他汀研究新进展.ppt

20092010他汀研究新进展,2,他汀大规模临床研究的历程,1994年 1995年 1996年 1998年,4S WOSCOPS CAREA FCAPS/TexCAPS LIPID,MIRACL HPS PROSPER ALL- HAT LLT PROVEIT ALLIANCE CARDS A to Z,2005年 2006年,2001年,2002年,2003年,2004年,TNT IDEAL SPARCL,早期研究与安慰剂比较， 证明他汀可以降低死亡率和 心血管事件发生率,他汀研究的第二次浪潮： 针对特定的高危人群 -ACS、老年人、糖尿病、高血压 不仅仅与安慰剂对照 -与常规治疗或活性药物对照,对已接受现代治疗的冠心病患者， 更积极的他汀治疗能否进一步获益 缺血性卒中二级预防,2008年,JUPITER,LDL-c水平正常而hs-CRP升高患者可 获益，证实他汀类在一级预防中的作用,3,2009年调脂领域研究结果,小样本临床研究：他汀的新探索 ARMYDA-RECAPTUE NAPLES DECREASE CRP探索之旅 JUPTER亚组分析 他汀在肾衰患者中应用 AURORA研究 冠心病预防新证据 TNT研究亚组分析 2009他汀荟萃分析,4,ARMYDA-RECAPTUE研究： 长期接受他汀治疗患者PCI术前接受负荷剂量阿托伐他汀的疗效,长期（30天）他汀治疗的择期PCI的稳定性心绞痛或NSTEMI的患者（n=457）,术前12小时 阿托伐他汀80mg术前2小时 阿托伐他汀40mg（n=229）,术前12小时 术前2小时 安慰剂 （n=228）,冠脉造影,74人因选择药物或搭桥手术而被删除,阿托伐他汀 n=192,安慰剂 n=191,PCI,术后30天,PCI中,术前12小时、2小时,阿托伐他汀80mg/d,主要终点 30天心脏死亡、心梗、TVR（靶血管重建）发生率,Sciascio GD, et al.JACC, 2009:54(6),5,PCI术前负荷剂量的阿托伐他汀患者 可显著改善术后30天的预后,各类事件发生率%,组间比较P=0.037,Sciascio GD, et al.JACC, 2009:54(6),MI：急性心肌梗死 TVR：靶向血管重建 MACE ：联合主要终点,6,多因素分析显示：术前负荷剂量阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低82%,0,1,2,3,4,5,LVEF40%,2.2（0.37-13.0）,b a受体阻断剂,2.7（0.59-12.7）,多个支架,1.8（0.48-7.0）,阿托伐他汀*,0.18（0.1-0.81）,*P=0.026,Sciascio GD, et al.JACC, 2009:54(6),LVEF：左心室射血分数,7,ARMYDA-RECAPTURE专家述评,无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被其他更大规模的研究证实，将有可能改变临床实践。很显然，他汀可能应该成为第一位被使用的药物，而非阿斯匹林和氯吡格雷。 我相信他汀正成为非常上游的治疗,Dr Germano Di Sciascio (Campus Bio-Medico University, Rome, Italy),8,NAPLES：单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响,冠状动脉内新病灶，择期PCI 未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP）,术前24小时 n=338 阿托伐他汀80mg,术前24小时 n=330 不服用阿托伐他汀,阿司匹林 氯吡格雷 术前300mg负荷剂量,择期PCI,主要终点 ：围手术期心梗 术后6小时、12小时CK-MB3ULN ； Tnl 3ULN,随机、对照、2中心、临床自发的前瞻性研究,J Am Coll Cardiol 2009,54:2157-63,SAP：稳定性心绞痛 UAP：不稳定性心绞痛 CK-MB：碱性磷酸激酶同工酶 TnI：肌钙蛋白,9,NAPLES研究证实： 阿托伐他汀降低PCI围手术期心梗率,J Am Coll Cardiol 2009,54:2157-63,CK-MB3X ULN,P=0.014 OR=0.56;95%CI=0.35-0.89,%,P0.001 OR=0.56;95%CI=0.35-0.89,TnI3X ULN,CK-MB：磷酸激酶MB同工酶；TnI：肌钙蛋白I,%,10,NAPLES：住院期间结局,J Am Coll Cardiol 2009,54:2157-63,11,专家评述NAPLES,之前的PROVE IT研究显示早在他汀治疗的14天曲线就开始分离，这提示大剂量阿托伐他汀可通过降脂外作用使ACS患者早期获益。 PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室。 临床实践中，临床医生应该在冠脉综合征患者一入院和PCI术前一晚就开始他汀治疗。