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流行病学,1、欧美发病率较亚非高2-3倍，可能于遗传、人种、环境、诊断率等有关。 2、全球女性发病率均高出男性3-4倍，偏头痛与雌激素水平有关。 3、在30-50岁年龄段，男女发病率达到最高峰。,偏头痛发病机制（1）,三叉神经血管学说 以前科学家们一直认为，血管的异常扩张可能是导致偏头痛的 主要原因 。 过多的内外刺激可引起血管扩张，当血管扩张时伤害性刺激促 使三叉神经末梢释放血管活性物质，如P物质、钙基因相关肽及神 经激肽，引起神经源性炎症 。 血小板被激活，单胺氧化酶（MAO）活性明显降低，使花生四 烯酸代谢增强，产生大量的TXA2 ，TXA2 具有Ca2+载体作用，使 Ca2+易于流入细胞内，引起血管痉挛，产生明显的缩血管作用。 脑组织缺氧，继而颅外血管扩张，并伴5-HT、组织胺等变化。 总之诸因素综合作用导致颅内外血管舒缩异常，引起偏头痛发作。,偏头痛发病机制图,先兆期：皮层扩散抑制,致敏物质释放,脑膜血管扩张,三叉神经,副交感神经,基质金属蛋白酶,1，CSD,2,炎症,3，传导,5，整合,4，血管,枕骨隆突,中央回沟,情绪波动、恶劣的环境（光、味、音）、不良生活方式等外界刺激和女性的雌激素水平改变，导致大脑细胞独有的电流紊乱。 新的造影设备让科学家可以在偏头痛发作时观察到病人的大脑，发觉患者有不正常的皮层脑神经细胞兴奋-当偏头痛被触发时，在大脑后部突然发出大量微弱电脉冲，并向大脑的疼痛感知中心反射（经头顶传到脑干，而重要的痛感中枢正好就在脑干中），中枢痛阈降低。,与此同时，电脉冲经过地方的脑膜血管血流会出现明显的加速流动现象，在数分钟内，血流大增。,电脉冲导致皮质上调环氧化酶2、促生长激素激肽和基质金属酶基因编码的蛋白表达，并使大脑皮层细胞外液成分K+、H+、NO、AA等增加，使同侧脑膜内的三叉神经血管神经纤维致敏或兴奋。同时，CGRP等扩血管物质的释放使血管扩张。,中枢引起的疼痛机制,研究前沿,血管扩张末梢感受器三叉神经眼支三叉神经集束核丘脑中脑大脑皮层痛觉,神经血管学说机制,选择性5-HT受体激动剂原理： 1、刺激血管 5-HT1B受体引起血管收缩 ; 2、刺激三叉神经元突触前 5-HT1D受体 ,抑制硬脑膜内神经炎症和血浆外渗 ; 3、刺激脑干 5-HT1B或1D受体 ,抑制三叉神经集束核。,5-HT受体激动剂的困境,胸闷、胸痛？ 对心脑血管事件的影响？ 高血压、AS、中风、脑萎缩？ 胃肠道反应怎么办？ 焦虑？狂躁？抑郁？ 停药反应？新的头痛？,离子通道的影响 GABA与谷氨酸对突触传导的影响 皮层电脉冲扩散,5-HT受体激动剂解决了问题，但也仅仅是冰山一角！,中医学理论,偏头痛，属祖国医学“头风”范畴，病位在脑络，为本虚标实之证，风火痰瘀是病之标，肝脾肾功能失调为病之本。 “痛则不通，通则不痛，治风先治血，血行风自灭，寒则热之，湿则利之， 调和营卫，扶正固本。”