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第十五章 气雾剂与气压剂,黄家利,中国药科大学高等职业技术学院,第一节 气雾剂,一、概述,（一）气雾剂的含义与特点,气雾剂:系指药物与适宜的抛射剂装在具有特制装置的耐压容器 中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈细雾状、泡沫 状或其他形态喷出的制剂。,使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。 药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直径小于50um；也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或细流。 气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。 近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物通过鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。,气雾剂的历史 古代有燃烧香树脂、桉叶油等气体治病 我国古代有胡荽加酒煮沸以其香气治疗豆疹 普济方记载莨菪和热水共置瓶内，嘴含瓶口以其气雾 治疗虫牙。,气雾剂的优点 具有速效和定位作用:如治哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效； 由于药物在容器内清洁无菌，且容器不透光、不透水，所以能增加药物的稳定性 ； 使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用； 可以用定量阀门准确控制剂量,缺点 由于气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，所以生产成本高； 抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激； 氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。,云南白药气雾剂,拼音名：Yunnan Baiyao Qiwuji 英文名： 批准文号： 本品为三七、重楼等经加工制成的气雾剂。 【性状】本品为淡黄色的液体；喷射时，有特异香气。,（一）肺部吸收 气雾剂主要是通过肺部吸收，吸收、起效速度极快，近乎静脉注射。 其原因主要是与肺的组成与特点有关。肺泡表面至毛细血管表面0.5 1 m，肺泡总表面积约100m2，到毛细血管总面积90m2血液通过肺循环量很大,二、气雾剂的吸收,（二）影响药物在肺部吸收的因素,1、呼吸方式：缓慢而长时间的吸气可获得较多药物在肺泡上的沉积率 2、粒子大小：最适合药物在肺部分布吸收的粒子直径为0.5-5m 3、药物的性质 溶解性； 吸收性；分子量；脂溶性,小分子吸收快 油/水分布系数大的吸收快 药物吸湿性大则妨碍吸收,药物的性质,吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。 药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及脂溶性有关，小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快。 脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系数大的药物，吸收速度也快。 若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。,1、按分散系统组成 分为溶液型、乳剂型、混悬型。 2、按给药途径 分呼吸道吸入气雾剂、皮肤或粘膜给药气雾剂等。 3、按相的组成 分二相气雾剂(气相和液相)和三相气雾剂(气相、 液相和固相或液相)。,三、气雾剂的分类,二相气雾剂一般为溶液系统，三相气雾剂一般为混悬型和乳剂型气雾剂,药物+抛射剂 药物微粉+抛射剂 溶液型 气雾剂混悬型 乳剂型 药物+抛射剂+乳化剂,抛射剂的蒸气,抛射剂溶液药,a. 二相气雾剂, O/W型乳剂型 喷射成泡沫状 泡沫气雾剂,三相气雾剂（三种）,油相(内）,水相（外）,W/O型乳剂型 喷射時成液状,混悬型 噴射時成烟雾状，又称为粉末气雾剂。,烟雾状,（一）药物与附加剂,1.药物：固体 液体 2.