波，等.中国循证医学杂志，2010, 10(7): 832-837.,凯时疗效持久，应用越早获益越显著,共纳入428例糖尿病肾病患者，观察前列腺素E1 (PGE1) 治疗不同时期糖尿病肾病随访1年的疗效,李鹏飞, 等. 南方医科大学学报. 2010,30(3):482-485.,*P0.01, *P0.05 vs 治疗前；#P0.01, #P0.05 vs ACEI 对照组,凯时疗效持久，应用越早获益越显著,共纳入428例糖尿病肾病患者，观察前列腺素E1 (PGE1) 治疗不同时期糖尿病肾病随访