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从概念到临床 持续的多巴胺能刺激与恩他卡朋,张 振 馨 北 京 协 和 医 院,帕金森病诊断_新进展,帕金森症临床特征,多巴胺能神经元减少50%所致主要运动症状：运动减少/运动不能、僵直、静止性震颤、姿势平衡障碍。 累及非多巴胺能经元(胆硷能、肾上腺素能、五羟色胺、GABA)所致非运动症状。 精神：抑郁，焦虑，认知，幻觉，淡漠，睡眠紊乱 (夜间睡眠质量、白天思睡)。 自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。 感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍。,帕金森病的诊断标准,帕金森病的诊断 运动减少： 随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。 至少符合下述一项： 肌肉僵直； 静止性震颤4-6Hz； 姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成） 还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上 单侧起病， 静止性震颤， 逐渐进展， 发病后多为持续性的不对称性受累， 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%），左旋多巴导致的严重的异动症， 左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上， 临床病程10年或10年以上 排除非帕金森病的诊断 帕金森叠加综合征 继发帕金森征,帕金森病病理诊断标准：,现时应用的主要标准 多巴胺能神经元减少 (50%)和黑质中存在胶质细胞 在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区域的34张病理切片，不重叠 ) 没有能导致其他帕金森征的病理证据,病理诊断标准存在的问题,LBD并非PD特有的特征，见于许多其他疾病； 随年龄增加LBD也增多 80%之PD有LBD，但都有多巴胺能神经元减少 遗传性帕金森征中， 有临床特征类似PD，但是病理检查无LBD(PARK 2); 或有LBD的病理特征，但是临床表现不典型(PARK4) 难以排除能导致其他帕金森征的病理证据方面： 不同的神经变性病之病理表现有交叉，如PD和AD 鉴别PDD和DLBD存在的问题： PD的病理从脑干发展至全脑，最后皮层弥漫性受累；DLBD的第三阶段是LBD分布在脑干、边缘系统和皮层,鉴别诊断中需要注意的问题,静止性4-6Hz震颤 ： 可见于70-90%PD，17%PSP，29%CBD，55%DLBD 运动减少、僵直： 以轴性分布为主见于PSP，始于一侧见于72-75%PD， 一定程度的不对称： 见于27-56%MSA，19-50%PSP，CBD的典型特征 (在比较病理证实的PD和MSA，难用不对称加以鉴别) 对左旋多巴的治疗反应： L-DOPA抵抗很少见; PD早期治疗反应弱，目前治疗规范为受体激动剂加小剂量L-DOPA 35%PSP，75%MSA，L-DOPA治疗有反应：暂时有效，1/3患者能保持治疗反应直至死亡; 87%DLBD,鉴别诊断中需要注意的问题,运动波动和异动也可发生在MSA， 鉴别PD：早期运动波动是MSA的指针，MSA发病年龄小于PD 不规则的肌紧张不全： 见于2%PD，尤其是青少年发病的PD 是PARK2帕金森征和L-dopa反应性肌紧张不全(DYT5)的典型特征 病理证实的PD可以有不典型特征： 早期出现严重的痴呆，早期出现严重的自主神经功能不良，波动性瞻妄状态，失用，肌阵挛和局灶肌紧张不全,疾病严重度评估,UPDRS：创建于1980s 新修订的UPDRS 日常生活的非运动症状 日常生活的运动症状 运动检查 运动并发症 新修订的UPDRS的附件 建议的进一步评估量表，例如：认知/SCOPA-cog，白天思睡/SCOPA-sleep,诊断性分期1-6,意义：focus on SN, Step by step over a longer period of time, early diagnosis 运动前期1：(IX,X运动神经背核) 嗅觉； 运动前期2：(延髓和桥脑被盖) 睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3：(致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 期4：四主症； 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,辅助诊断,实验室检查 主要针对排除其他疾病和鉴别诊断：常规、生化、电生理、影像。 应用帕金森病的生物学标志进行诊断：其意义目前尚无定论。嗅觉功能测试, 系统生化指标, 基因标志。 功能影像： 有助于原发性PD早期诊断，及其与PSP、MSA等的鉴别诊断，意义有限。 PET、SPECT功能显像： DA能神经元突触前功能显像：分为多巴类显像、DA转运蛋白（DAT）显像、 2型囊泡单胺转运体显像（VMAT2） DA能神经元突触后功能显像：主要为D1、D2受体显像。早期PD患者壳核DA D2受体密度升高，而尾状核无变化。早期PD患者D2受体上调或正常，而PSP、MSA患者的D2受体下降。