附加剂： 潜溶剂（乙醇、丙二醇能与抛射剂混溶，使药物形成溶 液型气雾剂） 表面活性剂（润湿剂、分散剂、乳化剂等） 其他附加剂（抗氧剂、混悬剂、防腐剂、矫味剂等）,四、气雾剂的组成,（二）抛射剂（为药物抛射提供动力）,常用抛射剂：氟氯烷烃类、碳氢化合物及压缩气体三类。,抛射剂具备条件及工作原理,具备条件：沸点低于室温；常温下蒸气压大于大气压； 工作原理：当阀门打开时，容器内压力骤然降低，抛射剂急剧气 化，克服了液体分子间引力，将药物分散成微粒，通过 阀门系统抛射出来。,抛射剂（propellents）的要求： 常温下，蒸气压 大气压 无毒、无致敏反应、无刺激性 惰性 不易燃、易爆 无色、臭、味 价廉易得,亦称氟里昂(freon)，是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。但因破坏大气层臭氧层，按照国家食品药品监督管理局(SFDA)的规定从2010年1月1日起生产吸入式气雾剂停止使用CFC作为药用辅料（国食药监注2006279号） 。,(1)氟氯烷烃类（CFC）,（2）烷烃类抛射剂,烷烃类抛射剂包括丙烷、正丁烷、异丁烷，正戊烷和异戊烷。它们的理化性质相似，为无毒，无色、无味或稍有气味的气体；微溶或不溶于水，溶于乙醚；易燃；有适宜的蒸气压和密度、化学性质稳定；表面张力低，易气化。目前，丙烷、丁烷已被广泛用作非吸入用气雾剂(non-MDls)的抛射剂，而正戊烷、异戊烷因沸点较高，蒸气压较低而不单独作为抛射剂使用。异丁烷在国外已被广泛应用于外用气雾剂的抛射剂，且已载入美国药典。,（3）氢氟烷烃类(HFA)抛射剂,HFA为饱和烷烃，极性小，无毒，在常温下是无色无臭的气体，具有较高蒸汽压，不易燃易爆，一般条件下化学性质稳定，几乎不与任何物质产生化学反应，室温及正常压力下可以按任何比例与空气混合。HFA-134a(四氟乙烷)的蒸气-空气混合物在温度低于280“C时不具爆炸性。,（4）二甲醚,二甲醚在常温常压下为无色、具有轻微醚香味的气体，且常温下有惰性，不易氧化，可长期储存而不分解或转化，无腐蚀性，无致癌性，表面张力和粘度较低，对极性和非极性物质均有高度溶解性。二甲醚作为抛射剂具有压力适宜，低毒性，对极性和非极性物质有高度溶解性，可与水混溶，不污染环境，对臭氧破坏系为零等优点。,（5）压缩气体,这类气体通常情况下，不燃烧、理化性质稳定、毒性低微。如氮气，在常况下是一种无色无味无嗅的气体，且通常无毒。压缩气体抛射剂在医药产品中的使用具有安全性，目前已用于消毒、肛肠、阴道、鼻腔、局部止痛等各类医用气雾剂中。,（三） 气雾剂容器,1、 用马口铁制的气雾剂容器 由主体、顶盖及底盖等三部分组成的。三个部分都是分别用板材冲制下料成型，再经析边焊封接口。 有的还需涂以内衬，内衬是由两层树脂组成，底层多用坚韧的乙烯基数脂，内层则用环氧数脂涂敷。,2、 不锈钢制的容器 多直接用薄不锈钢板冲制出带底的主体，再加封顶盖。不锈钢耐磨腐蚀性比较好，内壁不必涂防腐内衬，但价格贵。,3、 铝可经挤压和拉伸制成无缝容器，外表光滑美观，其应用最 为广泛。但由于铝的化学性质活泼，常需加2%3%水，且对 铝做阳极极化处理，以达到防腐的安全措施。 4、 玻璃容器其结构造型灵活，价格低廉，且耐腐蚀，但常需外 涂塑料的附加层，以保证安全使用。 5、 塑料的气雾剂容器多是以聚丁烯对苯二甲酸脂树脂和乙缩醛 共聚树脂为材料。,（四）阀门系统,阀门系统基本组成：封帽、推动钮、阀门杆、封圈、弹簧、浸 入管、定量室 阀门系统要求：坚固、耐用、结构稳定；阀门材料对内容物为 惰性，其加工应精密。,控制药物和抛射剂从容器射出。 定量阀门 非定量阀门 阀门材料 塑料 橡胶 铝 不锈钢,有浸入管的定量阀门 气雾剂的定量阀门系统装置外形及部件图,定量吸入气雾剂的阀门系统： 封帽 阀门杆 推动钮 橡胶封圈 弹簧 浸入管 定量室：以保证每次喷出定量的药液。,五、气雾剂的处方设计要求,1剂量的设计 由于气雾剂在使用和储存条件下，可能存在以下现象： （1）一部分药液由于抛射剂的压力降低而残留在容器中； （2）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成一部分药物无法随抛 射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生； （3）喷射出的药液附着在喷嘴，没有完全被患者吸入。 （4）由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在储存条件下的 泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。