药用高分子化合物.ppt

概 述,高分子化合物 定 义： 以相对分子质量区分，相对分子质量1万的称为高分子化合物。 相对分子质量在1千1万之间的，称为中等分子化合物。,概 述,聚合物及聚合度 聚合物 高分子化合物通常用若干个可重复单元组成。 如：葡聚糖 高聚物：n的增减，不影响其物理性质； 低聚物：n的增减，其物理性质有显著变化。 高聚物与低聚物统称为高分子聚合物Polymer.,概 述,药用高分子化合物 定 义： 系指在药物制备过程中，根据功能高分子聚合物的理化特性，分别用于药物的稀释剂、粘合剂、包埋材料、微型胶囊、包衣或内外包装材料等，其本身不具有药理活性，只是在制剂成型过程中，起着不可缺少的辅助或强化作用。 分 类：天然高分子与合成高分子。,概 述,药用高分子化合物的发展 早在东汉，张仲景在伤寒论和金匮要略记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。 近一个世纪来，大量的低分子药物为推动全球医疗事业起了巨大的作用。但 1.在生物体内代谢速度快，半衰期短，易排泄； 2.进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是给药量增多、疗效较低的原因之一。,概 述,药用高分子的特点 1.低毒：与生物体的相容性好，停留时间长； 2.高效：通过与药物发生结合或聚合的方式，提高药物的活性； 3.缓释：调节药物的释放速率，达到降低毒性和副作用的目的； 4.定向：进入机体后，可有效达到症患部位。,因此以合成高分子药物补充或取代传统的低分子药物，已成为药物学发展的重要方向之一。,概 述,药用高分子化合物应具备： 1.低毒：本身及分解产物应无毒，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性； 2.生物相容性：进入血液系统不会引起血栓； 3.具有水溶性或亲水性：能增加难溶性药物溶解度； 4.靶向性：能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一定浓度； 5.无蓄积性：聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。,第一节 药用高分子化合物,1.淀粉及其衍生物 淀 粉,直链淀粉,支链淀粉,分子量3.2万16万,分子量1千万2亿,不溶于水、乙醇、乙醚，但吸湿性极强； 可作为稀释剂、崩解剂、粘合剂，助流剂等。,1，4苷键,1，4苷键,1，6苷键,第一节 药用高分子化合物,1.淀粉及其衍生物 羧甲基淀粉钠,水溶性较淀粉增强，在乙醇中溶解度为2%.,因此膨胀性大大提升，作为崩解剂，比淀粉迅速。,能在水中形成凝胶，干扰药物溶出。,第一节 药用高分子化合物,2.纤维素及其衍生物 纤维素,1，4苷键,主要来自于棉纤维，少数来自木材。,为长键线型高分子化合物，分子量在18万2亿。,具有一定吸湿性，可作为片剂的填充剂、粘合剂、崩解剂等。,第一节 药用高分子化合物,2.纤维素及其衍生物 微晶纤维素 纤维素经酸或碱处理，相对分子量约为3.6万，平均粒径100m； 具有较强的吸附能力，可吸收23倍水，11.5倍油，因此膨胀性能较强； 不溶于水，因此不能形成凝胶，不干扰药物的溶出，可作为优良的崩解剂。,第一节 药用高分子化合物,2.纤维素及其衍生物 醋酸纤维素类CAP,可溶于丙酮与甲基乙基酮及醚醇混合液。,在pH为6.0以下不能溶解；在6.0以上可以溶解。,故在胃酸中不被破坏。,可作为肠溶性制剂的包衣材料。,第一节 药用高分子化合物,2.纤维素及其衍生物 羧甲基纤维素钠CMC-Na,在水中可溶，但在有机溶剂中几乎不溶。,可作为助悬剂、增稠剂与稳定剂，也可作为片剂的粘合剂。,其黏性受pH值影响较大。pH值为68时，黏性最大。,可溶于水，能形成凝胶，影响药物溶出。,第一节 药用高分子化合物,2.纤维素及其衍生物 羟丙基纤维素HPC,广泛应用的是低取代的纤维素L-HPC，取代基含量在712%。,系纤维素被羟丙基取代而成，水与有机溶剂均不溶解。,具有溶膨性，随着取代度的增加，膨胀度增加。1%溶膨性达500%；15%能达到720%.,是片剂良好的崩解剂，适合黏性强物料。,第一节 药用高分子化合物,3.明 胶 主要由动物的皮革或骨骼经过处理获得。 按来源可分为皮胶和骨胶； 按处理方式可分为酸法（A）与碱法（B）明胶。 主要由氨基酸组成，其中甘氨酸丙氨酸脯氨酸羟基脯氨酸占总量的近70%. 可作为硬胶囊、软胶囊等的材料及包衣的隔离层等。,第一节 药用高分子化合物,4.甲壳质和脱乙酰甲壳质,甲壳质,壳多糖,不溶于水与有机溶剂,溶于有机溶剂，与盐酸、乙酸等结合可溶于水形成凝胶。,主要从虾、蟹等外壳中提取得到。,可作为控释制剂的赋形剂、微囊和微球的囊材、植入剂的载体材料等。,第一节 药用高分子化合物,4.