,Dr Christopher Cannon (Brigham and Womens Hospital, Boston, MA),12,DECREASE研究,N Engl J Med 2009;361:980-989,入选未经他汀治疗，择期血管手术及受体阻滞剂治疗的患者（n=497）,随机,安慰剂 （n=247）,氟伐他汀80mg/d（n=250）,血管手术,术后30天,主要终点：术后30天心肌缺血发生率 次要终点：术后30天心血管死亡和心梗的发生率,双盲、随机、安慰剂对照研究,13,DECREASE研究终点事件： 他汀降低术后30天内事件发生率,术后时间（ 天）,术后时间（ 天）,主要终点,次要终点,心肌缺血发生率,心血管死亡和心梗发生率,N Engl J Med 2009;361:980-989,安慰剂,安慰剂,氟伐他汀,氟伐他汀,HR=0.55 95% CI 0.34-0.88 p=0.01,HR=0.47 95% CI 0.24-0.94 p=0.03,14,2009年调脂领域研究结果,小样本临床研究：他汀的新探索 ARMYDA-RECAPTUE NAPLES DECREASE CRP探索之旅 JUPTER亚组分析 他汀在肾衰患者中应用 AURORA研究 冠心病预防新证据 TNT研究亚组分析 2009他汀荟萃分析,15,CRP是一种非特异性炎症标记物,Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:258-270,多种疾病与hsCRP水平升高有关,16,2008年以前的研究： 各种他汀降CRP能力不同,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15,高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值,阿托伐他汀 80mg 12周,辛伐他汀 80mg 6周,普伐他汀 40mg 24周,洛伐他汀 20-40mg 52周,CRP中位降低幅度（%）,17,2008 JUPITER研究：CRP备受关注,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0,1,2,3,4,首次发生主要心血管事件时间 : 心血管死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建,随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防心血管事件的疗效,Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207,累计事件发生率,年,44%,安慰剂,瑞舒伐他汀,p0.00001,CVD：心血管疾病,18,来自JUPITER的争论： 获益来自CRP降低还是LDL-c降低,Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207,0,20,40,60,80,100,120,140,0,12,24,36,48,随访时间（月）,LDL-c（mg/dL）,1年后LDL-c降低50%,安慰剂,瑞舒伐他汀,随访时间（月）,安慰剂,瑞舒伐他汀,hsCRP（mg/L）,1年后hs-CRP降低37%,19,PROVE-IT和A to Z证实： LDL-c和CRP同时降低患者获益更多,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8,PROVE-IT,随访（年）,心梗复发或CHD死亡的累计发生率,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,120,240,360,480,600,A to Z,第4个月后的随访（天）,CRP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L and LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL,20,CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial,JUPITER亚组分析： 应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系,21,JUPITER亚组分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP2 mg/L获益更多,LDL 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84),LDL 70 mg/dL 和 hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰剂 HR 1.0 (referent),P 0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件风险,随访时间（年）,2009ACC,22,对JUPITER的赞同与质疑,瑞舒伐他汀20mg/天使LDL-c降至70mg/dL者达71.5%,50mg/dL者达45%； hs-CRP相应下降，心血管事件减少； 首次报道他汀对LDL-c不高而hs-CRP高者有益,该研究获益超过瑞舒伐他汀从其它研究预期所得； Hs-CRP作为危险的预示有争议； 由于效果被放大，故提前终止，使观察时间不足，尤其对安全性； 对比CORONA和GISS-HF中LDL-c和hs-CRP均下降而二级预防无效 过度强调获益会误导决策,诸骏仁 2009 CSC,赞 同,质 疑,23,临床实践中 CRP的广泛应用尚存障碍,CRP的预测价值 尚有些研究未观测到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否增加现有危险评估（如Framingham评分）的预测价值？ CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些病人？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker（炎症指标），还是Maker（致病因素） 针对CRP的治疗 特异性的CRP拮抗剂？