,2药物或雾滴的粒度 为使药物有效的分布或沉积在支气管、细支气管以及肺部治疗部位，要求药物或含药雾滴的粒度在5um左右。过大（大于10um）或过小（小于1um）的粒度均不能使药物沉积在治疗部位，而降低疗效。,3药物的微粉化 对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）和喷雾干燥法。提高混悬型气雾剂分散系统的稳定性，主要控制以下几点： （1）水分应在 0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结； （2）药物粒径应小于5m，不得超过10m； （3）选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免药物在储存过程中药物微晶变粗； （4）尽量使抛射剂和混合固体的密度相等； （5）添加适当助悬剂（HLB值低的表面活性剂）。,4水分 水分对气雾剂的质量具有较大的影响，处方中的水分含量较高直接导致抛射剂的压力降低，药物在容器中的残留量增加。产品中水分的来源主要有： （1）原料和辅料中带进； （2）生产环境引入； （3）容器和生产用具带入。,5乳剂型气雾剂中乳化剂 抛射剂是内相，药物为外相，中间相为乳化剂。当乳剂经阀门喷出后，分散相中的抛射剂立即气化，使乳剂呈泡沫状喷出。 乳化剂的选择很重要，其乳化性能好坏的指标为：在振摇时应完全乳化成很细的乳滴，外观白色，较稠厚，至少在12分钟内不分离，并能保证抛射剂与药物同时喷出。应根据药物性质和治疗需要选择合适的乳化剂，以硬脂酸-月桂酸-三乙醇胺为乳化剂时成品具有泡沫量多，维持时间长的特点，适用于耐碱性的药物。以吐温-司盘-月桂醇硫酸钠为乳化剂，则具有泡沫渗透性强、持续时间短的特点，适用于耐酸性药物。,六、气雾剂的制备,（一）制备工艺流程 1.容器与阀门系统的处理和装配 2.中药的提取、配制与分装 3.充填抛射剂（压入法、冷灌法） 4.质检 5.成品,按处方组成及要求的气雾剂的类型进行配制: 溶液型气雾剂应制成澄清药液 混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态 乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂,（二）药物的要求与附加剂、抛射剂的选用,溶液型气雾剂的处方组成 药物 溶解于系统中 溶剂 乙醇、甘油、水、增溶剂 抗氧剂 Vc 香料 芳香油 抛射剂 F 12/11、12/114、12,1、溶液型气雾剂,混悬型气雾剂的处方组成 药物 混悬于系统中 润湿剂 表面活性剂 分散剂 表面活性剂 助悬剂 表面活性剂 稳定剂 油酸 抛射剂 F 12/11、12/114、12,2、混悬型气雾剂,混悬型气雾剂要注意： 水分应在 0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结； 药物粒径应小于5m，不得超过10m； 在不影响生理活性的前提下，选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免药物在储存过程中药物微晶变粗； 尽量使抛射剂和混合固体的密度相等； 添加适当助悬剂。,乳剂型气雾剂的处方组成 药物 溶解于脂肪酸、植物油、甘油 乳化剂 脂肪酸皂、聚山梨酯类、乳化蜡等表面活性剂 其他附加剂 柔软剂、润滑剂、防腐剂 抛射剂 F 12/11、碳氢化物等,3、乳剂型气雾剂,（三） 容器、阀门系统的处理与装配,1、 玻瓶搪塑 先将玻瓶洗净烘干，预热至120130，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150170烘干15分钟，备用。 2、 阀门系统的处理与装配 橡胶制品可在75%乙醇中浸泡24小时，以除去色泽并消毒,干燥备用。 塑料、尼龙零件洗净再浸在95%乙醇中备用。 不锈钢弹簧在1%3%碱液中煮沸1030分钟，用水洗涤数次，然后用蒸馏水洗二、三次，直至无油腻为止，浸泡在95%乙醇中备用。,（四）抛射剂的填充,1、压灌法 先将配好的药液(一般为药 物的乙醇溶液或水溶液)在室温下灌入 容器内,再将阀门装上并轧紧,然后通 过压装机压入定量的抛射剂(最好先将 容器内空气抽去)。,液化抛射剂自进口经砂棒滤过后进入压装机。 操作压力,以68.65105.975kPa为宜。压力偏低时,抛射剂钢瓶可用热水或红外线等加热,使达工作压力。 当容器上顶时,灌装针头伸入阀杆内,压装机与容器的阀门同时打开,定量的液化抛射剂压灌入容器内。