甲壳质和脱乙酰甲壳质 在自然界中，是除了纤维素外第二大资源，有、三种晶型，以型最多最稳定； 是自然界唯一带阳离子的天然活性多糖，被誉为除糖类、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质之外的人体第六生命要素； 在日本被确定为唯一可以宣传疗效的保健食品，可抑制癌症、肝病、糖尿病，降低胆固醇，增强人体免疫力，防止老化等。,第一节 药用高分子化合物,5. 丙烯酸树脂,是一种安全无毒的药用高分子化合物，主要用作片剂、微丸等薄膜包衣材料。,在胃酸中可以溶解，对药物的溶出影响较小。可作为薄膜包衣材料，起到防潮、避光、掩色和掩味等作用；,在胃酸中可以不溶解。用于受胃酸破坏或胃刺激性较大药物的包衣；,在胃酸和肠液中均不溶解。主要用于药物释放速度。,第一节 药用高分子化合物,6.卡波姆,由丙烯酸与丙烯基蔗糖共聚而成。,在水中不溶，但可溶胀。当在水溶液中加入碱时可溶解，形成凝胶。,在很低的用量下(常规用量0.250.5%)就能产生高效的增稠作用，从而制备出很宽粘度范围和不同流变性的乳液、凝胶、透皮及生物黏附制剂。,口服无毒，对皮肤无刺激性。,第一节 药用高分子化合物,7.聚乙烯醇 PVA,PVA1788,17：17100的聚合度,88：醇解度（醇解后羟基占的比例）。,醇解度在8789%的在水中易溶；,聚合度越高，溶液表现出的更强的黏性。,可用于水溶性成膜（膜剂）材料及增溶剂、增稠剂等。,第一节 药用高分子化合物,8.聚乙烯吡咯烷酮PVP,亦称聚维酮Povidone,相对分子量在1万70万,易溶于水，极易溶于乙醇、甘油、丙二醇等。,由于亲水性极强，适合作为固体分散体的载体材料，促进难溶药物的溶解和吸收。,第一节 药用高分子化合物,聚乙二醇 PEG,常见规格PEG200、PEG400、PEG1000、PEG2000、PEG4000和PEG6000等。,随着分子量的增大，由液体过度到半固体至固体，水溶性也逐渐降低。,在制剂中应用非常广泛，甚至可以部分替代水作为注射的溶媒。常作为助悬、增稠、增溶剂，也可作为栓剂、软膏剂、固体分散体的材料。,第一节 药用高分子化合物,10.泊络沙姆Poloxamer,Poloxamer188,18：18100为聚氧丙烯段分子量,8：聚氧乙烯段分子质量占总数的80%，并表示为固体，5以下为液体。,具有较强的乳化能力，且毒性小，可作为静脉注射的乳化剂。,注：可与水形成水合物，但加热可破坏（昙点）。,第一节 药用高分子化合物,11.右旋糖酐（血浆代用液）,为葡萄糖的聚合物。,是肠膜状明串珠菌等产生的胞外多糖。,不同分子量的右旋糖苷在临床上有多种用途，如作为血浆代用品、疏通微血管、防治血栓等。,中级分子质量4.5万7.0万；低级的2.5万4.5万；最低级的1万2.5万。相对分子质量越大排泄越慢。,第一节 药用高分子化合物,12.聚维酮-碘（PVP-I）,系将聚乙烯吡咯烷酮与碘以固体研磨，或者在溶液中反应而得。,也称络合碘；,能将碘在水中的溶解度由0.03%提升至20%以上，并且在溶液中缓慢释放，减少了碘的刺激性。,能破坏细菌的芽孢，广泛用于外科手术，预防手术后感染及烫伤、溃疡、口腔炎、阴道炎等。,第一节 药用高分子化合物,13.聚合型青霉素,水溶性大大提高。,其抗菌能力可提高3040倍。且原料需每6h注射1次，而聚合型青霉素只需每周注射1次。,长效青霉素,第二节 高分子平均相对分子质量,高分子的首尾结构与链节的差异相对于几百个以上的聚合度而言，可忽略不计。,第三节 高分子溶液的热力学,高分子溶液P247 高分子的溶解比低分子更困难和复杂。 与其说高分子进入溶液，更准确的为溶剂分子进入高分子内部。 分为：溶胀与溶解两个阶段； 溶胀：溶剂分子慢慢进入卷曲成团的高分子化合物分子链空隙中去，导致高分子化合物舒展开来，体积成倍甚至数十倍的增长； 溶解：无限的溶胀。,第三节 高分子溶液的热力学,高分子溶液 溶解阶段 不少高分子化合物与水分子有很强的亲和力，分子周围形成一层水合膜，这是高分子化合物溶液具有稳定性的主要原因。 这与混悬剂、乳剂等有明显区别，属于热力学与动力学相对稳定体系。 往往也称该体系为凝胶剂或胶体。,第四节 高分子溶液的性质,一、高分子溶液动力性质P254 低分子溶液特点 分子间距小，分子间可发生运动。 高分子溶液 在溶液中不规则的运动。 但仍符合Fick扩散定律。,第四节 高分子溶液的性质,二、高分子电解质溶液的电学性质P261 1.长链电荷密度高； 2.在溶液中高度水化； 3.两性高分子电解质具有等电点； 4.在外加电场作用下，发生电泳现象.,第七节 高分子化合物凝胶,一、凝胶的特性与分类P279 1.凝胶的特性 在适当条件下，高分子溶液中分子相互联结称为网络结构，使溶剂充满网络之中，溶液失去流动性的半固体状态。 处于这种状态的物质称为凝胶； 形成凝胶化的过程称为胶凝. 凝胶无流动性，有弹性，具有屈服值。