,24,2009年调脂领域研究结果,小样本临床研究：他汀的新探索 ARMYDA-RECAPTUE NAPLES DECREASE CRP探索之旅 JUPTER亚组分析 他汀在肾衰患者中应用 AURORA研究 冠心病预防新证据 TNT研究亚组分析 2009他汀荟萃分析,25,既往研究显示： 肾衰患者应用他汀可降低死亡率,RR=0.68(95% CI 0.53-0.86) p=0.002,生存率%,随访年,他汀,未用他汀,Kidney Int 2002;61:297-304,26,AURORA研究： 评估瑞舒伐他汀对肾衰患者心血管风险的影响,筛选,治疗,月,随访,-14天,1,2,0,3,3,6,4,12,5,每6个月,6,研究结束,患者（2750） 入选标准： ESRD 接受血透3月 50-80岁 排除标准： 他汀治疗6个月内 1年内可能行肾移植手术 CK3ULN ALT 3ULN TSH 1.5ULN,分层随机化 1:1,瑞舒伐他汀（10mg/d）,安慰剂,主要终点：首次心血管事件（心血管性死亡，非致死性心梗，非致死性卒中）,Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005;6:9,药物干预直至620名患者经历一次主要心血管事件,ESRD：终末期肾病；CK：磷酸肌酸肌酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；TSH：促甲状腺激素,27,AURORA研究结果： 主要终点和次要终点均无获益,0.5,0.75,1,1.25,1.5,1.75,2,HR （95% CI）,P值,事件,主要心血管事件,0.59,心血管性死亡,非致死性心梗,非致死性卒中,主要终点,0.97,0.23,0.42,全因死亡,主要心血管事件/特殊原因死亡,非心血管性死亡,动脉粥样硬化性心脏事件,血管通路手术,血运重建,次要终点,0.51,0.30,0.64,0.19,0.34,0.88,瑞舒伐他汀更好,安慰剂更好,28,AURORA研究结论： 瑞舒伐他汀未能降低肾衰患者心血管风险,CONCLUSIONS In partients undergoing hemodialysis,the initiation of treatment with rosuvastatin lowered the LDL cholesterol level but had no significant effect on the conposite primary end point of death from cardiovascular causes,nonfatal myocardial infarction,or onofatal strock （Clincal Trials,gov number,NCT00240331）,接受血透病人，动脉粥样硬化相关事件发生率低，他汀降脂难发挥其效应,29,2009年调脂领域研究结果,小样本临床研究：他汀的新探索 ARMYDA-RECAPTUE NAPLES DECREASE CRP探索之旅 JUPTER亚组分析 他汀在肾衰患者中应用 AURORA研究 冠心病预防新证据 TNT研究亚组分析 2009他汀荟萃分析,30,2009ACC： 冠心病二级预防他汀治疗再续新篇,High Dose Atrovastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular Disease Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-five Years and Older,高剂量阿托伐他汀持续降低65岁以上老年冠心病患者心血管事件风险,（TNT-65岁老年CV负担亚组分析）,31,TNT-65岁的老年CV负担亚组 TNT研究中年龄65岁的稳定性冠心病患者，n=3809,2009年TNT老年CV负担亚组： 阿托伐他汀治疗持续降低老年冠心病患者心血管事件风险,首次 心血管事件,第三次 心血管事件,所有心血管事件 相对风险降低%,第二次 心血管事件,第四次 心血管事件,第五次 心血管事件,Nanette Wenger et al. 2009 ACC会议,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,32,专家评述TNT老年CV负担亚组分析,与之前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过心脏事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。 这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用阿托伐他汀强化治疗可持续降低各种心血管事件风险,- Dr.Nanette K Wenger 埃默里医科大学心脏病学家、医学教授,Nanette K Wenger, M.D.,33,2009年他汀荟萃分析,The Relationship beteween reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol by statins and Reduction in Risk of Cardiovascular Outcomes:An updated Meta-Analysis,Clinincal Therapeutics 2009,31:236-244,2009他汀荟萃分析涵括25个他汀研究，155613名患者。此次分析 的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究 （2005年CTT荟萃分析的14个他汀研究均为安慰剂对照研究）,34,2009年他汀荟萃分析继续肯定 他汀降低LDL-c在冠心病防治中的重要作用,Clinincal Therapeutics 2009,31:236-244,LDL-c每降