,抛射剂压装机示意图,2、 冷灌法 药液借助冷灌法装置中热交换器冷却至-20左右,抛射剂冷却至沸点以下至少5 。先将冷却的药液灌入容器中,随后加入已冷却的抛射剂(也可两者同时进入)。立即将阀门装上并轧紧,操作必须迅速完成,以减少抛射剂损失。 冷灌法速度快,对阀门无影响,成品压力较稳定。但需制冷设备和低温操作,抛射剂损失较多。,二相气雾剂应澄清、均匀的溶液，三相气雾剂药物粒度大小应控制在10m以下，其中大多数应为5m左右。除另有规定外，气雾剂和喷雾剂应能喷出均匀的细雾状雾滴（粒）。定量阀门每揿压一次应喷出准确的剂量。非定量阀门喷射时应能持续喷出均匀的剂量。喷雾剂每次揿压时应能均匀地喷出一定的剂量。 气雾剂应标明每瓶的装量和主药含量或药液、药材提取物的重量，具定量阀门的气雾剂还应标明每瓶的总揿次和每揿喷量或每揿主药含量。非定量阀门气雾剂应作喷射速率和喷出总量检查。,七、气雾剂的质量检查,1喷射速率 取供试品4瓶，除去帽盖，分别揿压阀门喷射数秒钟后，擦净，精密称定，将其浸入恒温水浴(251)中30分钟，取出，擦干。除另有规定外，揿压阀门持续准确喷射5.0秒钟，擦净，分别精密称重，然后再放入恒温水浴(251)中，按上法重复操作3次，计算每瓶的平均喷射速率(g/s)，均应符合各品种项下的规定。 2喷出总量 取供试品4瓶，除去帽盖，精密称定，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器中，直至喷尽为止，擦净，分别精密称定。每瓶喷出量均不得少于标示装量的85%。,3每瓶总揿次 取供试品4瓶，除去帽盖，充分振摇，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器内（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶总揿次均不得少于其标示总揿次。 4每揿喷量 取供试品4瓶，除去帽盖，分别揿压阀门试喷数次。擦净，精密称定，揿压阀门喷射1次，擦净，再精密称定。前后两次重量之差为1个喷量。按上法连续测出3个喷量；不计重量揿压阀门连续喷射10次；再按上法连续测出3个喷量；再不计重量揿压阀门连续喷射10次；最后再按上法测出4个喷量。计算每瓶10个喷量的平均值。除另有规定外，应为标示喷量的80%120%。,5每揿主药含量 取供试品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，倒置药瓶于加入一定量吸收溶剂的适宜烧杯中，将套口浸入吸收液面下（至少25mm），除另有规定外，揿压喷射10次或20次(注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇)，取出药瓶，用溶剂洗净套口内外，合并溶剂，按各品种含量测定项下的方法测定，所得结果除以取样喷射次数，即为平均每揿主药含量，应符合各品种项下的有关规定。 检查每揿主药含量的品种，不再进行每揿喷量检查。,6粒度 吸入用混悬型气雾剂和喷雾剂应作粒度检查。 取供试品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷数次，擦干，取清洁干燥的载玻片一块，置距喷嘴垂直方向5cm处喷射一次，用约2ml四氯化碳小心冲洗载玻片上的喷射物，吸干多余的四氯化碳，待干燥，盖上盖玻片，移置具有测微尺的400倍显微镜下检视，上下左右移动，检查25个视野，计数，药物粒径大多数应在5m以下，大于10m的粒子不得超过10粒。 7无菌 用于烧伤或严重损伤的气雾剂、喷雾剂照“无菌检查法”（附录 B）检查，应符合规定。 8微生物限度 照“微生物限度检查法”(附录 C)检查，应符合规定。,2、 冷灌法 药液借助冷灌法装置中热交换器冷却至-20左右,抛射剂冷却至沸点以下至少5 。先将冷却的药液灌入容器中,随后加入已冷却的抛射剂(也可两者同时进入)。立即将阀门装上并轧紧,操作必须迅速完成,以减少抛射剂损失。 冷灌法速度快,对阀门无影响,成品压力较稳定。但需制冷设备和低温操作,抛射剂损失较多。,第二节 气压雾剂,一、概述,（一）定义 气压剂：气压剂（喷雾剂）系指含药溶液、乳状液或混悬液充填于 特制的装置中，不含抛射剂，使用时借助手动泵的压力、高 压气体等方法，将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直 接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。内服气压剂常用 压缩氮气或二氧化碳为抛射药液的动力。 粉雾剂：系指借特制的给药装置，将微粉化得药物，由患者主动吸 入或喷至腔