反应停治疗皮肤疾病的进展.ppt

反应停治疗皮肤病的进展 中国医学科学研皮肤病研究所 孙建方 陈 浩,Thalidomide历史：从悲剧到希望,1954 1956 1962 1965 1991 1994 1998 2000 Today,Thalidomide 被合成,在德国生产并上市,Thalidomide 退市,报道对麻风病人 皮疹有效,报道抑制 TNF 表达,抗血管生成特性,FDA approves for ENL,报道对MM有效,治疗血液肿瘤,13，000个婴儿受害,导致新药的试验的法规诞生！,受其影响有40%围产期新生儿死亡,无臂、短臂、发育不良和骨缺乏等,临床应用,目前反应停的应用(血液),多发性骨髓瘤 淀粉样变性 骨髓纤维化 骨髓异常增生综合征 急性髓样白血病 慢性粒细胞白血病 目前已是复发难治MM 病人的一线用药,目前反应停的应用(肿瘤),前列腺癌 肾细胞癌 恶性黑色素瘤 神经胶质瘤 乳腺癌 非小细胞肺癌等,目前反应停的应用(皮肤),麻风样结节红斑（ENL） 红斑狼疮（盘状，亚急性皮肤） 多行性日光疹 结节性痒疹 白塞氏 复发性口腔溃疡 扁平苔藓等,1. 麻风结节性红斑：1965年sheskin最早用反应停治疗ENL取得较好的效果。 1998美国FDA批准治疗ENL。由于反应停对于麻风杆菌没有直接的作用， 所以反应停治疗ENL的机制尚不清楚。治疗起始剂量为200400mg/天，维持剂量为50100mg/天。,2. 红斑狼疮： Cuadrado等3治疗了48例严重的LE患者，包括 DLE、SCLE和有皮疹的SLE患者，有效率为 81，其中60的完全缓解。用量100-200 mg/d，一般二周见效，1-2月缓解，70%患者停药后复发，需要25-50mg/d维持，复发者再服反应停仍有较好效果。,3.白塞氏病：Hamuryudan8 用反应停治疗96例病人，治疗组有效率为82，口腔溃疡和生殖器溃疡分别在4周和8周愈合。 用量为100-300mg/d，控制症状后递减， 一般疗程为15-60天，但对严重的眼病及关节炎治疗无效。 反应停能增加角质形成细胞的IL-8的分泌，加速患者皮肤溃疡的愈合。,4.多形性日光疹：Londono首先用此药治疗34例多形性日光疹， 32例用100-200mg/d，平均治疗 8-30天显效，儿童治疗量为50-100mg/d， 1-3周后出现疗效，一般用常规治疗无效的病例可以选用。,5.结节性痒疹：治疗剂量为100-200mg/d，达到稳定疗效之后，需服 6个月，口服反应停的同时，要服抗组织胺剂及外用皮炎宁酊及激素类和维A酸类霜剂。,6.复发性阿弗它口腔炎：Revuz等11用反应停100mg/天，连用2月治疗73例重型RAS，发现治疗组32人治愈，而对照组仅有6人症状缓解。 Bonnetblanc等12 用反应停100mg/天治疗25例RAS，16例有效，其中6例完全停药后偶有发作。,7.慢性移植物抗宿主病： Kulkarni等20用于治疗21例急性和59例慢性造血干细胞移植后的GVHD患者，21例慢性期患者有效，而对急性期患者无效。剂量100-300mg/d。 Browne等19用反应停治疗37例同种异体骨髓移植后的慢性GVHD患者，14例有效，包括10例儿童。,8.瘙痒症： Silva等报告此药与安慰剂进行交叉双盲疗效观察，共治疗29例难治性尿毒症性瘙痒，总有效率为 81%，认为此药对其它药物治疗无效的顽固性瘙痒是有效的。,9.HIV感染相关的其它疾病：反应停不仅可治疗和HIV感染相关的阿弗它口腔炎，还用于治疗卡氏肉瘤( kaposi sarcoma, KS)、消耗综合症、腹泻和结节性痒疹等疾病。,10.皮肤淋巴细胞浸润：Guillaume等报告用反应停 100mg/d与安慰剂进行交叉双盲观察治疗27例， 一个月缓解16例（59%），2个月缓解20例（74%）， 患者耐受良好。,11.