,神经影象,早期PD之DOPA神经元减少可以由神经影象检出 可疑PD患者定量影象检查是有效的诊断工具 有助于鉴定无症状高危人群 己被有效地用于研究PD之予后 己被用于评估突触内多巴胺和更好地理解运动波动 有助于评估PD的非多巴胺区域 118 可疑PD/I123SPECT 77例诊断PD 2年后临床确诊69例,帕金森病的鉴别诊断,WD：Wilsons disease，HS：Hallervorden-Spatz,PD: 症状治疗,左旋多巴 + DDC抑制剂 (carbidopa, benserazide) 左旋多巴 + DDC抑制剂 + COMT抑制剂 多巴胺能激动剂 其他 MAO-B抑制剂(selegiline) 抗胆碱能抑制剂 金刚烷胺,Agid et al. 1999 Agid et al. 2002 Olanow et al. 2001 Data derived from Hoehn et al. 1967,左旋多巴: 益处,最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量 保持工作能力 延长生活自理时间 减轻运动障碍的程度 所有病人都会需要左旋多巴的治疗 随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处 耐受性好 减少患者的死亡率,有严重功能障碍的病人 (%),病程,Nutt 1998 Olanow et al 2001,左旋多巴: 短期的局限性,生物利用度差，半衰期短 不稳定的胃部停留时间和/或肠道吸收 延缓了口服左旋多巴的吸收 经由胃肠道进入血脑屏障的过程中与中性氨基酸竞争,左旋多巴 局限性,疗效的变化和并发症的出现: 运动波动 (剂末现象, 开关现象) 异动症 (剂峰, 双相, “关”期的肌张力障碍) 精神改变 (意识模糊, 幻觉, 精神病) 左旋多巴不能治疗的症状（例如：走路姿势、姿势不平衡、自主神经功能障碍、痴呆） 不能阻止疾病的进展,长期局限性: 左旋多巴疗效的改变,Obeso et al. 2000,PD患者与左旋多巴有关的运动并发症,累及80%用左旋多巴治疗的帕金森病患者 累及100%青年发病的帕金森病患者 是一些患者失去运动能力的主要原因 是帕金森病患者需要进行外科手术的最常见的原因,. Fahn et al. 2002 Witjas et al. 2002 Rascol et al. 2000 Schrag et al. 2000,长期局限性: 剂末现象, 40% 的病人会在2年内受累 早期发现和预防/治疗对长期的症状控制效果更好、维持时间可以更长 早期的症状可以很轻微，难以发现 也可以为非运动的症状，包括焦虑、疲劳、情绪低落、不安和植物神经系统功能障碍,但 . 剂末现象 (运动波动) 异动症,PD的运动并发症,运动波动 剂末现象 开关现象 异动症,WHY ?,多巴胺,自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的,非自然 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性的 非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,多巴胺受体受到非生理性的刺激,神经元与神经通路上的结构性改变,生理性的改变: 脉冲式的刺激,运动波动,异动症,非生理性的多巴胺摄入,持续性刺激的合理性,纹状体神经元的基因和 蛋白质调节异常 脑部基底核输出神经元的兴奋型态改变,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,蜜月期 运动波动 认知障碍.,COMT抑制剂,缓解症状,延缓运动波动的发生 防止异动症,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,“开”期,“关”期,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆左旋多巴的浓度 (ng/ml),*,*,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度,正常,减少左旋多巴在外周的代谢,合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴单独使用,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,左旋多巴/DDC 抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,减少左旋多巴在外周的代谢(续),左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制剂,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD,恩他卡朋 - 药效及药代动力学,吸收迅速:Tmax = 60 分钟 清除 1 hour ( -相) 可逆的 COMT 抑制剂 选择性抑制外周 COMT酶 服用恩他卡朋 2 小时后对COMT的抑制为 40%- 65%,延长左旋多巴的 t 达 75% 增加左旋多巴的AUC达 48% Cmax = 不变 tmax = 不变,恩他卡朋 - 药效及药代动力学,优化左旋多巴的治疗: DDC + COMT 抑制剂的益处,提高左旋多巴的释放: 优化左旋多巴的药代动力学,通过双重抑制, 显著地增加进入大脑的左旋多巴, 降低30-50%的血浆 变异,Gordin et al. 2002,Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002 Rinne et al. 1998; Larsen et al. 2003; Brooks et al. 2003,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 