黄帝内经 “脑心同治”、“供血不足乃万病之源”赵步长教授 因外邪痹阻经脉者，散寒除湿，温经活血而达止痛，祛邪以“通”； 如因气滞血瘀者，理气、活血、化瘀而止痛，行气活血以“通”； 若因疾湿遏阻者 ，运健脾胃，消化痰湿而止痛，健脾化痰以“通”； 若因筋骨失于温煦濡养，温补肾阳、滋补肾阴以“通”； 若因气虚血少，血运无力者，补益气血以“通”也。 “通则不痛”是中医最先提出治疗疼痛病的理论，也是临床用于治疗疼痛证的核心机理,中国第一个预防和治疗原发性头痛的具有独立知识产权的现代专利中药,头痛宁胶囊,特 点,一、组方经典，标本兼治 组方来源于孟元瑞春脚集之“立愈汤”演变而来 二、多靶点作用，疗效确切 1、显著降低偏头痛发作时血浆CGRP（降钙素基因相关肽）含量，阻断脑膜血管异常扩张， 有效治疗偏头痛。 2、促进脑内阿片肽表达，调节中枢内源性镇痛系统，有效止痛。 3、治疗偏头痛、紧张型头痛，一疗程总有效率81.93%(入组844例)。 4、天麻素显著抑制GABA降解酶活性，抑制GABA含量的降低，缓解神经兴奋。 三、绿色安全，无依赖性,组方经典，标本兼治,风痰阻络,肝风内动,肝郁化火,情志抑郁,肝肾阴虚,头痛目胀 痛势甚剧 攻冲作痛 痛如锥刺 胸闷头晕 急躁善怒 恶心呕吐 脉弦有力 舌红苔黄 血脉瘀阻,滋补脾肾平肝熄风 活血祛湿通络止痛,君 臣 佐,天 麻 全 蝎,当 归 制何首乌,土茯苓 防 风,平肝熄风 解痉止痛 熄风止痉 通络止痛 补血柔肝 活血止痛 补肝肾 益精血 健脾祛湿 通络止痛,偏头痛，属祖国医学“头风”范畴，病位在脑络，为本虚标实之证，风火痰瘀是病之标，肝脾肾功能失调为病之本。,滋补脾肾，平肝熄风，以治本；活血祛湿，通络止痛，以治标； 诸药合用，标本兼治！,七情六淫,外周血管,三叉神经节,尾核,丘脑,大脑皮层 痛觉,三叉神经末梢,感受器,抑制GABA降解酶活性，维持血液中GABA含量，减少神经元兴奋,抑制5-HT升高，抑制CGRP释放，防止血管过度收缩,中缝核,中脑导水管周围灰质（PAG）,内源性镇痛系统 中枢痛阈调节,蝎毒多肽通过血脑屏障，强力抑制PAG兴奋，增加脑啡肽表达,面副交感神经-动脉扩张,保护细胞膜，减少炎性物质释放，减轻炎症，降低三叉神经敏感度(MMP-9?),基因，内分泌：雌激素等,外界刺激：不良情绪、压力、强光、噪音、异味等,CSD,药理学研究（1）,东亚钳蝎毒的镇痛作用研究 扭体法、热辐射甩尾法和刺激三叉神经诱发皮层电位法对蝎毒镇痛作用的研究 结果显示：蝎毒具有非常强的镇痛作用。 刘崇铭，裴国强 沈阳药学院学报，19896(3)：176,药理学研究（2）,蝎毒与吗啡中枢镇痛作用比较 向大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)内微量注射蝎毒和吗啡，以热辐射为指标，观察比较二者中枢镇痛作用效果. 结果表明：蝎毒有很强的中枢镇痛作用，作用强于吗啡4倍以上。 同时研究发现蝎毒的分离组分-A具有明显的中枢镇痛作用其机制在于蝎毒通过大鼠中脑导水管周围灰质起作用，且镇痛作用强吗啡10倍。 李宁吕欣然，韩惠蓉等 中草药 ，1998，29(II)：750752,药理学研究（3）,天麻对中枢神经系统作用的研究进展 天麻醇提取液在醋酸致小鼠扭体反应和热板法舔足试验中均显示较强的镇痛效果 。 