朗格汉斯细胞组织细胞增生症：Thomas总结文献并报告4例经免疫组化确诊的本病，用此药100-200mg/d 治疗1-3月后病情缓解，后减量至50mg/d 或隔日50mg，最后停药， 1例停药复发。,12. 其他：由于反应停有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用，反应停被广泛应用于治疗多种皮肤病，例如：结节病，免疫复合物性血管炎、类天疱疮、多形性红斑、扁平苔藓、蕈样肉芽肿等病。,非常有效 麻风结节性红斑反应 阿弗它口腔炎 红斑狼疮 结节性痒疹,中等有效 日光性痒疹 成人朗格汉细胞组织细胞增生症 结节病 多形性红斑 移植物抗宿主病 皮肤淋巴细胞浸润症 尿毒症性皮肤瘙痒症,可能有效 卡波西肉瘤 扁平苔癣 黑素瘤 坏疽性脓皮病,作用机制,1.镇静止痒：反应停具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于 前脑的睡眠中心来起作用。,2.免疫调节及抗炎作用： 调节由TNF-alpha 诱发的其他细胞因子的分泌，调节机体免疫状态。 下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，减轻炎症反应27。 抑制核转录因子的活性，抑制炎性细胞的活性及诱导其凋亡28。 抑制中性粒细胞的趋化性及单一核细胞的吞噬功能。降低CD4/CD8的比例。,3.抑制血管生成及抗肿瘤：一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，均是血管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。反应停能减少它们的分泌，从而抑制血管生成。,不良反用,1.致畸作用： 1958年发现1例此药所致畸形，1962年从市场撤除销售，在此5年内至少有13000例畸胎，遍及世界，主要表现为短肢畸形（海豹肢），也可伴有内脏畸形。海豹肢畸形常呈双侧性，不对称，65-75%仅为上肢，10-15%为四肢，2-5% 仅为下肢，四肢长骨发育不全或缺如， 肢体程度不等缩短。,头面部表现为耳部畸形或缺如、鞍鼻、颚裂、小眼或无眼、颅骨畸形等。内脏病变多种多样，如主动脉发育不全、房室中隔缺损、大血管错位、肺分叶不全，幽门、十二指肠、总胆管狭窄、食道、十二指肠、肛门闭锁，双子宫、双阴道、阴道闭锁、无子宫等。,2.神经炎：主要为感觉神经，先发生于足部， 延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、绷紧感、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。,其发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药总量达到40-50g时，会出现神经炎，一旦出现，仅25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4-5年后仍不恢复。,3.其它： 头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食量增加、口干、性欲减退、酒醉感、恶心、皮肤干燥、多梦、困乏，部分病人还可体重增加，还有幻觉、耳鸣、下肢末端水肿和瘙痒等。这些症状停药后均可恢复，大部分症状轻微可以耐受。,反应停的临床适应症,麻风样结节红斑 红斑狼疮 白塞氏病 多行性日光疹 结节性痒疹 复发性口腔溃疡,反应停的临床适应症,瘙痒症 慢性移植物抗宿主病 HIV感染相关的其它疾病 皮肤淋巴细胞浸润 朗格汉斯细胞组织细胞增生症,反应停的作用机制,镇静止痒 免疫调节及抗炎作用 抑制血管生成及抗肿瘤,反应停的不良反应,致畸作用 神经炎 其它,反应停在皮肤疾病治疗中有着较为广阔的应用前景，联合其他药物可治疗一些