临床经验,随机对照 III期临床试验(n=1303) Nomecomt, Seesaw, Filomen, Celomen, UKIrish 有运动波动剂末现象的病人 UKIrish & Celomen有两个亚组入选无运动波动的病人 恩他卡朋200 mg与每一剂的左旋多巴一起服用 允许使用其他抗帕金森的药物 安全性观察持续到5年 从1998年开始有上市后研究评估,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 提高对症状的控制,平均每日“开”的时间增加1.7小时 “关”的时间减少1.6小时 UPDRS运动部分的评分增加3.2点 UPDRS ADL部分的评分改善1.7 与安慰剂相比左旋多巴每日的剂量减少112 mg,Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002 Rinne et al. 1998; Brooks et al. 2003,Rinne et al. 1998 Larsen et al. 2003,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 疗效可持续至少达3年,从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处,Hours of benefit from morning levodopa dose,2,2.2,2.4,2.6,2.8,3,Nomecomt double-blind,Nomesafe open,baseline,6,0,3,12,24,36,*,*,Wash- out,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋 对无运动波动的病人的益处,平均ADL UPDRS 分数改善 0.92.2点,Poewe et al. 2002 Brooks et al. 2003,与安慰剂相比，左旋多巴的剂量平均减少2240 mg,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo *p0.05, *p0.01,Combined Celomen and UKIrish,Change in levodopa dose (mg),Time (months),0,2,4,6,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,*,Celomen UKIrish Combined,ADL change,-1,0,1,1.5,*,*,增加左旋多巴的口服次数 模拟左旋多巴输注模式,每隔1小时给药,时间（小时）,左旋多巴血药浓度,左旋多巴控释片模拟左 旋多巴的输注模式,时间（小时）,左旋多巴血药浓度,左旋多巴肠道给药和左旋多巴恩他卡 朋联合用药的血浆左旋多巴水平比较,口服左旋多巴,口服左旋多巴+恩他卡朋,口服左旋多巴,灌注左旋多巴,时间（小时）,左旋多巴血浆浓度,恩他卡朋在帕金森病的治疗作用, 目前的治疗作用 作为治疗有运动波动症的帕金森病患者的左旋多巴辅助药物 延长患者“开”期的时间 减少患者“关”期的时间 增强运动神经元的反应 作为稳定期帕金森病患者的左旋多巴辅助治疗药物 改善患者的生活质量 未来的治疗作用（尚在研究中） 与左旋多巴联合用药，作为帕金森病患者的初始治疗药物 预防患者的运动并发症,恩他卡朋,安全性,安全性-I 期试验,约有 450 研究对象, 单剂及多剂 5-2400 mg/日 所有的剂量范围均耐受性好 最常见的不良事件 - 头痛, 腹泻, 腹痛 无ECG / 不正常的实验室发现 无药物相互作用 (丙咪嗪或吗氯贝胺),安全性- II期试验,19 个研究中共300名患者 单剂及多剂 50 - 2400 mg/日, 最多8周 总体耐受性同健康志愿者 左旋多巴所致的多巴胺能副作用 无药物相互作用 (司立吉兰或多巴胺能激动剂),恩他卡朋 - 实验室检查,临床血液学及生化学指标 尿 除尿色改变 心率及血压 ECG改变,没有有显著临床意义的改变:,肝功能 - 总结,在注册前的试验中无肝脏毒性的报告 在长期的开放试验中也未发现肝脏毒性 无有意义的肝功能不良的报告 不需要进行肝功能监测,恩他卡朋: 安全性的总结,共有300,000病人年的安全性数据，包括临床试验中长达5年的数据(Nomesafe, Seesafe) 恩他卡朋的耐受性好 肝功能异常罕见，与安慰剂中的报告率一样 不象他卡朋，不需要常规监测肝功能,Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002 Rinne et al. 1998; Larsen et al. 2003; Brooks et al. 2003,恩他卡朋治疗帕金森病 多中心、随机、双盲、平行组对照 临床试验 中国医学科学院北京协和医院神经科和临床流行病室 张振馨、温洪波 中国医学科学院北京协和医科大学基础所流行病统计教研室 李辉 解放军总医院神经科 罗毅、孙斌 北京医院神经科 王新德、陈海波 上海复旦大学华山医院神经科 蒋雨平、王坚 上海瑞金医院神经科 陈生弟、翁中方,目标患者：原发性帕金森病患者 （左旋多巴，剂末效应） 患者数目：240 患者 中心数目：5 （48 例/ 中心） 比例：随机分配, 恩他卡朋 : 安慰剂 = 1 : 1,试验人群,药品及给药方法：,试验药物为恩他卡朋，剂型为 200mg 片剂。对照药物为与恩他卡朋相应的安慰剂。 恩他卡朋或相应的安慰剂与患者既往服用的每一剂量的左旋多巴同时服用。 恩他卡朋或安慰剂的给药方法在整个12周试验过程中保持不变。,合并治疗,左旋多巴治疗 在试验开始前,左旋多巴加脱羧酶抑