,第七节 高分子化合物凝胶,一、凝胶的特性与分类 分 类,由柔性的线性大分子物质形成。 此类凝胶经脱液干燥后形成干胶，吸收液体后又能恢复原状。此过程是可逆的，故又称为可逆凝胶。,由刚性的无机粒子形成。 在吸收或释出液体时自身体积变化很小，显示出刚性。,第七节 高分子化合物凝胶,二、凝胶形成的方法 1.改变温度法 在热水中加热溶解，冷却时高分子的溶解度降低，分子间联结而形成凝胶。 适合于大多数高分子化合物。 对于部分凝胶，当温度升高时，高分子化合物溶解度升高，凝胶转变为高分子溶液，此时的温度为溶胶化温度。,第七节 高分子化合物凝胶,二、凝胶形成的方法 2.转化溶剂法 在胶体水溶液中，加入弱剂型的有机溶剂（如乙醇），由于高分子化合物的溶解度降低，析出而凝胶。 固体酒精的制备：,配 方： 75g水 120g酒精 90g硬脂酸 20g氢氧化钠,A.加入酒精和硬脂酸，水浴加热溶解； B.氢氧化钠加水溶解，也在水浴上加热； C.当温度到60左右时，AB混合，并不断搅拌； D.趁热将混合液倒入铁盒子里，冷却就是固体酒精。,第七节 高分子化合物凝胶,二、凝胶形成的方法 3.加入电解质法 原理：大量电解质破坏胶凝，形成盐析。 影响盐析的主要是负离子：,有利于凝胶,不有利于凝胶,第七节 高分子化合物凝胶,二、凝胶形成的方法 4.化学反应法 一些大分子溶液（特别是蛋白质），在加热的条件下，由球形分子变为纤维状分子，形成凝胶。 鸡蛋清蛋白质用于药液的澄清。 例：百年乐口服液的澄清工艺。,第七节 高分子化合物凝胶,凝胶的性质 1.触变性 2.离浆作用 3.膨胀作用,凝 胶,摇 动,静 置,溶 胶（等温）,凝胶老化的表现，也称为脱水收缩。,凝胶在受热过程中，吸收更多的溶液或其蒸气，使自身质量、体积增加。,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,一、缓控释制剂P289,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,一、缓控释制剂 缓释给药（Sustained-release DDS） 指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药物作用时间的制剂; 控释给药（Controlled-release DDS） 指药物能在预定的时间内以预期的速度释放，使血药浓度恒定地维持在有效浓度范围的制剂;,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,一、缓控释制剂 缓控释材料（高分子聚合物）的分类 1.惰性无毒的聚合物 口服不吸收，从粪便中排出，适合水溶性药物； 2.亲水性的聚合物 遇水膨胀并形成凝胶，药物缓慢透过凝胶层而释放。 3.溶解性的聚合物 生物可降解，药物的溶出速度取决于材料的用量和降解速度。,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,一、缓控释制剂 渗透泵片,甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯等。,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,二、生物黏附制剂 由于具有生物黏附性的聚合物与药物制成。 常用材料有： 聚羧乙烯（卡波姆）、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等。 特点：能在消化液中形成高黏性。,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,二、生物黏附制剂 口服胃肠道黏膜黏附片,难溶性药物往往由于吸收不完全而大量从粪便中排出。,常利用一些材料的高黏性（如卡波姆）黏附在消化道上。药物随材料的溶解或分解而缓慢释放。,要求材料：不易被消化道溶解吸收；能黏附于生物膜上，但不吸附药物。,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,三、定向或靶向制剂 分 类：,按药物转运方式,按作用细胞部位,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,三、定向或靶向制剂 被动靶向： 主要靠机体的内质网系统识别而发挥作用。 通常药物粒径在2.5nm10m时，大部分积聚于单核巨噬细胞； 人体的最小毛细血管直径约为7m，大多集中在肺； 7m，通常被肺血管机械地截留； 7m，通常被肝、脾的单核巨噬细胞摄取； 粒径10nm时，则缓慢积聚于骨髓。,第八节 高分子聚合物在药物制剂中的应用,“奥美定”毒性事件 聚丙烯酰胺水凝胶 在胃肠道中不溶解也不崩解。可作为片剂、微丸等薄膜包衣材料。 1997年，