天麻制剂能明显提高弗氏完全佐剂造成的疼痛模型大鼠的基础痛阈 ，表现出镇痛作用 。 提示天麻可能通过抑制GABA降解酶活性 ，减少GABA降解，而达到镇痛作用 。 天麻可提高小鼠的痛阈值 ，并显示出剂量依赖作用。 陈 颖，常 琪 ，刘新民 中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所 中草药 第38卷第6期2007年6月,药理学研究（4）,土茯苓及落新妇苷抗炎、镇痛、利尿作用研究 土茯苓化学成分当中具明显药理作用的为皂甙类、黄酮类。 总皂甙对心血管疾病有防治作用、抗血管粥样化作用。 总黄酮可以抗脂质过氧化作用、对缺血心肌保护作用和增加机体免疫能力，其中落新妇苷是镇痛、解毒作用的主要物质之一。 张白嘉，刘亚欧，刘榴，等 中药药理与临床 2004，20(1)：11-12,药理学研究（5）,当归的药理作用研究 当归可抑制平滑肌的收缩，缓解平滑肌痉挛，其机理在于抗过敏及稳定炎症细胞的细胞膜。 当归多糖可显著抑制己烯雌酚、缩宫素和醋酸诱发的小鼠扭体反应 ，提高热板法所致小鼠痛觉反应的痛阈，作用强度与剂量有关。 夏 泉 ，张 平 ，李绍平 ，王一涛 时珍国医国药 2004年第 15卷第 3期 1安徽医科大学第一附属医院 2澳门大学,药效学研究（1）,一、镇痛实验 1、对热板所致小鼠疼痛的影响 与生理盐水组比较 * p0.05 *p0.01 结论：头痛宁胶囊显著延长小鼠的添足时间，提高小鼠痛阈。 遵义医学院药理学教研室,药效学研究（2）,2、对醋酸所致小鼠扭体的影响 与生理盐水组比较*p0.01 结论：头痛宁胶囊明显延长首次扭体出现时间，减少大鼠扭体次数， 提高小鼠痛阈。 遵义医学院药理教研室,药效学研究（3）,二、对大鼠离题脑基底动脉收缩的影响 以药前激动剂所诱导的最大收缩为100%，计算给药后收缩反应增减百分 率。 从实验可以看出：头痛宁胶囊对去甲肾上腺素、5-HT引起的大鼠脑基底动脉 收缩具有明显的对抗作用。 氟桂利嗪没有对抗收缩的作用！ 遵义医学院药理研究室,头痛宁胶囊临床观察（1）,偏头痛组400例治疗对照观察显示 头痛宁组总有效率89%，与对照组相当。 贵阳中医学院第二附属医院,头痛宁胶囊临床观察（2）,紧张型头痛组200例治疗对照观察 头痛宁组总有效率81%，与对照组相当 贵阳中医学院第二附属医院,绿色安全，无依赖性,绿色中药，安全性好。 未发现胸痛等副反应。 长期服用，无依赖性。,毒理研究,急性毒性实验 一次给小鼠灌胃本品浸膏，按生药含量计算52.4g/kg.相当于人临床日用剂量的271倍，连续观察7天，小鼠一般状况良好，无一例死亡。 长期毒性实验 3组连续给药90天和停药后15天观察：饮食量、体重、8向血液指标、11项血液生化指标、7项病例组织切片。本品三个剂量对以上指标均无明显影响，停药后未见明显变化。 急性、长期毒性实验均表明：头痛宁胶囊是安全无毒的。 贵州医学院药理学教研室,安全无副作用,头痛宁胶囊能缓解血管痉挛，减少血管的收缩，不会产生胸闷、胸痛等不良反应。 目前的基础研究显示，头痛宁胶囊几乎不影响5-HT受体功能，所以不会影响胃肠道功能，不会在断药后产生停药反